安維汀應(yīng)用療程的探討講座教學(xué)

1、河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科主任 博導(dǎo)享受國務(wù)院政府特殊津貼專家中華醫(yī)學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會中青年委員中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員羅素霞羅素霞 教授教授上午場上午場mcrc 講者講者上午場上午場mcrc 講者講者謝叢華教授謝叢華教授 武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療科主任武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療科主任湖北省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主委湖北省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主委湖北省抗癌協(xié)會胃腸專業(yè)委員會委員湖北省抗癌協(xié)會胃腸專業(yè)委員會委員 安安 維維 汀汀 應(yīng)應(yīng) 用用 療療 程程 的的 探探 討討羅羅 素素 霞霞河南省腫瘤醫(yī)河南省腫瘤醫(yī)院院20112011，6 6，1919 各種靶向治療藥物在中國上市時間各種靶向治療藥物

2、在中國上市時間 制定療程時，需著重考慮的因素制定療程時，需著重考慮的因素l治療靶點的表達(dá)和抑制狀態(tài)治療靶點的表達(dá)和抑制狀態(tài)l與療程有關(guān)的臨床數(shù)據(jù)與療程有關(guān)的臨床數(shù)據(jù)l耐受性耐受性vegf是唯一一種是唯一一種 表達(dá)于整個腫瘤生命周期的促血管生成因子表達(dá)于整個腫瘤生命周期的促血管生成因子l使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制vegf直至疾病進(jìn)展，是一種合理的治療策略直至疾病進(jìn)展，是一種合理的治療策略folkman. in: cancer: principles and practice of oncology 2005; relf, et al. cancer res 1997hanrah

3、an, et al. j pathol 2003; fontanini, et al. clin cancer res 1997vegfvegfbfgftgfb b-1vegfbfgftgfb b-1pigfvegfbfgftgfb b-1pigfpd-ecgfvegfbfgftgfb b-1pigfpd-ecgf多效生多效生長長因子因子vegf對腫瘤血管的作用對腫瘤血管的作用vegf抑制劑對腫瘤血管的作用抑制劑對腫瘤血管的作用- 使存活血管更接近于正常血管vegf抑制劑對腫瘤的多重作用1. vegf驅(qū)動腫瘤血管生成的芽生1. 阻斷vegf驅(qū)動的血管生成芽生2. vegf是腫瘤血管的存活因子2

4、. 破壞現(xiàn)存的依賴vegf的血管 3. 過量的vegf驅(qū)動血管的異常表型形成3. 使存活的不依賴vegf的血管正常化- 血管通透性下降，血流增加，藥物輸送增加- 組織氧分壓上升，放射敏感性增高angiogenesis腫瘤血管退化腫瘤血管退化存活血管正?；婊钛苷；种菩律艿脑偕种菩律艿脑偕鷜uan f et al proc natl acad sci usa 1996;93:1476570. 2. willett cg et al nat med 2004;10:1457. 3.lee cg et al cancer res 2000;60:556570. 4.gerber hp

5、, ferrara n. cancer res 2005;65:67180. 5.borgstrm p et al cancer res 1996;56:40329. 6.borgstrm p et al prostate 1998;35:110. 7.jain rk. nat med 2001;7:9879. 8.jain rk. science 2005;307:5862. 9. warren rs et al j clin invest 1995;95:178997. 維持正常的且具功能維持正常的且具功能的血管結(jié)構(gòu)的血管結(jié)構(gòu)有效改善藥物的運輸能力有效改善藥物的運輸能力抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移抑

6、制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移安維汀抗vegf的作用臨床前研究的數(shù)據(jù)提示臨床前研究的數(shù)據(jù)提示: 持續(xù)抑制持續(xù)抑制vegf可提供最大的獲益可提供最大的獲益l持續(xù)抗持續(xù)抗vegf治療可延長移植瘤小鼠的生存期治療可延長移植瘤小鼠的生存期仍仍處處于研究中的于研究中的動動物比例物比例 (%)10080604020001020304050607080時間時間(天天)抗抗vegf對對照照抗抗vegf x3 周周抗抗vegf eos采用采用sw620結(jié)腸結(jié)腸癌癌細(xì)細(xì)胞系的胞系的動動物物實驗實驗eos = 直至研究直至研究結(jié)結(jié)束束bagri, et al. clin cancer res 2010l抗抗vegf可增強(qiáng)細(xì)胞毒化

