工藝驗(yàn)證新版GMP附錄

1、 工藝驗(yàn)證 生產(chǎn)部 2015年11月1一、一般要求和工藝驗(yàn)證一、一般要求和工藝驗(yàn)證2工藝驗(yàn)證的定義u工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。（中國(guó)（中國(guó)GMP附錄）附錄）u收集并評(píng)估從設(shè)計(jì)研發(fā)一直到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，收集并評(píng)估從設(shè)計(jì)研發(fā)一直到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，并用這些數(shù)據(jù)科學(xué)的證明該工藝有能力持續(xù)穩(wěn)定地生并用這些數(shù)據(jù)科學(xué)的證明該工藝有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。(FDA2011工藝驗(yàn)證指南）工藝驗(yàn)證指南）u書(shū)面化的證據(jù)，證明工藝在設(shè)

2、定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)書(shū)面化的證據(jù)，證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證。的驗(yàn)證。(EU GMP)u規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（屬性的產(chǎn)品。（PIC/S 2001）3共同的三點(diǎn)共同的三點(diǎn)證明和證據(jù)，即有記錄的書(shū)面證據(jù)，或科學(xué)證據(jù)驗(yàn)證方案和報(bào)告。有預(yù)先設(shè)定的工藝和工藝參數(shù)（工藝?yán)斫猓?。生命周期?nèi)（設(shè)計(jì)研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)）始終符合預(yù)定用途療效和注冊(cè)要求，即藥品療效、安全性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。4GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求對(duì)工藝驗(yàn)證的要求

3、第一百三十九條企業(yè)的廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)第一百三十九條企業(yè)的廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。5GMPGMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求對(duì)工藝驗(yàn)證的要求 第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)： （一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠(chǎng)房、設(shè)施、

4、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合 預(yù)定用途和本規(guī)范要求；預(yù)定用途和本規(guī)范要求； （二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安 裝符裝符 合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； （三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合 設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； （四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作 方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)； （五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝 參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出

5、符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。6 GMP GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求對(duì)工藝驗(yàn)證的要求 第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。 理解：理解： 1.商業(yè)化生產(chǎn)工藝應(yīng)該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝商業(yè)化生產(chǎn)工藝應(yīng)該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝材料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)

6、境、材料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗(yàn)方法、規(guī)定的人員條件下生規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗(yàn)方法、規(guī)定的人員條件下生產(chǎn)。產(chǎn)。 2. 生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。 3.目標(biāo)：保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合目標(biāo)：保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。7 GMP GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求對(duì)工藝驗(yàn)證的要求 第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境料、與藥品直接接觸的包裝材料、生

7、產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠(chǎng)房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)（或廠(chǎng)房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。批準(zhǔn)。 第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。8為什么工藝驗(yàn)證 因?yàn)橛蟹?/p>

8、規(guī)要求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)（CFDA）要求工藝驗(yàn)證。 因?yàn)轵?yàn)證的工藝能更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。 不能對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行100%檢測(cè)，并且挑選出所有的次品和廢品 因?yàn)轵?yàn)證的工藝能夠保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn) 不是為監(jiān)管機(jī)構(gòu) ，不僅為產(chǎn)品質(zhì)量，而是為生產(chǎn)商自身：持續(xù)的，可靠的，擁有競(jìng)爭(zhēng)力的，高盈利的生產(chǎn)。 9什么時(shí)候工藝驗(yàn)證？什么時(shí)候工藝驗(yàn)證？ 首次驗(yàn)證，當(dāng)引入新的產(chǎn)品 變更后的驗(yàn)證： 當(dāng)現(xiàn)有的產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個(gè)生產(chǎn)線(xiàn)、生產(chǎn)車(chē)間或工廠(chǎng)轉(zhuǎn)移到其它的生產(chǎn)線(xiàn)，生產(chǎn)車(chē)間或工廠(chǎng)時(shí)-技術(shù)轉(zhuǎn)移 當(dāng)產(chǎn)品批量發(fā)生變更時(shí) 當(dāng)關(guān)鍵工藝變更，關(guān)鍵工藝參數(shù)變更，關(guān)鍵設(shè)備等等變更 是否需要工藝驗(yàn)證：是否需要工藝驗(yàn)證： 應(yīng)建立在對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)

