表觀遺傳學(xué)與腫瘤ppt課件

1、1表觀遺傳學(xué)與腫瘤2表觀遺傳學(xué)概念 表觀遺傳學(xué)是研究不涉及DNA序列變化、可遺傳的基因表達(dá)調(diào)控方式的學(xué)科； 一般來說, 細(xì)胞的基因組中除了DNA和RNA序列以外還有很多調(diào)控基因表達(dá)的信息, 雖然它們本身不會改變基因的序列, 但是可以通過對DNA的修飾、蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其他分子間的作用, 影響和調(diào)節(jié)基因的功能, 并且通過細(xì)胞的分裂和增殖周期影響遺傳, 這些都屬于表觀遺傳學(xué)所研究的范疇。3表觀遺傳概念與機制 表觀遺傳是指基因表達(dá)或蛋白表達(dá)改變不涉及基因DNA序列的變化、但可隨細(xì)胞分裂和增殖而穩(wěn)定遺傳的現(xiàn)象。 表觀遺傳機制對于人體多種細(xì)胞的生長和分化都是重要的，如X染色體失活等一些正常細(xì)胞生

2、理功能都由表觀遺傳所決定。 隨著年齡的增長或環(huán)境的影響，細(xì)胞正常的表觀遺傳狀態(tài)可能被打破，從而導(dǎo)致促癌基因的異常活化或抑癌基因的失活、促進腫瘤形成。 表觀遺傳修飾主要包括DNA及一些與DNA密切相關(guān)的蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾，某些非編碼的RNA也在表觀遺傳修飾中起重要作用；因此表觀遺傳修飾可從DNA、組蛋白、染色質(zhì)及RNA等多個層面上調(diào)控基因的表達(dá)。 常見表觀遺傳修飾機制包括：基因組印記、DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA、染色質(zhì)重塑4一、DNA甲基化與腫瘤 在早期發(fā)育階段，甲基化和非甲基化交替 是細(xì)胞得以生長和分化的關(guān)鍵程序， 有保證細(xì)胞正常發(fā)育和基因組穩(wěn)定性的重要作用 在正常細(xì)胞內(nèi)，啟動子區(qū)的

3、胞嘧啶磷酸鳥嘌呤(CpG)呈非甲基化狀態(tài)，而大多數(shù)散在分布的CpG二核苷酸常多發(fā)生甲基化。 DNA甲基化一般與基因的沉默有關(guān)，非甲基化則與基因的活化相關(guān)，去甲基化往往與沉默基因的重新激活有關(guān)。5 正常的甲基化對于維持機體的功能是必需的，如基因印記、X染色體失活、細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育等；而異常的DNA甲基化則會引起疾病甚至腫瘤的發(fā)生，異常CpG的重新甲基化通常被認(rèn)為是人類癌癥發(fā)生的早期特征 人類腫瘤細(xì)胞株中，許多腫瘤相關(guān)基因5端啟動子區(qū)CpG島發(fā)生高甲基化，如某些抑癌基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因、DNA修復(fù)基因及血管生成抑制基因。有些在不同的癌癥中高甲基化，有些只在特定的癌癥中甲基化；

4、 惡性腫瘤的另一個特點是重復(fù)序列如衛(wèi)星DNA和寄生DNA的甲基化程度降低，低甲基化的基因組不穩(wěn)定、易突變； 在許多癌癥中，細(xì)胞整體呈現(xiàn)低甲基化水平，并隨著腫瘤進展，低甲基化水平加強；基因整體甲基化水平降低可增加某些基因表達(dá)，如ras、myc等原癌基因活化，形成突變熱點、轉(zhuǎn)座子異常表達(dá)、基因不穩(wěn)定等，促進腫瘤發(fā)生6 Paz等對人類12種腫瘤70多個腫瘤細(xì)胞系進行了15個基因的系統(tǒng)分析： 每種腫瘤至少有1種基因啟動子區(qū)發(fā)生高甲基化； 這種啟動子甲基化具有腫瘤類型的特異性； 結(jié)直腸癌 DNA錯配修復(fù)基因(hMLH1)、O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-MGMT)、金屬蛋白酶組織抑制劑3(TIM