7、療的療效可增強(qiáng)細(xì)胞毒化療的療效l抗抗vegf可顯著延緩殘余腫瘤的再生可顯著延緩殘余腫瘤的再生l聯(lián)合較長期的抗聯(lián)合較長期的抗vegf治療，可顯著改善治療，可顯著改善os平均平均腫腫瘤體瘤體積積 (mm3)1,6001,4001,2001,0008006004002000020406080100時間時間 (天天)仍仍處處于研究的于研究的動動物比例物比例 (%)100806040200020406080時間時間 (天天)對對照照紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+ 抗抗vegfx3周周紫杉醇紫杉醇+ 抗抗vegfx7周周對對照照紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+ 抗抗vegfx3周周x7 weeksbagri, et

8、 al. clin cancer res 2010采用采用mda-mb-231乳腺癌細(xì)胞系的動物實驗乳腺癌細(xì)胞系的動物實驗臨床前研究的數(shù)據(jù)提示臨床前研究的數(shù)據(jù)提示: 持續(xù)抑制持續(xù)抑制vegf可提供最大的獲益可提供最大的獲益安維汀持續(xù)應(yīng)用至安維汀持續(xù)應(yīng)用至pd或無法耐受或無法耐受 患者生存獲益顯著患者生存獲益顯著1. hurwitz, et al. nejm 2004; 2. saltz, et al. jco 2008avf2107g1貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + ifl(n=402)安慰劑安慰劑 + ifl(n=411)r既往無治療史的既往無治療史的 mcrc(n=813)xelox + 安慰安

9、慰劑劑 (n=350)folfox4 + 安慰安慰劑劑 (n=351)folfox4 + 貝貝伐珠伐珠單單抗抗(n=349)xelox (n=317)folfox4 (n=317)xelox + 貝貝伐珠伐珠單單抗抗(n=350)no169662療療程程pfsavf2107g1時間時間 (月月)+2.9+4.4no16966*2療療程程pfs+1.4024681012024681012安慰安慰劑劑貝貝伐珠伐珠單單抗抗安慰安慰劑劑貝貝伐珠伐珠單單抗抗安慰安慰劑劑貝貝伐珠伐珠單單抗抗安慰安慰劑劑貝貝伐珠伐珠單單抗抗時間時間 (月月)1. hurwitz, et al. nejm 2004; 2.

10、saltz, et al. jco 2008*盡管研究方案允盡管研究方案允許許持持續(xù)續(xù)治治療療直至疾病直至疾病進(jìn)進(jìn)展，但在展，但在貝貝伐珠伐珠單單抗抗和安慰和安慰劑組劑組中，中，僅僅分分別別有有29%和和47%的患者持的患者持續(xù)續(xù)治治療療直至疾直至疾病病進(jìn)進(jìn)展展0安維汀應(yīng)用時間越長，安維汀應(yīng)用時間越長，pfs獲益越顯著獲益越顯著no16966: 進(jìn)展前持續(xù)治療患者進(jìn)展前持續(xù)治療患者pfs更優(yōu)更優(yōu)saltz, et al. jco 20089.48.0pfs estimatexelox/folfox4 + avastin513 eventsxelox/folfox4 + placebo547 e

11、vents 7.910.4xelox/folfox4 + avastin264 eventsxelox/folfox4 + placebo368 events pfs (general)主要終點主要終點pfs (on-treatment)次要終點次要終點monthshr=0.83p=0.0023hr=0.63 p0.0001months05101520051015201.0 0.8 0.6 0.4 0.2 01.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0持續(xù)安維汀治療直至持續(xù)安維汀治療直至pd,最大程度使患者獲益最大程度使患者獲益 即使使用即使使用6個月也有顯著獲益?zhèn)€月也有顯著獲益lno16966