9、，基于科學(xué)的系應(yīng)建立在對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)，基于科學(xué)的系統(tǒng)和綜合評(píng)估之上！統(tǒng)和綜合評(píng)估之上！ 應(yīng)建立在法規(guī)要求上（應(yīng)建立在法規(guī)要求上（CDE變更技術(shù)指南）！變更技術(shù)指南）！10工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期1.工藝設(shè)計(jì)u設(shè)計(jì)，研發(fā)和放大u知識(shí)和技術(shù)轉(zhuǎn)移u關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定u關(guān)鍵工藝參數(shù)確定11工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期2.工藝確認(rèn)u調(diào)試和確認(rèn)廠(chǎng)房、設(shè)備、公用設(shè)施，人員培訓(xùn)u工藝確認(rèn)方案并成功執(zhí)行u產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評(píng)估12工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期3.持續(xù)工藝確認(rèn)u產(chǎn)品

10、質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢(shì)分析u產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評(píng)估u再驗(yàn)證和后續(xù)確認(rèn) 工藝驗(yàn)證應(yīng)在足夠的設(shè)計(jì)，研發(fā)和放大后，才能成功進(jìn)行13產(chǎn)品和工藝的控制策略關(guān)鍵產(chǎn)品和工藝的控制策略關(guān)鍵 控制策略控制策略Control Strategy(CS) 基于當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計(jì)劃進(jìn)行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及藥物制劑的材料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性，設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件，過(guò)程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及相關(guān)的監(jiān)測(cè)和控制方法與頻率 控制策略與控制能力控制策略與控制能力 產(chǎn)品和工藝的控制策略是工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)！ 工藝驗(yàn)證，在本質(zhì)上是驗(yàn)證產(chǎn)品和工藝的控制策略，和對(duì)工

11、藝的控制能力！ 產(chǎn)品和工藝的控制策略（即產(chǎn)品/工藝知識(shí)和理解）是工藝驗(yàn)證的必要條件，但不是充分條件。成功的實(shí)施控制策略（即達(dá)到工藝控制能力）是另一必要條件！14工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略 產(chǎn)品和工藝控制策略的研究和開(kāi)發(fā)解決以下問(wèn)題： 產(chǎn)品質(zhì)量屬性：產(chǎn)品有效和患者安全必然要求的，需要進(jìn)行控制 關(guān)鍵點(diǎn)：建立患者需求和產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系 2.如何測(cè)量產(chǎn)品質(zhì)量屬性（什么測(cè)量方法）？ 3.什么產(chǎn)品規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)行控制（什么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）？ 4.什么工藝參數(shù)需要進(jìn)行控制？ 關(guān)鍵點(diǎn)：建立產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系 5.對(duì)于每項(xiàng)工藝參數(shù)應(yīng)控制到什么

12、程度（研究，開(kāi)發(fā)，并確定工藝參數(shù)可運(yùn)行范圍） 6.如何將每項(xiàng)工藝參數(shù)控制在其被要求的“運(yùn)行范圍”之內(nèi)（如何達(dá)到控制） 關(guān)鍵點(diǎn)：建立工藝參數(shù)與工藝設(shè)備，工程控制，監(jiān)測(cè)與操作規(guī)程之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系 確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)是建立控制策略和達(dá)到工藝控制的基本知識(shí)和重要基礎(chǔ) 15關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵 關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性 Critical Quality Attribute(CQA) 產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅龋秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量 關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)Critical Proce

13、ss Parameter(CPP) 指其波動(dòng)會(huì)影響到關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)，應(yīng)該被監(jiān)測(cè)或控制，以確保工藝能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品 確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定必須根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解和認(rèn)識(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)期目的，并有書(shū)面文件記錄 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定非常具有挑戰(zhàn)性16 工藝參數(shù)范圍工藝參數(shù)范圍關(guān)鍵關(guān)鍵 已證實(shí)可接受范圍已證實(shí)可接受范圍Proven Acceptable range(PAR) 工藝參數(shù)范圍已由工藝開(kāi)發(fā)和實(shí)驗(yàn)研究確定和證實(shí)。在已證實(shí) 可接受范圍之外，不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。 最差條件最差條件 Wor

