清潔驗(yàn)證學(xué)習(xí)資料MicrosoftWord文檔(2)

1、引言 清潔驗(yàn)證對(duì)于降低來(lái)自生產(chǎn)設(shè)備的藥品污染的可能性有著重要作用。它證明了合適的清潔工藝可以 持續(xù)充分除去生產(chǎn)設(shè)備上/系統(tǒng)中產(chǎn)品殘留、工藝殘留和環(huán)境污染，所以該設(shè)備/系統(tǒng)可以安全地生 產(chǎn)后續(xù)產(chǎn)品（相同或不同產(chǎn)品）。在本技術(shù)報(bào)告中， 其他處方類型。如果僅針對(duì) 用于各種生產(chǎn)情況。讀者應(yīng)自行決定這些原則和規(guī)范是否適用他/她的具體情況。 本報(bào)告建立在1998年P(guān)DA技術(shù)報(bào)告第29清潔驗(yàn)證(1)的基礎(chǔ)上。該報(bào)告還利用2010年P(guān)DA技術(shù)報(bào)告第49號(hào)“生物技術(shù)清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)”的原則盒要點(diǎn)(2)。本修訂版技術(shù)報(bào)告第29號(hào)作者非常感謝這兩個(gè)較早版本的工作組成員，使我們的工作變得更容易。 本修訂版技術(shù)報(bào)告提出了

2、更新的信息，即結(jié)合了生命周期的驗(yàn)證方法和國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的指導(dǎo)原則Q8 (R2) -藥物開發(fā)、Q9-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和Q10-制藥質(zhì)量體系(3,4,5)。此外，這份報(bào)告也有助于讀者建立或評(píng)估自己的設(shè)備、設(shè)施的清潔驗(yàn)證計(jì)劃。 該工作組是由歐盟和北美的制藥專家、清潔化學(xué)品供應(yīng)商和咨詢公司組成。該報(bào)告經(jīng)過(guò)了一個(gè)全球 性的技術(shù)同行評(píng)審，確保概念、術(shù)語(yǔ)、規(guī)范科學(xué)、合理，可在全球范圍使用。 1.1 目的/范圍 本技術(shù)報(bào)告涵蓋了藥品生產(chǎn)商清潔驗(yàn)證的各個(gè)方面，包括藥物活性成分和藥物制劑生產(chǎn)商。也可以用于生物制藥，但讀者應(yīng)該查閱 PDA 技術(shù)報(bào)告第 49 號(hào)“生物技術(shù)清潔驗(yàn)證要點(diǎn)” (2)，獲得生物技術(shù)制造方

3、面更多的細(xì)節(jié)和特性。我們采用了生命周期的清潔驗(yàn)證方法，包括清洗工藝的設(shè)計(jì)/開發(fā)、 工藝確認(rèn)（包括方案實(shí)施）和持續(xù)驗(yàn)證維護(hù)。盡管采用了基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，本報(bào)告沒(méi)有詳細(xì)論述基 于風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)。PDA已經(jīng)成立了撰寫該主題技術(shù)報(bào)告的工作組。 我們?cè)趺磸?qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)分析在清潔工藝的選擇和驗(yàn)證過(guò)程中的重要性也不為過(guò)。這包括傳統(tǒng)的基于對(duì)產(chǎn) 品質(zhì)量和對(duì)患者的影響的風(fēng)險(xiǎn)分析。也包括商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)的考慮，例如采取措施將產(chǎn)品污染損失降至最 低（即使有檢測(cè)系統(tǒng)防止受污染的產(chǎn)品被放行）。 本技術(shù)報(bào)告中的這些規(guī)范和相關(guān)指南是基于技術(shù)考慮并可以用于所有監(jiān)管環(huán)境。但是，本技術(shù)報(bào)告 的目的不是為藥品生產(chǎn)商進(jìn)行清潔驗(yàn)證提供詳細(xì)的計(jì)劃或路線圖。相