12、：計劃中的二級分析（針對：計劃中的二級分析（針對“持續(xù)治療組患者持續(xù)治療組患者”的的pfs）安慰劑 + xelox/ folfox4貝伐珠單抗 + xelox/ folfox4中位pfs, 月7.910.4hr (97.5% ci)0.63 (0.520.75)p0.0001saltz, et al. jco 2008無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存率1.005101520無無進(jìn)進(jìn)展生存期（月）展生存期（月）被被納納入持入持續(xù)續(xù)治治療組療組分析的患者，分析的患者，僅僅包括包括“ “持持續(xù)續(xù)接受研究方案接受研究方案規(guī)規(guī)定的治定的治療療，并在疾病，并在疾病進(jìn)進(jìn)展前展前28天內(nèi)用完最后一天內(nèi)用完最后一劑劑治治

13、療藥療藥物的患者物的患者” ”0.206 個月個月持續(xù)治療組持續(xù)治療組hr=0.63pfs 10.4 vs 7.9個月個月p0.0001itt人群人群hr=0.83pfs 9.4 vs 8.0 個月個月p=0.0023 安維汀一線治療安維汀一線治療mcrc的維持治療模式的維持治療模式: iii期研究期研究 macromcrc一線治療一線治療iii期研究期研究macro: xelox + a vs xelox a a j. tabernero, et al. asco 2010 (abstract no.3501)a組組: xelox + avastinq3w 直到直到 pd(

14、n=239)randomize既往未曾治療的轉(zhuǎn)既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌移性結(jié)直腸癌avastinq3w 直到直到 pdb組組xelox + avastin q3w x 6 周期周期(n=241)主要終點主要終點: pfs非劣效性非劣效性次要終點：次要終點：os, orr 和安全性和安全性macro 研究研究: 療效療效療效a組(n=239)b組(n=241)p值hr/or (95% ci)mpfs, 月11.010.30.59hr: 1.07 (0.84-1.36)mos, 月25.320.70.63hr: 1.07 (0.81-1.41)orr, %60570.51or: 1.13 (0

15、.79-1.63)m1切除, %108.30.51or: 1.23 (0.66- 2.32)j. tabernero, et al. asco 2010 (abstract no.3501)macro 研究：研究：安全性安全性不良事件, %a組(n=239)b組(n=241)級腹瀉1113手足綜合癥126神經(jīng)毒性247j. tabernero, et al. asco 2010 (abstract no.3501)分析與解讀：分析與解讀：macro 研究研究l國際上關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療一旦達(dá)到最大緩解后，治療療程國際上關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療一旦達(dá)到最大緩解后，治療療程和方案依然有爭議

16、。和方案依然有爭議。lmacro macro 研究初步探討了這樣一個問題。其研究結(jié)果表明：研究初步探討了這樣一個問題。其研究結(jié)果表明：mcrcmcrc一線治一線治療中療中xelox+xelox+安維汀誘導(dǎo)治療后繼以安維汀單藥維持治療至進(jìn)展，療效安維汀誘導(dǎo)治療后繼以安維汀單藥維持治療至進(jìn)展，療效上有不劣于上有不劣于xeloxxelox安維汀持續(xù)治療至進(jìn)展的趨勢，且毒性作用減輕。安維汀持續(xù)治療至進(jìn)展的趨勢，且毒性作用減輕。lmacro macro 研究首次給了這樣的啟示，即研究首次給了這樣的啟示，即標(biāo)準(zhǔn)治療后（標(biāo)準(zhǔn)治療后（xeloxxelox安維?。┌舶簿S?。┌簿S汀單藥維持治療可以是維汀單藥維持治

17、療可以是mcrcmcrc一線的有效治療方法。一線的有效治療方法。l但但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)治療后安維汀維持問題依舊需要治療后安維汀維持問題依舊需要進(jìn)一步研究。進(jìn)一步研究。出現(xiàn)出現(xiàn)pd后后持續(xù)安維汀治療獲益更大持續(xù)安維汀治療獲益更大?brite試驗：試驗：旨在驗證旨在驗證pd后，持續(xù)安維汀治療仍有療效后，持續(xù)安維汀治療仍有療效”grothey, et al. jco 2008出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，不給予治出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，不給予治療療(n=253)出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，持續(xù)貝伐出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，持續(xù)貝伐珠單抗治療珠單抗治療(n=642)既往去治療史、既往去治療史、不可切除