14、st-Case Condition 在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個(gè)或一系列條件。與理想條件相比時(shí)，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。 工藝參數(shù)運(yùn)行范圍工藝參數(shù)運(yùn)行范圍 設(shè)備能力范圍校驗(yàn)范圍設(shè)備驗(yàn)證范圍日常生產(chǎn)范圍17新產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證批次要求新產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證批次要求法規(guī)要求：18工藝驗(yàn)證的分類(lèi)工藝驗(yàn)證的分類(lèi) 首次工藝驗(yàn)證 當(dāng)引入新的產(chǎn)品，或者新的工藝 相同的設(shè)備通常可作特別考慮 后續(xù)工藝驗(yàn)證 技術(shù)轉(zhuǎn)移驗(yàn)證：當(dāng)現(xiàn)有產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個(gè)生產(chǎn) 線(xiàn)，車(chē)間或工廠(chǎng)轉(zhuǎn)移到其他的生產(chǎn)線(xiàn)，車(chē)間或工廠(chǎng) 變更后的驗(yàn)證：影響產(chǎn)

15、品質(zhì)量的重大變更 工藝的再驗(yàn)證：通?；跁r(shí)間，或基于生產(chǎn)批次數(shù)量 持續(xù)工藝確認(rèn)：基于產(chǎn)品生命周期-新方法 19工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（1）l 驗(yàn)證產(chǎn)品規(guī)格選擇 首次工藝驗(yàn)證：所有規(guī)格 后續(xù)工藝驗(yàn)證：有代表性規(guī)格-基于對(duì)產(chǎn)品工藝的理解和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可適當(dāng)減少驗(yàn)證批次l 驗(yàn)證批量設(shè)計(jì) 工藝驗(yàn)證批量:通常與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致l 驗(yàn)證批數(shù) 首次工藝驗(yàn)證至少連續(xù)三批成功，后續(xù)驗(yàn)證批數(shù)應(yīng)取決于對(duì)產(chǎn)品，工藝的理解和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估20工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（2）l 驗(yàn)證工藝參數(shù)選擇 工藝參數(shù)目標(biāo)值，或設(shè)定值（Targeted Value） 但是，工藝參數(shù)范圍，或可接受范圍（

16、PAR），應(yīng)在工藝設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)和放大時(shí)，進(jìn)行研究和確定！并不是不必這樣做，而必須在工藝驗(yàn)證之前做！l 案例：制劑混合工藝 攪拌速度：300 30RPM；混合溫度：15 5 驗(yàn)證參數(shù)設(shè)定： 300 RPM；混合溫度：15 21工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（3）l 驗(yàn)證工藝參數(shù)選擇驗(yàn)證工藝參數(shù)選擇-“特殊特殊”極限值極限值 工藝參數(shù)：工藝步驟或工序時(shí)間工藝參數(shù)：工藝步驟或工序時(shí)間 工藝驗(yàn)證：工序時(shí)間，通常是唯一需要驗(yàn)證所有極限值的工藝參數(shù)工藝驗(yàn)證：工序時(shí)間，通常是唯一需要驗(yàn)證所有極限值的工藝參數(shù)l 案例：制劑和灌裝工序案例：制劑和灌裝工序 制劑工藝：最長(zhǎng)工序時(shí)間制劑工藝：最長(zhǎng)工序時(shí)間=

17、12小時(shí)小時(shí) 灌裝工藝：最長(zhǎng)工序時(shí)間灌裝工藝：最長(zhǎng)工序時(shí)間=48小時(shí)小時(shí) 驗(yàn)證參數(shù)設(shè)定：驗(yàn)證參數(shù)設(shè)定： 在三個(gè)驗(yàn)證批次中的一批，制劑工序時(shí)間在三個(gè)驗(yàn)證批次中的一批，制劑工序時(shí)間=12小時(shí)，灌裝工序時(shí)間小時(shí)，灌裝工序時(shí)間=48小時(shí)小時(shí) 在其他兩個(gè)驗(yàn)證批次，制劑工序時(shí)間和灌裝工序時(shí)間由實(shí)際運(yùn)行時(shí)間來(lái)確定在其他兩個(gè)驗(yàn)證批次，制劑工序時(shí)間和灌裝工序時(shí)間由實(shí)際運(yùn)行時(shí)間來(lái)確定 驗(yàn)證邏輯：最差條件。為了實(shí)現(xiàn)最大的驗(yàn)證邏輯：最差條件。為了實(shí)現(xiàn)最大的“操作窗口操作窗口”或或“運(yùn)行運(yùn)行窗口窗口”，以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，它不是必需的，但常，以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，它不是必需的，但常用在美國(guó)和歐洲！用在