5、P) 乳腺癌 僅O6-MGMT基因高甲基化 信號途徑關(guān)鍵位置基因異常甲基化可導(dǎo)致該途徑的異常激活或抑制 Wnt途徑中的Wnt抑制因子-1(WIF-1)基因，編碼蛋白與Wnt配體競爭卷曲蛋白受體的結(jié)合、阻斷Wnt信號，為該途徑的負(fù)反饋調(diào)節(jié)基因，該基因的異常高甲基化與鼻咽癌、膀胱癌、食管癌等多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)7 基因的CpG位點是自發(fā)突變的重要位點，人類腫瘤P53基因突變25%發(fā)生于該位點，結(jié)直腸癌者達(dá)50%8 DNA甲基化與早期診斷：可以檢測體液中某些基因的異常甲基化狀態(tài)，為腫瘤的早期診斷。 如檢測肺癌患者痰液中P16甲基化狀態(tài)作為肺癌輔助診斷手段 檢測糞便中分泌型卷曲相關(guān)蛋白2基因甲基化狀態(tài)診

6、斷結(jié)直腸癌 DNA甲基化與腫瘤發(fā)展及預(yù)后 結(jié)腸腺瘤性息肉病基因(APC)啟動子甲基化可預(yù)示宮頸癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)、并提示患者處于高危狀態(tài) 肝癌細(xì)胞鈣粘蛋白基因甲基化與血管浸潤及腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān) 基因異常甲基化還可與染色體缺失協(xié)同抑制基因表達(dá)，并且有互作效應(yīng)9 卷曲同系物9(FZD9)基因非甲基化、該位點染色體不發(fā)生缺失的骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病患者 的1年總生存率約為90%；基因甲基化、且該位點染色體不發(fā)生缺失的患者1年總生存率約為75%；基因非甲基化且該位點染色體發(fā)生缺失的患者1年總生存率達(dá)40%左右，而基因甲基化、且該位點染色體發(fā)生缺失的患者1年總生存率僅15%左右。10組蛋白修飾與腫

7、瘤 染色質(zhì)通常由DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA組成，組蛋白是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)蛋白； 組蛋白的N-末端可通過甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等翻譯后修飾，改變DNA與組蛋白之間的相互作用，影響染色質(zhì)的松散與集縮，從而激活或抑制轉(zhuǎn)錄，其中以組蛋白甲基化、乙?；葹橹匾?； 組蛋白乙?；怯山M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白去乙酰基酶(HDAC)協(xié)調(diào)催化完成； 修飾的部位一般位于N-末端的賴氨酸殘基，如H3上的9號和14號、H4上的5、8、12、16號；11 組蛋白乙酰化是一個可逆的動力學(xué)過程，可以調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄； 組蛋白的末端賴氨酸殘基高乙?；c染色質(zhì)松散及轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，低乙酰化與基因沉默或抑

8、制有關(guān)。組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶催化組蛋白尾部的賴氨酸殘基乙酰化，導(dǎo)致局部DNA與組蛋白八聚體的緊密纏繞被解開，使各種轉(zhuǎn)錄因子能與DNA調(diào)控元件相結(jié)合，促使基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄； 組蛋白去乙酰化酶異常結(jié)合到啟動子區(qū)，從而抑制正常功能基因的轉(zhuǎn)錄也可能是惡性腫瘤發(fā)生的機制之一12 組蛋白甲基化 甲基化位點多位于組蛋白H3、H4的賴氨酸或精氨酸殘基，由組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶催化 ，而去甲基化由賴氨酸去甲基酶催化； 賴氨酸可單、雙、三甲基化，精氨酸可單、雙甲基化，增加了組蛋白修飾的復(fù)雜性 通過組蛋白甲基化的位置，可判斷基因是被激活還是抑制 H3-K9和H4-K20甲基化與基因沉默有關(guān)；H3-K4、K36、K79甲基