4、反，正如標(biāo)題所示，本報(bào)告提 出了“清潔驗(yàn)證需考慮的要點(diǎn)”，基于對(duì)生產(chǎn)和清潔工藝的理解進(jìn)行工藝設(shè)備清潔驗(yàn)證計(jì)劃的設(shè)計(jì)。 在清潔驗(yàn)證中，通常有多種方式來(lái)建立合規(guī)的、科學(xué)合理的和切實(shí)可行的清潔驗(yàn)證計(jì)劃。大凡選擇 就有選擇的理由。所舉的例子并不意味著規(guī)范或限制，他們只是列舉了某種做法。實(shí)際可接受的做法不應(yīng)被本技術(shù)報(bào)告中討論所限制。基于對(duì)任何單個(gè)情況獨(dú)特性的理解，不同的方法或其他問(wèn)題也 應(yīng)考慮。對(duì)于清潔和制造工藝的合理、科學(xué)理解可能會(huì)導(dǎo)致其他同樣可以接受的做法。制定本文件 的工作組希望該報(bào)告的使用應(yīng)本著這一精神而不僅僅作為一個(gè)檢查清單使用。 該報(bào)告應(yīng)被視為一種資源，以幫助指導(dǎo)清潔驗(yàn)證計(jì)劃的開發(fā)或評(píng)估。它

5、的目的不是建立清潔驗(yàn)證的 強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。希望它作為唯一的綜述，為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供現(xiàn)有的監(jiān)管指南和本文檔中引用的其他 文件的補(bǔ)充。讀者也應(yīng)該知道，一個(gè)特定的主題可能會(huì)在這個(gè)技術(shù)報(bào)告的幾個(gè)章節(jié)中討論。因此， 一個(gè)更完整的觀點(diǎn)可以通過(guò)關(guān)于某個(gè)主題的所有相關(guān)章節(jié)獲得。此外，雖然這里介紹了許多方法， 對(duì)于一個(gè)給定的清潔工藝中使用的具體的方法的選擇應(yīng)該基于對(duì)清潔工藝的很好理解，以及在該特 定情況下所選擇的方法的合適性。只說(shuō)“這種操作在PDA技術(shù)報(bào)告第29號(hào)是作為一個(gè)可以接受的操作”是不夠的，每個(gè)企業(yè)應(yīng)該準(zhǔn)備回答為什么所選擇的方法是一個(gè)有效的方法(1)。 2.0術(shù)語(yǔ)集 可接受的日暴露量：指通過(guò)任何途徑，在等于

6、或低于此劑量時(shí)一個(gè)人終身接觸都不可能造成不利影 響的劑量。 可接受的每日攝入量：每日攝入某種物質(zhì)被認(rèn)為是安全水平的劑量。 可接受標(biāo)準(zhǔn)：接受測(cè)試結(jié)果的數(shù)值限度，范圍，或其它合適的測(cè)量值。 可接受限度：產(chǎn)品中允許的最大殘留量，以分析樣品中殘留含量或每表面積殘留數(shù)量表示。 藥用活性成分（API）或原料藥：用于制備制劑的任何物質(zhì)或混合物質(zhì)，如果用于生產(chǎn)藥品，該物質(zhì)或混合物就為制劑的一個(gè)活性成分（也稱為“原料藥”）。 分析物（待測(cè)物）：將要被分析的物質(zhì)（通常是指殘留物）。 空白對(duì)照：用于分析測(cè)量建立背景值的分析樣品，可將實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果減去該背景值以確定“真”值。 階段性生產(chǎn)：多個(gè)批次的同一產(chǎn)品在同一設(shè)備連