18、美國(guó)和歐洲！22工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（4） 驗(yàn)證工藝樣品選擇 驗(yàn)證樣品數(shù)量通常采取更多的樣品，或額外的樣品，進(jìn)行更多的檢測(cè)，或額外的測(cè)試-對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量均勻性，工藝一致性進(jìn)行更為嚴(yán)格的確認(rèn)，但不是研究和開(kāi)發(fā) 案例：制劑混合工藝 攪拌均勻性：500L配液罐，攪拌時(shí)間=30minl 驗(yàn)證采樣設(shè)定：l 攪拌時(shí)間30min后，在配液罐頂部，中部和底部采樣，而并不需要在攪拌0,5,10,20,30min采樣 在工藝驗(yàn)證中，我們不應(yīng)重新做研發(fā)，而應(yīng)只是驗(yàn)證研 發(fā)后的工藝設(shè)計(jì)或工藝參數(shù)！工藝研發(fā)設(shè)計(jì)應(yīng)該與工藝驗(yàn)證分開(kāi)！23工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（5） 驗(yàn)證工藝樣品數(shù)量選

19、擇驗(yàn)證工藝樣品數(shù)量選擇 驗(yàn)證采樣計(jì)劃和樣品數(shù)量：驗(yàn)證采樣計(jì)劃和樣品數(shù)量： 必須足以確認(rèn)整個(gè)批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性！必須足以確認(rèn)整個(gè)批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性！ 必須與確認(rèn)批內(nèi)均勻性相關(guān)并具有意義！必須與確認(rèn)批內(nèi)均勻性相關(guān)并具有意義！ 采樣計(jì)劃很大程度上取決于對(duì)產(chǎn)品，工藝和設(shè)備的了采樣計(jì)劃很大程度上取決于對(duì)產(chǎn)品，工藝和設(shè)備的了解。樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測(cè)試解。樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測(cè)試方法的變異性的大小方法的變異性的大小 案例：制劑混合工藝案例：制劑混合工藝 攪拌均勻性攪拌均勻性：（：（1）液體混合；（）液體混合；（2）固體混合）固體混合 驗(yàn)證采樣數(shù)量：案例驗(yàn)證采樣數(shù)量：

20、案例2案例案例124“簡(jiǎn)略工藝驗(yàn)證簡(jiǎn)略工藝驗(yàn)證”設(shè)計(jì)策略設(shè)計(jì)策略 簡(jiǎn)略依據(jù)：簡(jiǎn)略依據(jù)： 基于科學(xué)，統(tǒng)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在不影響工藝驗(yàn)證的前基于科學(xué)，統(tǒng)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在不影響工藝驗(yàn)證的前提下，適當(dāng)減少驗(yàn)證批次，或減少驗(yàn)證采樣數(shù)量提下，適當(dāng)減少驗(yàn)證批次，或減少驗(yàn)證采樣數(shù)量 最差工藝條件，或最高最差工藝條件，或最高/最低規(guī)格，及具有代表性最低規(guī)格，及具有代表性 只有變更的工藝（部分）需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證只有變更的工藝（部分）需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證 通常簡(jiǎn)略方法：通常簡(jiǎn)略方法： “括號(hào)法括號(hào)法”（Bracketing Method） “矩陣法矩陣法”(Matrix Method) 其他邏輯方法其他邏輯方法25“括號(hào)

21、法括號(hào)法”案例案例 片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為10mg/ml;規(guī)格為規(guī)格為50、100、200mg 同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的藥片藥片 產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個(gè)規(guī)格中，產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個(gè)規(guī)格中，50mg代表最代表最挑戰(zhàn)的含量均勻度；挑戰(zhàn)的含量均勻度；200mg代表最挑戰(zhàn)的硬度（進(jìn)而代表最挑戰(zhàn)的硬度（進(jìn)而影響溶出度）影響溶出度） 后續(xù)工藝驗(yàn)證批：三批后續(xù)工藝驗(yàn)證批：三批50mg規(guī)格；三批規(guī)格；三批200mg規(guī)格規(guī)格 驗(yàn)證覆蓋至壓片驗(yàn)證覆蓋至壓片26“矩陣法矩陣法”案例案例 片劑產(chǎn)品：化合物溶解度

22、為片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為1g/ml;規(guī)格為規(guī)格為10、20、50mg 同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的素片，片劑包衣素片，片劑包衣 產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個(gè)規(guī)格中，產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個(gè)規(guī)格中，10mg代表最代表最挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；50mg代表最挑戰(zhàn)的包衣代表最挑戰(zhàn)的包衣 后續(xù)工藝驗(yàn)證批：二批后續(xù)工藝驗(yàn)證批：二批10mg規(guī)格；一批規(guī)格；一批20mg規(guī)格；規(guī)格；二批二批50mg規(guī)格規(guī)格 驗(yàn)證覆蓋至片劑包衣驗(yàn)證覆蓋至片劑包衣27其它邏輯方法案例：基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估其它邏輯方法案例：基于科學(xué)與風(fēng)