18、的不可切除的 mcrc (n=1,953) 出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，不給予貝出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，不給予貝伐珠單抗治療伐珠單抗治療(n=531)貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + 臨臨床醫(yī)生自行選擇床醫(yī)生自行選擇的化療的化療pd (n=1,426) *非隨機(jī)化、非隨機(jī)化、觀觀察性察性試驗試驗brite*總總生存期生存期(月月)12.619.931.8出出現(xiàn)現(xiàn)疾病疾病疾病疾病進(jìn)進(jìn)展后，持展后，持續(xù)貝續(xù)貝伐珠伐珠單單抗治抗治療療hr=0.48; 95% ci: 0.410.57051015202530351.00.20總總生存率生存率p0.001出出現(xiàn)現(xiàn)疾病疾病進(jìn)進(jìn)展后的治展后的治療療出出現(xiàn)現(xiàn)疾病疾病進(jìn)

19、進(jìn)展后，持展后，持續(xù)貝續(xù)貝伐珠伐珠單單抗治抗治療療 (n=642)出出現(xiàn)現(xiàn)疾病疾病進(jìn)進(jìn)展后，不展后，不給給予予貝貝伐珠伐珠單單抗治抗治療療 (n=531)出出現(xiàn)現(xiàn)疾病疾病進(jìn)進(jìn)展后，不展后，不給給予治予治療療 (n=253)出現(xiàn)首次進(jìn)展后，持續(xù)貝伐珠單抗治療可顯著延長出現(xiàn)首次進(jìn)展后，持續(xù)貝伐珠單抗治療可顯著延長os（自開始一線治療至死亡（自開始一線治療至死亡的時間）的時間）brite*grothey, et al. jco 2008brite試驗：試驗：旨在驗證旨在驗證pd后，持續(xù)安維汀治療仍有療效后，持續(xù)安維汀治療仍有療效”aries試驗證實了試驗證實了brite試驗的結(jié)果試驗的結(jié)果出現(xiàn)疾病進(jìn)

20、展后，給予化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，給予化療 2個月或不給予治療個月或不給予治療 (n=282)出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，給予貝伐出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，給予貝伐珠單抗珠單抗+化療化療2個月個月 (n=408)既往無治療史、既往無治療史、 不可切除的不可切除的 mcrc (n=1,548) 出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，給予化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，給予化療2個月個月 (n=336)*非隨機(jī)化、非隨機(jī)化、觀觀察性察性試驗試驗出出現(xiàn)現(xiàn)疾病后的疾病后的2個月，仍有個月，仍有1,026例患者存活例患者存活貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + 化療化療pd (n=1,113) aries* (nct0038820

21、6)aries研究：研究：進(jìn)展后安維汀繼續(xù)治療可以延長生存進(jìn)展后安維汀繼續(xù)治療可以延長生存cohn, et al. asco 2010 (abstract no. 3596)進(jìn)展后安維汀繼續(xù)治療組進(jìn)展后安維汀繼續(xù)治療組(n=408)進(jìn)展后不含安維汀治療組進(jìn)展后不含安維汀治療組(n=336)7.514.1hr=0.52 (95% ci: 0.420.63)p0.001進(jìn)進(jìn)展后生存展后生存概概率率00.81.0520253001015monthsos治療方案的耐受性是一種決定療程的關(guān)鍵因素治療方案的耐受性是一種決定療程的關(guān)鍵因素l貝伐珠單抗的耐受性已在眾多的患者中獲得良好描述貝伐

22、珠單抗的耐受性已在眾多的患者中獲得良好描述 在全球范圍內(nèi)，超過在全球范圍內(nèi)，超過1000,000例患者的使用經(jīng)驗例患者的使用經(jīng)驗1l多項研究的數(shù)據(jù)均證實了持續(xù)貝伐珠單抗治療的耐受性多項研究的數(shù)據(jù)均證實了持續(xù)貝伐珠單抗治療的耐受性 mcrc: ml18147、macro 卵巢癌一線治療：卵巢癌一線治療：gog-02181. summary bridging report to emea, april 2010在在mcrc中，有關(guān)中，有關(guān)“出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，持續(xù)出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，持續(xù)貝伐珠單抗治療貝伐珠單抗治療”的前瞻性、對照試驗的前瞻性、對照試驗ltml (ml18147)：出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，持續(xù)貝伐