7、續(xù)加工。 切換生產(chǎn)：指在多品種生產(chǎn)設(shè)備上從一個(gè)產(chǎn)品的切換至另一產(chǎn)品的制造所采取的步驟。 清潔：將產(chǎn)品殘留、工藝殘留和環(huán)境污染物去除至可接受的水平。 清潔保持時(shí)間：指從清潔工藝結(jié)束至設(shè)備再次使用（也可以是產(chǎn)品生產(chǎn)、高壓滅菌或在線蒸汽滅菌 （SIP）。 清潔劑：清潔工藝中用于清洗步驟的溶液或溶劑。清潔劑有水、有機(jī)溶劑、用水稀釋的日用化學(xué)品 和用水稀釋的配方洗滌劑。 清潔規(guī)程：指保證隨生產(chǎn)引入到設(shè)備中的所有產(chǎn)品及工藝相關(guān)的物料被除去，設(shè)備被適當(dāng)?shù)卮娣诺?文件。 清潔工藝：指清除因生產(chǎn)而引入設(shè)備的任何產(chǎn)品、工藝相關(guān)的物料和環(huán)境污染物的過(guò)程。 清潔驗(yàn)證：指一個(gè)清潔工藝能夠確保產(chǎn)品在其生命周期內(nèi)滿足預(yù)定質(zhì)

8、量屬性的有效證明文件。 清潔效果確認(rèn)：一次性取樣和測(cè)試以確保所指定的設(shè)備在清潔后已得到適當(dāng)清潔。 污染：指在已清潔的設(shè)備表面或生產(chǎn)的產(chǎn)品中不期望的殘留物或殘留水平。 材質(zhì)試樣：一塊小的、通常是平整的特定材質(zhì)（如不銹鋼或 PTFE）樣品，經(jīng)過(guò)特定表面處理，主 要用于實(shí)驗(yàn)室清潔評(píng)估和/或用于實(shí)驗(yàn)室取樣回收率研究。 專用設(shè)備：專門用于一種制劑、原料藥或中間體生產(chǎn)的設(shè)備。 降解：在制造過(guò)程中（包括清潔過(guò)程及清潔后）物質(zhì)的分解（通常是化學(xué)的）。 生產(chǎn)后保持時(shí)間：生產(chǎn)結(jié)束至清潔過(guò)程開始的時(shí)間（也叫“臟污保持時(shí)間” ）。 干燥的設(shè)備：在適當(dāng)照明條件下觀察設(shè)備或生產(chǎn)線無(wú)可見(jiàn)水分。 設(shè)備組：按照產(chǎn)品生產(chǎn)或加工流

9、程排列的一組設(shè)備。 自排水設(shè)備：在適當(dāng)?shù)恼彰鳁l件下觀察設(shè)備或生產(chǎn)線無(wú)可見(jiàn)積水（但可能含有水滴）。 分組策略：是指根據(jù)同類產(chǎn)品或類似設(shè)備建立類似的清潔工藝的策略，主要根據(jù)代表性的產(chǎn)品/設(shè)備 的驗(yàn)證數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證該清潔工藝。 高度危險(xiǎn)的藥物活性成分：指在常用劑量下可導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的藥物活性成分。這些副作用通常與 藥物治療的主要功能是不相關(guān)的，包括致癌性，致突變性，基因毒性，生殖危害，致敏性和細(xì)胞毒 性。 臨床用藥品：活性物質(zhì)或安慰劑的藥物制劑，用于臨床試驗(yàn)的測(cè)試或?qū)φ铡?半數(shù)致死量：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中導(dǎo)致50%死亡的劑量。 限度：指一殘留物水平，超過(guò)該數(shù)值，則該清潔工藝不符合要求。 標(biāo)記物：一個(gè)產(chǎn)品或清潔劑的

10、成分，作為分析物對(duì)產(chǎn)品或清潔劑總量進(jìn)行定量。 模擬污物：清潔驗(yàn)證中用于替代所生產(chǎn)產(chǎn)品的污物（也叫“污物替代物”）。 模擬臟污：清潔驗(yàn)證方案中弄臟設(shè)備的過(guò)程，即將污物涂布至設(shè)備表面以模擬常規(guī)產(chǎn)品生產(chǎn)后設(shè)備 表面上臟污狀況。 正常劑量：指經(jīng)批準(zhǔn)在產(chǎn)品標(biāo)簽上列出的產(chǎn)品治療劑量。 產(chǎn)品切換：從制造一種產(chǎn)品切換到另一種產(chǎn)品所采取的程序。 回收率研究：結(jié)合取樣方法和分析方法確定特定表面上殘留物定量回收率的實(shí)驗(yàn)室研究。 殘留物：清潔后殘留在設(shè)備表面的化學(xué)物或微生物。 污物：生產(chǎn)結(jié)束之后清潔開始之前遺留在工藝設(shè)備上的化學(xué)或微生物物質(zhì)。 最差工藝條件：指在標(biāo)準(zhǔn)的操作程序中包含工藝限度和工藝條件上下限的一個(gè)或一組