23、險(xiǎn)評(píng)估1.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線(xiàn)，兩個(gè)相同兩個(gè)相同凍干機(jī) 工藝驗(yàn)證批數(shù)（3+1） 三批在凍干機(jī)A 一批在凍干機(jī)B2.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線(xiàn)，一個(gè)凍干機(jī)?，F(xiàn)在僅僅凍干工藝改進(jìn)優(yōu)化，發(fā)生變更僅僅凍干工藝改進(jìn)優(yōu)化，發(fā)生變更 工藝驗(yàn)證： 制劑及灌裝工藝沒(méi)有變化， 不需要重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證 僅需對(duì)凍干工藝進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證三批28工藝驗(yàn)證具備前提條件 廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備的確定并經(jīng)過(guò)確定廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備的確定并經(jīng)過(guò)確定 產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)與分析方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)與分析方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn) 日常操作人員參與驗(yàn)證批生產(chǎn)并獲得培訓(xùn)日常操作人員參與驗(yàn)證批生產(chǎn)并獲得培訓(xùn) 生產(chǎn)物料由批準(zhǔn)供應(yīng)商提供（生產(chǎn)物料由

24、批準(zhǔn)供應(yīng)商提供（但往往并不需要從一但往往并不需要從一個(gè)驗(yàn)證的工藝生產(chǎn)而來(lái)個(gè)驗(yàn)證的工藝生產(chǎn)而來(lái)） 確定的工藝操作規(guī)程確定的工藝操作規(guī)程 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的取樣計(jì)劃基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的取樣計(jì)劃 相關(guān)文件（批記錄、驗(yàn)證方案相關(guān)文件（批記錄、驗(yàn)證方案）29工藝驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備 批量、工藝流程和關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍批量、工藝流程和關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍 設(shè)備、設(shè)施清單及校準(zhǔn)狀態(tài)設(shè)備、設(shè)施清單及校準(zhǔn)狀態(tài) 物料及供應(yīng)商物料及供應(yīng)商 關(guān)鍵質(zhì)量屬性及可接受標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性及可接受標(biāo)準(zhǔn) 其他進(jìn)行驗(yàn)證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述其他進(jìn)行驗(yàn)證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述 成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)方法清單檢驗(yàn)方法清單30工藝驗(yàn)

25、證方案的準(zhǔn)備 中控參數(shù)、范圍及頻率中控參數(shù)、范圍及頻率 其他額外測(cè)試項(xiàng)目與接受標(biāo)準(zhǔn)，和適用的分析其他額外測(cè)試項(xiàng)目與接受標(biāo)準(zhǔn)，和適用的分析方法方法 取樣和測(cè)試計(jì)劃取樣和測(cè)試計(jì)劃 記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（變更、偏差處理）記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（變更、偏差處理） 部門(mén)職責(zé)部門(mén)職責(zé) 建議的時(shí)間表建議的時(shí)間表 QA和管理層批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和管理層批準(zhǔn)驗(yàn)證方案31工藝驗(yàn)證的執(zhí)行 在該生產(chǎn)線(xiàn)上進(jìn)行日常生產(chǎn)的受過(guò)培訓(xùn)在該生產(chǎn)線(xiàn)上進(jìn)行日常生產(chǎn)的受過(guò)培訓(xùn)的操作人員的操作人員 用于日常生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程用于日常生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 在日常生產(chǎn)過(guò)程中使用的驗(yàn)證過(guò)的設(shè)備在日常生產(chǎn)過(guò)程中使用的驗(yàn)證過(guò)的設(shè)備 驗(yàn)證批記錄或日常批記錄驗(yàn)

26、證批記錄或日常批記錄 用于日常生產(chǎn)的中控檢查用于日常生產(chǎn)的中控檢查 工藝驗(yàn)證方案工藝驗(yàn)證方案32驗(yàn)證過(guò)程中偏差處理 任何對(duì)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證批記錄規(guī)定的偏移都應(yīng)任何對(duì)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證批記錄規(guī)定的偏移都應(yīng)記錄，如需要按不符合事件管理記錄，如需要按不符合事件管理 關(guān)鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進(jìn)行管理關(guān)鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進(jìn)行管理 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進(jìn)行管理關(guān)鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進(jìn)行管理 如經(jīng)調(diào)查，偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生，繼續(xù)如經(jīng)調(diào)查，偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生，繼續(xù)進(jìn)行工藝驗(yàn)證進(jìn)行工藝驗(yàn)證 如經(jīng)調(diào)查，偏差是由于工藝本身產(chǎn)生，工藝驗(yàn)如經(jīng)調(diào)查，偏差是由于工藝本身產(chǎn)生，工藝驗(yàn)證失敗證失敗-重新開(kāi)發(fā)工藝，