9、化可使基因激活 組蛋白修飾能夠引起核小體結(jié)構(gòu)的變化, 導(dǎo)致染色質(zhì)重塑, 影響各類轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合, 進而影響基因的轉(zhuǎn)錄。 組蛋白乙?；瘜τ诰S持組蛋白的功能和DNA轉(zhuǎn)錄是必需的, 組蛋白乙?；氖Ш鈱⒁鹣鄳?yīng)的染色體結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄水平的改變，影響細(xì)胞周期、分化及凋亡, 并可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生13 染色質(zhì)重塑： 指染色質(zhì)位置、結(jié)構(gòu)的變化，包括緊縮的染色質(zhì)絲在與核小體連接處發(fā)生松動，造成染色質(zhì)的解壓縮，從而暴露基因轉(zhuǎn)錄啟動子區(qū)中的順式作用元件，為反式作用因子與之結(jié)合提供可能。 兩類結(jié)構(gòu)介導(dǎo)：ATP依賴的核小體重塑復(fù)合體，通過水解作用改變核小體構(gòu)型；組蛋白共價修飾復(fù)合體，催化對核心組蛋白N-末端尾部

10、進行共價修飾，改變核小體構(gòu)型，為其它蛋白提供與DNA作用的結(jié)合位點； 動態(tài)的染色質(zhì)重塑是大多數(shù)以DNA為模板的生物學(xué)過程的基礎(chǔ)，如基因轉(zhuǎn)錄、DNA的復(fù)制與修復(fù)、染色體濃縮與分離、細(xì)胞調(diào)亡等，因而異常的染色質(zhì)重塑與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展直接有關(guān) 不同的染色質(zhì)重塑可導(dǎo)致不同的腫瘤，但其與腫瘤發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系尚有待進一步探索14 非編碼RNA調(diào)控 非編碼RNA分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA在基因簇甚至整個染色體水平發(fā)揮順式調(diào)節(jié)作用；短鏈RNA在基因組水平對基因表達(dá)發(fā)揮調(diào)控作用。 短鏈RNA能介導(dǎo)mRNA降解、誘導(dǎo)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)的改變從而決定細(xì)胞的分化命運、對外源核酸序列有降解作用以

11、保護本身的基因組，常見的短鏈RNA有小干涉RNA(Short interfering RNA，SiRNA)和微小RNA(MicroRNA, miRNA)。 干擾RNA：與真核生物mRNA編碼區(qū)同源的外源性雙鏈RNA (dsRNA)能特異性地誘導(dǎo)其同源mRNA的降解，導(dǎo)致相應(yīng)基因的沉默，hx 現(xiàn)象稱為RNA干擾(RNA i)，RNA i依賴于小干擾RNA與靶序列之間嚴(yán)格的堿基配對，有很強的特異性； 微小RNA：由核內(nèi)的Pri-miRNA在Rnase 核酸酶作用下加工成發(fā)夾狀pre-miRNA，轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)后在雙鏈RNA特異性RNA內(nèi)切酶(Dicer)作用下被切割成雙鏈miRNA。解鏈成單鏈后進入核

12、糖蛋白復(fù)合體，參與對mRNA的切割或翻譯抑制。15 RNA干擾分為兩個階段： 酶切啟動階段：外源雙源RNA(dsRNA)通過外源導(dǎo)入、轉(zhuǎn)基因、或者病毒感染等方式進入細(xì)胞后，專一性的雙鏈RNA內(nèi)切酶識別dsRNA并將其切成大量的碎片(siRNA)，能識別同源的靶mRNA序列，啟動RNA干擾； RISC形成：siRNA與特異性蛋白結(jié)合后解鏈，其反義鏈與核酶復(fù)合物結(jié)合，形成誘導(dǎo)RNA沉默的復(fù)合物(RNA induced silencing complex, RISC)。RISC形成后結(jié)合到靶mRNA上，在RNA依賴的RNA聚合酶催化下形成dsRNA，后者又會在雙鏈RNA內(nèi)切酶作用下降解為siRNA。