11、工藝條件。與 理想條件比較產(chǎn)品或工藝會(huì)產(chǎn)生最大的失敗機(jī)會(huì)（這些條件不一定會(huì)引起產(chǎn)品或過(guò)程失效）。 最差污物：指基于實(shí)驗(yàn)室研究、科學(xué)性質(zhì)和/或生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)等知識(shí)確定的最難從生產(chǎn)設(shè)備上清潔的污物。 2.1Definition of Acronyms首字母縮略詞 AA:原子吸收 ADE:可接受的日暴露量 ADI: Acceptable Daily Intake ADI:可接受的每日攝入量 API: Active Pharmaceutical Ingredient API:藥物活性成分 CAPA: Corrective and Preventive Actions CAPA:糾正與預(yù)防措施 CBER: C

12、enters For Biological Evaluation and Research CBER:生物評(píng)價(jià)與研究中心 CDER: Centers for Drug Evaluation and Research CDER: 藥物評(píng)價(jià)與研究中心 CFU: Colony Forming Unit CFU:菌落形成單位 CGMPs: Current Good Manufacturing Practices CGMPs:現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 CIP: Clean-In-Place CIP:在線清潔 COP: Clean Out-of-Place COP:離線清潔 CPP: Critical P

13、rocess Parameters CPP:關(guān)鍵工藝參數(shù) CQA: Critical Quality Attributes CQA:關(guān)鍵質(zhì)量屬性 CZE: Capillary Zone Electrophoresis CZE: 毛細(xì)管區(qū)帶電泳法 DOE: Design of Experiments DOE:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) ELISA: Enzyme Linked Immunosorbant Assay ELISA:酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法 EPDM: Ethylene Propylene Diene Monomer Rubber EPDM:三元乙丙橡膠 EU: Endotoxin Units EU:內(nèi)毒素

14、單位 U.S. FDA: Food and Drug Administration U.S. FDA：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 FMEA: Failure Mode and Effects Analysis FMEA:失效模式與效果分析 FTIR: Fourier Transform InfraRed FTIR:傅立葉變換紅外光譜 HPLC:High Performance Liquid Chromatography HPLC:高效液相色譜法 ICH: International Conference on Harmonisation ICH:國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 ICP: Inductively Co

15、upled Plasma ICP:電感耦合等離子體 IMS: Ion Mobility Spectrometry IMS:離子遷移光譜 LOD: Limit of Detection LOD:檢測(cè)限 LOQ: Limit of Quantitation LOQ:定量限 8 / 149 MAC (or MACO):最大允許殘留量 NOEL:無(wú)可見(jiàn)作用水平 NOAEL:無(wú)可見(jiàn)損害作用水平 NIR:近紅外 QC:質(zhì)量控制 OIT:操作員界面終端 RSD:相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 SAL:單位表面積限度SEM:掃描電子顯微鏡 LD50: 半數(shù)PAI:批準(zhǔn)前的檢查 PAT:過(guò)程分析技術(shù) PIC/S:國(guó)際藥品檢查合作