27、或提高設(shè)備能力重新開(kāi)發(fā)工藝，或提高設(shè)備能力33工藝驗(yàn)證報(bào)告 實(shí)際處方實(shí)際處方/物料物料/設(shè)備設(shè)備/工藝監(jiān)控工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗(yàn)取樣頻率符合驗(yàn)證方案證方案 工藝評(píng)估和工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析工藝評(píng)估和工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析 工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析 中控結(jié)果和驗(yàn)證數(shù)據(jù)總結(jié)分析并圖表化中控結(jié)果和驗(yàn)證數(shù)據(jù)總結(jié)分析并圖表化 批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計(jì)學(xué)分析批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 相似性分析和改善性分析（如適用）相似性分析和改善性分析（如適用） 偏差的詳細(xì)信息、偏差對(duì)于驗(yàn)證有效性評(píng)估及偏差的詳細(xì)信息、偏差對(duì)于驗(yàn)證有效性評(píng)估及產(chǎn)品影響的評(píng)估產(chǎn)品影響的評(píng)估34工藝驗(yàn)證報(bào)告工藝驗(yàn)證報(bào)告 工

28、藝能力評(píng)估工藝能力評(píng)估工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控中控結(jié)果是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)中控結(jié)果是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)中間品和成品是否符合可接受治療標(biāo)準(zhǔn)中間品和成品是否符合可接受治療標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估整個(gè)工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復(fù)一評(píng)估整個(gè)工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復(fù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 工藝驗(yàn)證結(jié)論工藝驗(yàn)證結(jié)論35 二、持續(xù)工藝確認(rèn)二、持續(xù)工藝確認(rèn)36持續(xù)工藝確認(rèn)概要持續(xù)工藝確認(rèn)概要 持續(xù)工藝確認(rèn)是一個(gè)新概念，新做法，持續(xù)工藝確認(rèn)是一個(gè)新概念，新做法，目前國(guó)內(nèi)外仍處于探索，試用階段，有目前國(guó)內(nèi)外仍處于探索，試用階段，有許多問(wèn)題似乎

29、沒(méi)有達(dá)成共識(shí)許多問(wèn)題似乎沒(méi)有達(dá)成共識(shí)37工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期1、工藝設(shè)計(jì)、工藝設(shè)計(jì)l設(shè)計(jì)，研發(fā)和放大設(shè)計(jì)，研發(fā)和放大l知識(shí)和技術(shù)轉(zhuǎn)移知識(shí)和技術(shù)轉(zhuǎn)移l關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定l關(guān)鍵工藝參數(shù)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定38工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期2.工藝確認(rèn)工藝確認(rèn)l調(diào)試和確認(rèn)廠(chǎng)房，設(shè)備，公用設(shè)施，人調(diào)試和確認(rèn)廠(chǎng)房，設(shè)備，公用設(shè)施，人員培訓(xùn)員培訓(xùn)l工藝確認(rèn)方案并成功執(zhí)行工藝確認(rèn)方案并成功執(zhí)行l(wèi)產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評(píng)產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評(píng)估估39工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期工藝驗(yàn)證流程：工

30、藝驗(yàn)證的生命周期 3.持續(xù)工藝確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn) 產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢(shì)分析產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢(shì)分析 產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評(píng)估 再驗(yàn)證和后續(xù)確認(rèn)再驗(yàn)證和后續(xù)確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)=在完成工藝確認(rèn)后，繼續(xù)工藝確認(rèn)在完成工藝確認(rèn)后，繼續(xù)工藝確認(rèn)，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認(rèn)，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認(rèn) 40附錄中附錄中“持續(xù)工藝確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)”條款條款第第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。第第24條：對(duì)產(chǎn)品生命周期

31、中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)條：對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。的工藝確認(rèn)。第第27條：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)條：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第第28條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整?；?，應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)