23、珠單抗治療：出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，持續(xù)貝伐珠單抗治療l主要終點：主要終點：osl于于2010年年5月完成受試者招募月完成受試者招募 預(yù)計于預(yù)計于2012年公布結(jié)果年公布結(jié)果接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療+貝貝伐珠單抗治療的伐珠單抗治療的mcrc患者患者 (n=820)貝伐珠單抗貝伐珠單抗5mg/kg q2w 或或 7.5mg/kg q3w + 標(biāo)準(zhǔn)二線化療標(biāo)準(zhǔn)二線化療交叉至標(biāo)準(zhǔn)二線化療交叉至標(biāo)準(zhǔn)二線化療n=410n=410治治療療直至直至 pdrpd (nct00700102) 2011ascol檢索到檢索到148篇文獻(xiàn)，其中和結(jié)直腸癌相關(guān)的有篇文獻(xiàn)，其

24、中和結(jié)直腸癌相關(guān)的有25篇篇,口頭發(fā)口頭發(fā)言言2個。個。l3579 xelox聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌后使用聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌后使用貝伐單抗聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)合xeloda維持治療的數(shù)據(jù)更新報到維持治療的數(shù)據(jù)更新報到l分組：分組：a組：組：xelox聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)合貝伐單抗6周期周期l b組：組：xelox聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)合貝伐單抗6周期后使用希羅達(dá)聯(lián)合貝周期后使用希羅達(dá)聯(lián)合貝伐單抗維持直到疾病進(jìn)展。伐單抗維持直到疾病進(jìn)展。l結(jié)果結(jié)果 入組入組122例患者例患者 a組：組：pfs 9.5個月；個月；b組組11.0個月。個月。中位中位pfs比較比較 p=0.064，進(jìn)一步的結(jié)果正

25、在隨訪中。，進(jìn)一步的結(jié)果正在隨訪中。 l3508 nsabp c-08評估評估bev在在ii期和期和iii期結(jié)腸癌治療中的期結(jié)腸癌治療中的數(shù)據(jù)更新數(shù)據(jù)更新l方法：一組使用方法：一組使用mfolfox6個月，一組使用個月，一組使用mfolfox6個月聯(lián)個月聯(lián)合貝伐單抗合貝伐單抗 5mg/kg 使用使用1年，結(jié)果顯示：一共入組年，結(jié)果顯示：一共入組2710例患者結(jié)果隨訪例患者結(jié)果隨訪55個月顯示加用貝伐單抗并不能增加患者個月顯示加用貝伐單抗并不能增加患者的的dfs，并繼續(xù)隨訪。，并繼續(xù)隨訪。l3526 在在晚期結(jié)直腸癌晚期結(jié)直腸癌化療聯(lián)合貝伐單抗治療后使用貝伐化療聯(lián)合貝伐單抗治療后使用貝伐單抗及貝

26、伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療的單抗及貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療的三期研究三期研究l患者經(jīng)過患者經(jīng)過xelox、xeliri、folfox、folfiri+貝伐單貝伐單抗治療抗治療18周后沒有進(jìn)展的患者隨機(jī)分組周后沒有進(jìn)展的患者隨機(jī)分組a組組bev 7.5mg/kg 三周方案三周方案 b組組bev 7.5mg/kg 三周方案聯(lián)合厄洛替尼，治三周方案聯(lián)合厄洛替尼，治療直到疾病進(jìn)展或者不能耐受。療直到疾病進(jìn)展或者不能耐受。l結(jié)果結(jié)果161例患者進(jìn)行隨機(jī)，中位維持治療時間為例患者進(jìn)行隨機(jī)，中位維持治療時間為15周（周（0-102周）。副反應(yīng)可以耐受周）。副反應(yīng)可以耐受l結(jié)論：結(jié)論：bev聯(lián)合聯(lián)合/不聯(lián)合不聯(lián)合erlo 似乎可以成為維持治療的策略似乎可以成為維持治療的策略l摘要摘要3527l雙盲隨機(jī)比較雙盲隨機(jī)比較晚期晚期結(jié)直腸癌一線治療后使用結(jié)直腸癌一線治療后使用enzastaurin聯(lián)聯(lián)合合5-fu和貝伐單抗的和貝伐單抗的二期研究二期研究l方法：方法：6周期的一線治療后分組，周期的一線治療后分組