16、組織 PLC:可編程邏輯控制器 PPQ:工藝性能確認(rèn) PTFE:聚四氟乙烯 PW:純化水 QA:質(zhì)量保證 QbD:質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 3.0清潔工藝設(shè)計(jì)和開發(fā) . 本節(jié)介紹了運(yùn)行參數(shù)和測(cè)量的應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、選擇合適的測(cè)試污物，制造設(shè)備的清 潔工藝放大。此外，還討論了“設(shè)計(jì)空間”概念、制藥工藝開發(fā)的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)方法”，并應(yīng)用 于清潔工藝開發(fā)。制造廠在執(zhí)行清潔工藝之前需要進(jìn)行設(shè)計(jì)和開發(fā)，以確保清潔工藝和設(shè)備符合使用求。: 描述清潔工藝的運(yùn)行參數(shù)包括： 清潔劑 、濃度、接觸時(shí)間、溫度 影響清潔工藝的因素包括： 產(chǎn)品性質(zhì) 、產(chǎn)品狀態(tài) 清潔設(shè)備相關(guān)特性包括： 自動(dòng)化的清洗方法 、各手工或自動(dòng)化清

17、潔步驟的順序 每一步驟時(shí)的流速這些運(yùn)行參數(shù)應(yīng)在執(zhí)行前確定。一般來(lái)說(shuō)，建立可接受的清潔工藝（或確認(rèn)可接受工藝是否適用于新引入生產(chǎn)中的污物）活動(dòng)遵循 一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程，始于控制變量的識(shí)別，到清洗效果測(cè)量，最后與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。類似于實(shí)驗(yàn)室的工 藝表征實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室（工藝縮?。┑膶?shí)驗(yàn)，連同特定設(shè)備需求可以提供確定清潔參數(shù)控制范圍的數(shù)據(jù)。 3.1 清潔工藝設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)始于對(duì)清潔系統(tǒng)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的考慮。表3.1-1列舉了適用 于清潔工藝的有代表性的CPPs和CQAs。 表3.1-1 對(duì)清潔工藝有潛在風(fēng)險(xiǎn)影響的CPPs和 CQAs Critical Process Parame

18、ters 關(guān)鍵工藝參數(shù) 工藝溫度 工藝壓力 工藝流量 工藝時(shí)間 清潔劑濃度 生產(chǎn)后保持時(shí)間（臟污狀態(tài)） 清潔后保持時(shí)間 Critical Quality Attributes 關(guān)鍵質(zhì)量屬性 目視檢測(cè)或限度 清潔劑殘留 產(chǎn)品殘留 微生物殘留限度 排水能力/干燥 電導(dǎo)率/電阻率 表3.1-2 描述了清潔譜所包含的因素。對(duì)于每個(gè)因素，行業(yè)內(nèi)使用的范圍存在著可能的操作差異。具體工藝的開發(fā)應(yīng)考慮清潔工藝相關(guān)問(wèn)題的多少和復(fù)雜程度，以及使用的各種設(shè)施、產(chǎn)品、設(shè)備。清潔譜幫助廠商建立每個(gè)清潔工藝的關(guān)鍵因素，從而使他們?cè)O(shè)置優(yōu)先級(jí)，開發(fā)分組的基本原理和建 立“科學(xué)依據(jù)”，并形成清潔計(jì)劃。清潔譜可用于確定清潔驗(yàn)證計(jì)

19、劃的初始階段或用于新產(chǎn)品清潔 工藝開發(fā)過(guò)程中。 清潔譜包括清潔標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備特性、設(shè)備設(shè)計(jì)的質(zhì)量屬性，制劑產(chǎn)品屬性，以及制造工藝屬性。清潔 譜中的所有因素直接影響清潔能力。但是，它們的相對(duì)重要性和關(guān)鍵性在不同的情況下可能會(huì)有所 不同。 表3.1-2 清潔譜 Automated Cleaning 自動(dòng)化清潔 In-place Cleaning 在線清潔 Dedicated Equipment 專用設(shè)備 Indirect Product Contact Surfaces 間接的產(chǎn)品接觸表面 Low Risk Site 低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域 Minor Equipment 次要設(shè)備 Low Risk Drugs

20、低風(fēng)險(xiǎn)藥物 Highly Characterized 高度表征 Liquid Formulations 液體制劑 Easy to Clean Product 易清潔產(chǎn)品 Materials with a Smooth, Non-porous Surface 表面光滑、無(wú)孔材料 Manual Cleaning 手動(dòng)清潔 Out-of-Place Cleaning 離線清潔 Non-Dedicated Equipment 非專用設(shè)備 Product Contact Surfaces 產(chǎn)品接觸表面 High Risk Site 高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域 Major Equipment 重要設(shè)備 High Risk