32、行周期性的審核和調(diào)整。第第29條：持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相條：持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報(bào)告。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控應(yīng)的報(bào)告。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。狀態(tài)。第第30條：持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來(lái)支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗(yàn)條：持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來(lái)支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗(yàn)證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。施。41工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生

33、命周期422.持續(xù)工藝確認(rèn)解讀 持續(xù)工藝確認(rèn)：對(duì)商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分持續(xù)工藝確認(rèn)：對(duì)商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài) 須工藝建立一個(gè)持續(xù)和有效的監(jiān)控體系，系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品須工藝建立一個(gè)持續(xù)和有效的監(jiān)控體系，系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，及其有關(guān)的原料，物料，包材，設(shè)備，環(huán)境和工藝等質(zhì)量數(shù)據(jù)，及其有關(guān)的原料，物料，包材，設(shè)備，環(huán)境和工藝等數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 最重要的也是最困難的工作是必須進(jìn)行相關(guān)并具有意義的數(shù)據(jù)分最重要的也是最困難的工作是必須進(jìn)行相關(guān)并具有意義的數(shù)據(jù)分析：基于自然科學(xué)和工程科學(xué)，不斷探索和確認(rèn)產(chǎn)品、工藝

34、和設(shè)析：基于自然科學(xué)和工程科學(xué)，不斷探索和確認(rèn)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，即不斷探索和確認(rèn)控制策略和工藝控制能力備之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，即不斷探索和確認(rèn)控制策略和工藝控制能力的關(guān)聯(lián)關(guān)系。的關(guān)聯(lián)關(guān)系。 單純的統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析，尤其是單純對(duì)時(shí)間的趨勢(shì)分析，可以用單純的統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析，尤其是單純對(duì)時(shí)間的趨勢(shì)分析，可以用來(lái)評(píng)估工藝能力。來(lái)評(píng)估工藝能力。433.持續(xù)工藝確認(rèn)和年度回顧的區(qū)別持續(xù)工藝確認(rèn)和年度回顧的區(qū)別 持續(xù)工藝確認(rèn)階段并非是原來(lái)我們所有的回顧性驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)階段并非是原來(lái)我們所有的回顧性驗(yàn)證或者年度回顧，它更加強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證的持續(xù)狀態(tài)，也或者年度回顧，它更加強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的

35、工藝驗(yàn)證并非只局限于在每年年底或者只是即持續(xù)的工藝驗(yàn)證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進(jìn)行分析，而是時(shí)時(shí)刻刻的對(duì)于產(chǎn)選擇多少批的產(chǎn)品進(jìn)行分析，而是時(shí)時(shí)刻刻的對(duì)于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確保通過(guò)這種連續(xù)不斷的品工藝數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確保通過(guò)這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時(shí)的進(jìn)行糾跟蹤，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時(shí)的進(jìn)行糾正。真正體現(xiàn)正。真正體現(xiàn)cGMP中中“c”的意義的意義 持續(xù)工藝確認(rèn)是一種動(dòng)態(tài)的持續(xù)監(jiān)測(cè)，第持續(xù)工藝確認(rèn)是一種動(dòng)態(tài)的持續(xù)監(jiān)測(cè)，第2批數(shù)據(jù)可和批數(shù)據(jù)可和第第2批比較，第批比較，第3批和第批和第2批比較或數(shù)據(jù)的平均。有足夠批比較或數(shù)據(jù)的平均。有

36、足夠批次數(shù)據(jù)后可進(jìn)行總結(jié)或周期性回顧分析批次數(shù)據(jù)后可進(jìn)行總結(jié)或周期性回顧分析444.持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗(yàn)證的區(qū)別持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗(yàn)證的區(qū)別 持續(xù)工藝確認(rèn)：是對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析持續(xù)工藝確認(rèn)：是對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。 通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù) 通常評(píng)估對(duì)象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品通常評(píng)估對(duì)象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品 通常是指過(guò)去的，已經(jīng)漸批放行的產(chǎn)品通常是指過(guò)去的，已經(jīng)漸

37、批放行的產(chǎn)品 定期再驗(yàn)證：是對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進(jìn)行工藝驗(yàn)證，以確定期再驗(yàn)證：是對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進(jìn)行工藝驗(yàn)證，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài)保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài) 必須產(chǎn)生特別的工藝再驗(yàn)證數(shù)據(jù)，不能單獨(dú)使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù)必須產(chǎn)生特別的工藝再驗(yàn)證數(shù)據(jù)，不能單獨(dú)使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù) 定期再驗(yàn)證評(píng)估對(duì)象是再驗(yàn)證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品定期再驗(yàn)證評(píng)估對(duì)象是再驗(yàn)證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品 現(xiàn)在的，還沒(méi)放行，并且所有再驗(yàn)證批次必須同時(shí)放行的產(chǎn)品現(xiàn)在的，還沒(méi)放行，并且所有再驗(yàn)證批次必須同時(shí)放行的產(chǎn)品454.持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗(yàn)證的區(qū)別持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗(yàn)證的區(qū)別 若企業(yè)尚未開(kāi)展