13、 siRNA天然的作用是封閉轉(zhuǎn)座子，它們能在染色質(zhì)水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平、基因水平對基因表達(dá)進行調(diào)控。 實驗室研究表明，部分miRNA與多種腫瘤、癌癥的發(fā)生密切有關(guān)。16 不同表觀遺傳修飾之間的相互調(diào)控： 表觀遺傳修飾能從多個水平上調(diào)控基因的表達(dá)，而不同水平的調(diào)控之間又相互關(guān)聯(lián)，在真核細(xì)胞內(nèi)形成了一個完整的表觀遺傳調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)。 miRNA的表達(dá)受甲基化及其它表觀遺傳機制的調(diào)控； siRNA可誘導(dǎo)DNA甲基化17腫瘤細(xì)胞表觀遺傳學(xué)異常的分子機制 印記丟失： 遺傳印記是指，來自父母雙方的等位基因在通過精子和卵子遺傳給子代時發(fā)生了修飾，使帶有親代印記的等位基因具有不同的表達(dá)特征。 正常的基因印記

14、受DNA甲基化和組蛋白甲基化及乙酰化的調(diào)控，以保證父系基因的決定地位，即一對等位基因中一個發(fā)生轉(zhuǎn)錄，另一個被抑制。 腫瘤中一些基因丟失其遺傳印記會導(dǎo)致異常情況發(fā)生，如等位基因的共表達(dá)。如： 胚胎細(xì)胞只有母系染色體時成為畸胎瘤、只有父系染色體時成為葡萄胎； 結(jié)腸癌患者結(jié)腸上皮類胰島素生長因子2(IGF2)等位基因共表達(dá)，致強效生長刺激，與不斷升高的結(jié)腸癌風(fēng)險有關(guān)； 而在Wilms瘤，IGF2基因印記丟失，產(chǎn)生一種異常的未分化細(xì)胞，其不斷增生而不受調(diào)控及修復(fù)基因的影響，最終引發(fā)腎癌；18 基因印記丟失的小鼠模型： Holm等通過破壞DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1，暫時誘導(dǎo)基因組脫甲基化，從而建立基因印

15、記丟失的小鼠模型。 來自該模型的成纖維細(xì)胞可在免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成腫瘤，并具有體外永生的特性。 Holm認(rèn)為，單獨的印記丟失就可使細(xì)胞發(fā)生癌性增生。因為細(xì)胞降低了永生化的域值，在沒有基因突變的情況下，可遺傳的基因表達(dá)模式的變化導(dǎo)致干細(xì)胞的異常增生，進而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。19 DNA甲基化 腫瘤的表觀遺傳學(xué)異常以DNA甲基化的模式改變?yōu)橹?，包括整個基因組的低甲基化和啟動子區(qū)的高甲基化； 目前最受關(guān)注的是啟動子區(qū)CpG島的高甲基化導(dǎo)致抑癌基因的轉(zhuǎn)錄沉默，這很可能是癌性增生的最初表現(xiàn)； Issa等研究證實存在CpG島甲基化表型，即同時存在多個基因具有腫瘤特異性CpG島甲基化。 常見的抑癌基因P1

16、6就是因為啟動子區(qū)CpG島高甲基化而沉默的，該基因功能的丟失可延長干細(xì)胞的壽命、導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性、早期癌性病變易于發(fā)生。 與腫瘤異常甲基化狀態(tài)相關(guān)的酶是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)，其催化在CpG島胞嘧啶5位上共價連接上甲基基團。20 DNMT酶包括DNMT1、DNMT3b和DNMT3a，DNMT1與甲基化維持有關(guān)，即在半甲基化DNA中以甲基化單鏈為模板對互補鏈進行甲基化；DNMT3b和DNMT3a介導(dǎo)DNA雙鏈的從頭甲基化。 多種組織來源的腫瘤細(xì)胞可DNMT蛋白及活動水平增高，DNMT抑制劑抑制DNMT活性可延緩小鼠肺癌模型中的癌性增生。 實驗研究發(fā)現(xiàn)基因敲除DNMT1后，腫瘤總體甲基化