21、 Drugs 高風(fēng)險(xiǎn)藥物 Poorly Characterized 不充分表征 Solid Formulations 固體制劑 Difficult to Clean Product 難清潔產(chǎn)品 Porous Materials 多孔材料 Single Product Facility 單一產(chǎn)品廠房 Non-Campaigned Production 非階段性生產(chǎn) Multiple Product Facility 多產(chǎn)品共用廠房 Campaigned Production 階段性生產(chǎn) 3.2 清潔工藝概況 清洗過(guò)程中通常含有多個(gè)步驟。在這個(gè)過(guò)程中每一步都有一種功能和一組參數(shù)，這些參數(shù)控制在限

22、定范圍內(nèi)以確保污物（和清潔劑）的有效去除。在清潔工藝中一個(gè)典型的清潔行程包含的步驟見(jiàn)下 表3.2-1。清潔過(guò)程的細(xì)節(jié)可能隨不同工廠和不同工藝設(shè)備類型而發(fā)生變化。差異可能包括洗滌劑和 /或溶劑的使用及類型、是否有酸洗步驟、清潔劑的濃度，清潔劑和設(shè)備的接觸時(shí)間，進(jìn)料壓力和流 速、清洗溫度和所需的長(zhǎng)度或體積，沖洗步驟所需時(shí)間/沖洗液體積，和/或所需時(shí)間/沖洗次數(shù)。 表 3.2-1 清潔工藝步驟（示例） Step Function Comments 步驟 功能 注解 Vacuum or PreRinse 真空或預(yù)沖洗 Removal of readily soluble and/or non-adhe

23、ring residues 去除易溶性和/或非粘附的殘留物。 Reduction of soil load prior to washing step. 洗滌步驟之前減少污物負(fù)載。 Washwith Cleaning Solution 清潔溶劑洗滌 Removal of soluble and dried residues, solubilization of soils by degradation, heat, and/or wetting with detergents 去除可溶且干燥的殘留物，通過(guò)降解、加熱和/或用洗滌劑潤(rùn)濕來(lái)溶解污物。 Primary step for soil an

24、d bioburden removal. Often performed at elevated temperatures. 污物和生物負(fù)荷除去的第一步；經(jīng)常在較高溫度下進(jìn)行； May includealkalinedetergentsor alkali hydroxides, acid detergents or acids, combinations of the two, or may be a solvent or solvent mixture. 可包括堿性洗滌劑或堿金屬氫氧化物、酸性洗滌劑或酸、兩者的組合，或者可以是一種溶劑或溶劑的混合物。 Rinse 沖洗 的傳播者Removal

25、of suspendedor solubilized soils and, if applicable, of cleaning solution 去除懸浮或溶解的污物，如果適用，除去清洗液。 May includea seriesof pulse rinses, and may include final rinse with higher grade of rinse solvent. 可能包括一系列的噴淋沖洗，并可包括用更高級(jí)別沖洗溶劑的最終沖洗。 行者Removal of water and other solvents 除去水和其它溶劑。 Maybe done by air or n

26、itrogen flow or by heat. Water removal may be assisted by an Dry 干燥 organic solvent final rinse. 可以通過(guò)空氣或氮?dú)獯蹈?，或通過(guò)加熱完成。除去水分時(shí)可輔以有機(jī)溶劑的最后沖洗。 SIP:在線蒸汽滅菌（或在線滅菌） SPC: Statistical Process Control SPC:統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制 SOP: Standard Operating Procedure SOP:標(biāo)準(zhǔn)操作程序 SUPAC: Scale Up and Post Approval Changes SUPAC:放大和批準(zhǔn)后變更