38、持續(xù)工藝確認(rèn)，則應(yīng)定期開(kāi)展若企業(yè)尚未開(kāi)展持續(xù)工藝確認(rèn)，則應(yīng)定期開(kāi)展工藝再驗(yàn)證。對(duì)已開(kāi)展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)的工藝再驗(yàn)證。對(duì)已開(kāi)展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)的企業(yè)，則不必要求工藝再驗(yàn)證。國(guó)家鼓勵(lì)企業(yè)企業(yè)，則不必要求工藝再驗(yàn)證。國(guó)家鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)開(kāi)展有效的持續(xù)工藝確認(rèn) 應(yīng)對(duì)設(shè)備，公用設(shè)施和系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估以應(yīng)對(duì)設(shè)備，公用設(shè)施和系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估以確認(rèn)它們保持在控制的狀態(tài)中：確認(rèn)它們保持在控制的狀態(tài)中： 設(shè)備等也需要在特定的，合理的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行再確認(rèn)設(shè)備等也需要在特定的，合理的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行再確認(rèn) “當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對(duì)設(shè)施、設(shè)備當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對(duì)設(shè)施、設(shè)備、和工藝等

39、的回顧審核，來(lái)滿(mǎn)足再確認(rèn)或再驗(yàn)證的要、和工藝等的回顧審核，來(lái)滿(mǎn)足再確認(rèn)或再驗(yàn)證的要求求”46 三、同步工藝驗(yàn)證三、同步工藝驗(yàn)證47同步驗(yàn)證的需求同步驗(yàn)證的需求 患者急需，市場(chǎng)需求量極小，無(wú)法連續(xù)患者急需，市場(chǎng)需求量極小，無(wú)法連續(xù)完成三批驗(yàn)證批次生產(chǎn)完成三批驗(yàn)證批次生產(chǎn) 可以在每生產(chǎn)完一個(gè)驗(yàn)證批次后，對(duì)驗(yàn)可以在每生產(chǎn)完一個(gè)驗(yàn)證批次后，對(duì)驗(yàn)證批次結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，放行產(chǎn)品證批次結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，放行產(chǎn)品 每個(gè)驗(yàn)證批次做穩(wěn)定性研究每個(gè)驗(yàn)證批次做穩(wěn)定性研究 加強(qiáng)對(duì)已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控加強(qiáng)對(duì)已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控48同步驗(yàn)證的定義同步驗(yàn)證的定義在商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行的驗(yàn)證，驗(yàn)證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗(yàn)證方案中所有規(guī)定的要

40、求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評(píng)價(jià)即放行上市。同步的含義是和商業(yè)批同時(shí)進(jìn)行-同步產(chǎn)品放行同步產(chǎn)品放行對(duì)于商業(yè)批的產(chǎn)品，通常是確定了質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，完成工藝驗(yàn)證后，才可以生產(chǎn)放行 49同步驗(yàn)證的評(píng)估同步驗(yàn)證的評(píng)估 第三十一條第三十一條 在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無(wú)法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無(wú)法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。次的生產(chǎn)。允許進(jìn)行同步驗(yàn)證的批次，僅限于市場(chǎng)急需允許進(jìn)行同步驗(yàn)證的批次，僅限于市場(chǎng)急需例如：針對(duì)某些流行疾病的新型治療劑，治療例如：針對(duì)某些流行疾病的新型治療劑，治療SARS 的藥品的藥品或者產(chǎn)品市場(chǎng)需求量?。ɡ纾耗承┕聝核幤贩N）或者產(chǎn)品市場(chǎng)需求量小（例如：某些孤兒藥品種）50同步驗(yàn)證的批準(zhǔn)同步驗(yàn)證的批準(zhǔn)第三十二條第三十二條 對(duì)進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須證對(duì)進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過(guò)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的明其合理性、并經(jīng)過(guò)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的批準(zhǔn)。批準(zhǔn)。 企業(yè)決定產(chǎn)品采用同步驗(yàn)證的方式前