17、水平僅微弱減少，而敲除DNMT3b可使95%的基因組5-甲基胞嘧啶去甲基化、全部啟動子去甲基化、沉默基因活化表達(dá)。說明DNMT1的功能以維持甲基化及基因表達(dá)抑制為主，而DNMT3具有從頭甲基化作用。 盡管DNMT1對于未甲基化的物質(zhì)幾乎無甲基化作用，但其過度表達(dá)依然可導(dǎo)致未甲基化的人類CpG島序列從頭甲基化，因此，其在腫瘤細(xì)胞很可能具有上述能力。21 組蛋白修飾與染色質(zhì)重塑： 核小體是染色質(zhì)高級構(gòu)造的基本結(jié)構(gòu)，組蛋白是核小體的重要組成部分，核小體由147對堿基包裹8個組蛋白構(gòu)成的核心蛋白構(gòu)成，147對堿基的位置和組蛋白的修飾對于維持基因的表達(dá)模式及染色體結(jié)構(gòu)具有重要作用，以此來調(diào)控基因的表觀遺

18、傳。 核小體的各組分處于精細(xì)的穩(wěn)定狀態(tài)，任何外界的微小變化可能對細(xì)胞表型及轉(zhuǎn)錄模式產(chǎn)生巨大的影響 對于染色質(zhì)包裝來說，組蛋白修飾與DNA甲基化之間有密切的聯(lián)系，各種選擇型去乙酰化酶、DNMTs復(fù)合體、特定甲基化CpG序列結(jié)合蛋白家族(MBDs)之間相互聯(lián)系。在調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄時甲基化和賴氨酸乙?；g相互協(xié)作，但甲基化起主導(dǎo)作用；MBDs具有特異性結(jié)合基因啟動子的能力，和DNA高甲基化及腫瘤中沉默基因有關(guān)22 組蛋白乙酞基轉(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙酞化酶(HDACs)相互作用調(diào)節(jié)組蛋白乙酞化的平衡，同時組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)和組蛋白去甲基化酶有效的調(diào)控著組蛋白甲基化； 組蛋白賴氨酸乙酞化

19、與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)聯(lián)，而這些殘基的甲基化則同時與激活以及抑制狀態(tài)有關(guān)； 組蛋白乙酞化和甲基化模式通過不同的效應(yīng)蛋白而體現(xiàn)，含有bromo結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，可以識別乙酞化的賴氨酸殘基；含chromo結(jié)構(gòu)域，可以結(jié)合到甲基化的賴氨酸殘基上，作用于組蛋白并引起基因轉(zhuǎn)錄。 賴氨酸甲基化有單甲基化，雙甲基化以及三甲基化3種不同的形式，他們顯著擴大了組蛋白復(fù)合體的密碼信息。比如，H3K9乙?；虷3K4 甲基化是表達(dá)的活躍標(biāo)志; 而H3K9和H3K27的單、雙和三甲基化的大量出現(xiàn)則是轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)的組蛋白甲基化的標(biāo)志。23 早期腫瘤表觀遺傳學(xué)改變調(diào)控的潛在網(wǎng)絡(luò) 表觀遺傳學(xué)改變在干細(xì)胞的異?？寺⌒栽鲋臣澳[瘤的易感性

20、方面發(fā)揮關(guān)鍵作用 對慢性炎癥導(dǎo)致腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞對細(xì)胞應(yīng)激和損傷的應(yīng)答是暫時的，抑制細(xì)胞的存活，而慢性暴露于應(yīng)激狀態(tài)下則引起上述應(yīng)答反應(yīng)異常延長從而可能導(dǎo)致異常的克隆增生。 上述異常應(yīng)答反應(yīng)涉及SIRT1的異常增加、抑癌基因p53的轉(zhuǎn)錄抑制、HIC1的沉默： SIRT1是一種多功能應(yīng)激蛋白，組蛋白去乙?；傅囊环N，參與p53基因的翻譯后修飾、從而下調(diào)p53轉(zhuǎn)錄活性； HIC1基因是鋅指結(jié)構(gòu)域成員，既是p53的激活目標(biāo)，又與SIRT1組成復(fù)合體并向SIRT1啟動子聚集、抑制其轉(zhuǎn)錄；24 SIRT1的去乙?；饔眠€可導(dǎo)致并維持配對基因的轉(zhuǎn)錄沉默，誘導(dǎo)降低SIRT1的活性可以使這些沉默基因重