27、TACT: Time, Action, Concentration and Temperature TACT:時(shí)間、作用、濃度和溫度 TLC: Thin Layer Chromatography TLC:薄層色譜法 TNTC: Too Numerous To Count TNTC：不可計(jì)數(shù) TOC: Total Organic Carbon TOC:總有機(jī)碳 TTC: Threshold of Toxicological Concern TTC:毒理學(xué)關(guān)注閾值 3.2.1 物理-化學(xué)方面 在清洗過(guò)程中有四種主要的清洗輸入?yún)?shù)，這些參數(shù)在每個(gè)步驟中是可以變化的。這四個(gè)參數(shù)通常 被稱為TACT（時(shí)

28、間、作用、濃度和溫度）。這四個(gè)變量是相互關(guān)聯(lián)的，與清潔行程每個(gè)階段的成功 有直接的關(guān)系。例如，可加熱清潔劑以增加其有效性。作為清潔開發(fā)活動(dòng)的一部分，應(yīng)該確定每個(gè) 變量對(duì)污物去除的影響，并建立可接受范圍。（污物類型和狀態(tài)作為額外的輸入?yún)?shù)，將在3.3.3節(jié) 中討論。） 時(shí)間被定義為清洗步驟的時(shí)間長(zhǎng)度。在一個(gè)清洗步驟中有兩種典型的定義和測(cè)量接觸時(shí)間的方式： 直接的和間接的。直接法中采用計(jì)時(shí)器來(lái)測(cè)量清洗步驟的所需時(shí)間。也可采用間接法測(cè)量時(shí)間。例 如，對(duì)于沖洗步驟，有時(shí)記錄體積而不是時(shí)間，因?yàn)橥ㄟ^(guò)體積和流速可以得出所需時(shí)間。對(duì)于最終 淋洗水沖洗，通常有更多要求，如達(dá)到指定的電導(dǎo)率水平。 作用是指用于提

29、供清潔劑的機(jī)制，可表現(xiàn)為浸泡、洗滌、沖擊或者湍流。攪拌通常會(huì)增強(qiáng)清潔劑的 化學(xué)作用，并有助于提高清潔工藝的有效性，如此縮短所需的接觸時(shí)間。手動(dòng)清潔通常包括浸泡或 擦洗來(lái)達(dá)到清洗效果。自動(dòng)清潔行程通常采用沖擊和/或湍流作為清潔措施。應(yīng)理解清洗工藝中的每個(gè)步驟的作用機(jī)制。如果清潔劑和沖洗液流速是關(guān)鍵的，則應(yīng)規(guī)定清潔劑和沖洗液的流速，并得到 確認(rèn)。噴淋裝置具有最小和最大流速的要求，沖洗管道時(shí)應(yīng)有足夠的流速以保證足夠的覆蓋率，并 保持湍流狀態(tài)。清潔劑的濃度直接影響清洗工藝中的性能。清潔劑的選擇應(yīng)考慮的各個(gè)方面，包括污物類型、易于 去除和需要的螯合劑。清潔化學(xué)品可以是濃縮型，稀釋后用于清潔。清潔劑的效果

30、可能與它們的濃 度有關(guān)。過(guò)低的濃度可能會(huì)導(dǎo)致無(wú)法從設(shè)備中除去污物；濃度太高，可能會(huì)導(dǎo)致難以去除清潔劑的 殘留并可能需要大量沖洗。無(wú)論是購(gòu)買還是處置，化學(xué)品可能是昂貴的，因此應(yīng)考慮確定所需的清 潔劑濃度以確保可清潔性。清潔劑自動(dòng)稀釋和加入至清潔設(shè)備系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，必須使其具有可重復(fù)性。 無(wú)論添加方法如何，確認(rèn)清潔劑的濃度有助于證實(shí)該方法的一致性。對(duì)自動(dòng)清潔工藝，最簡(jiǎn)單的確 認(rèn)強(qiáng)堿性或酸性水溶液清潔劑濃度的方法是測(cè)量其電導(dǎo)率。在使用清潔劑需考慮的其他因素包括毒 性/安全性評(píng)價(jià)和可能需要的表面活性劑、螯合劑和配方洗滌劑中的其他功能助劑。 一個(gè)工藝應(yīng)基于化學(xué)組成的機(jī)制及時(shí)發(fā)現(xiàn)洗滌劑濃度的異常。例如，某些系