21、新表達(dá)，這一過程涉及到Wnt發(fā)育信號通路； Wnt發(fā)育信號通路對成人細(xì)胞更新時干細(xì)胞的擴增及維持有重要作用； 在結(jié)腸癌時，由于對抗Wnt信號途徑的SFRPs基因家族首先發(fā)生了沉默，隨后當(dāng)下游通路基因突變時，由于拮抗因素，使Wnt通路過度激活，從而促進腫瘤的發(fā)展；而腫瘤細(xì)胞實驗時，敲除SIRT1基因可以使已經(jīng)沉默的SFRPs基因重新激活，從而逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌及乳腺癌中Wnt途徑的過度激活； SIRT1和PcG復(fù)合物在腫瘤中異常的基因沉默維持過程中可能共同發(fā)揮重要作用。25 HIC1基因的純合性缺失或表觀遺傳丟失均可導(dǎo)致SIR1基因表達(dá)增加，從而降低p53對正常細(xì)胞的作用； HIC1基因的表觀遺傳沉默也

22、涉及其他路徑，HIC1基因沉默后可導(dǎo)致Wnt 通路的過度激活。HIC1結(jié)合TCF-4后可以募集p-catenin到緊湊的核結(jié)構(gòu)上，構(gòu)成HlC1體，就會妨礙驅(qū)動正常的Wnt通路的正常核p-catenin-TCF復(fù)合體的形成。26腫瘤表觀遺傳學(xué)在干細(xì)胞及酵母中的研究 過去的觀點認(rèn)為，成熟的干細(xì)胞發(fā)生異常的克隆性增生，導(dǎo)致細(xì)胞的異質(zhì)性的不斷增強，因此很多腫瘤呈現(xiàn)出一系列的演進過程； 新的觀點強調(diào)腫瘤增生是由腫瘤干細(xì)胞引起的，腫瘤干細(xì)胞內(nèi)的一些分子可以促進腫瘤的發(fā)展，如特定干細(xì)胞的Oct4的過表達(dá)可促進腸及其他器官的上皮細(xì)胞的腫瘤迅速發(fā)生。 胚胎干細(xì)胞中，細(xì)胞干細(xì)胞化的轉(zhuǎn)錄因子包括：OCT4、NANO

23、G、SOX2，都定位于一個限制性的啟動子區(qū)域，這些轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞增殖調(diào)控基因、組織分化調(diào)控基因都普遍與干細(xì)胞的多潛能性相關(guān)，大多保持低甲基化狀態(tài)。27 細(xì)胞干細(xì)胞化相關(guān)轉(zhuǎn)錄基因近側(cè)的啟動子區(qū)包含PcG蛋白及三甲基化H3K23，在胚胎發(fā)育中，當(dāng)基因需要表達(dá)時，PcG的影響可被逆轉(zhuǎn)或消失，到后續(xù)的細(xì)胞成熟或分化階段，PcG復(fù)合物的作用可重新發(fā)揮，保持長時間的基因沉默。 PcG蛋白保持一個精確協(xié)調(diào)的、可塑的基因表達(dá)模式，其誘導(dǎo)的染色體標(biāo)記在胚胎發(fā)育過程中能夠保持干細(xì)胞和分化發(fā)育細(xì)胞表型之間的平衡28表觀遺傳修飾與腫瘤治療 與基因突變、基因缺失不同，表觀遺傳修飾具有可逆性，因此可在腫瘤或癌前病變中，通過去甲基化或乙?；拇胧謴?fù)某些關(guān)鍵基因的表達(dá)，達(dá)到防治腫瘤的目的。 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(D