31、統(tǒng)通過(guò)體積控制化學(xué)品 添加，使用導(dǎo)電率作為確認(rèn)方法。如果導(dǎo)電率在預(yù)先設(shè)定的范圍之外，將觸發(fā)一個(gè)警報(bào)。允許的范 圍應(yīng)有清潔開發(fā)數(shù)據(jù)的支持。 最適溫度范圍：對(duì)清潔工藝中的不同步驟會(huì)有所不同。首次溶劑沖洗通常在常溫下進(jìn)行，以盡量減 少任何變性或降解的影響，并獲得最大的稀釋效果。清潔劑可以被加熱以增加其有效性。最后溶劑 沖洗的步驟可以在高溫下進(jìn)行，以增加殘留物的溶解度，并提高沖洗溶劑的干燥速率。 3.3 設(shè)計(jì)考慮 3.3.1 清潔位置 設(shè)備可以在其安裝的位置清潔，也可以被拆卸并移動(dòng)到一個(gè)清洗間進(jìn)行清潔。 3.3.1.1 在線清潔 大型設(shè)備的清潔可以在設(shè)備的安裝位置進(jìn)行，一般與其用于生產(chǎn)時(shí)的布局非常相似

32、。在本文檔中， 在線清潔可以是自動(dòng)或手動(dòng)清潔工藝。 3.3.1.1.1 在線清潔（CIP）系統(tǒng) 術(shù)語(yǔ)“在線清潔”通常是指一個(gè)自動(dòng)化的系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用各種罐和管道輸送清潔液至待清潔的設(shè) 備。也許還有一個(gè)預(yù)淋洗罐和一個(gè)最終淋洗罐。該CIP系統(tǒng)利用噴灑裝置將清潔液覆蓋工藝設(shè)備表 面并通過(guò)物理沖擊除去污物。噴淋球可以是靜止的或運(yùn)動(dòng)的（例如，旋轉(zhuǎn)、擺動(dòng)）。這些系統(tǒng)通常 被用來(lái)清洗大件的設(shè)備，如制造罐，混料機(jī)，流化床干燥機(jī)，反應(yīng)器和發(fā)酵罐。該CIP系統(tǒng)可能是 一個(gè)再循環(huán)系統(tǒng)，或者它可以是一單程系統(tǒng)。 中央CIP系統(tǒng)：可以提供一個(gè)單獨(dú)位置處理清潔劑，并降低企業(yè)對(duì)清潔有關(guān)的設(shè)備（泵，罐）和儀 器儀表的需求。然

33、而，集中式的系統(tǒng)往往需要相互連接的管道設(shè)計(jì)和復(fù)雜的工藝分隔。某些工藝設(shè) 備可能需要不同于其他工藝設(shè)備的特殊清潔劑。對(duì)于這些情況，建議采用集成到工藝設(shè)備模塊中的 專用CIP系統(tǒng)。 中央CIP系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮產(chǎn)品殘留轉(zhuǎn)移的潛在可能性，例如：在不同工藝步驟之間、多產(chǎn)品車間 中同時(shí)生產(chǎn)的產(chǎn)品之間、在產(chǎn)品切換后不同產(chǎn)品之間。為了應(yīng)對(duì)產(chǎn)品殘留轉(zhuǎn)移的潛在可能性，中央 CIP系統(tǒng)通常專用于生產(chǎn)廠的某一部份。非循環(huán)CIP系統(tǒng)亦能減低產(chǎn)品殘留經(jīng)CIP系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的可能 性。 需要清潔的設(shè)備管道和CIP模塊應(yīng)具有一定坡度，以確保管路可以排空。如果使用了供給和/或回流 回路總管，回路的設(shè)計(jì)應(yīng)確保兩個(gè)回路的具有足夠的流速。

34、如果流速不夠，回路中的部份管路可能 會(huì)變成死角。也需要關(guān)注管道中水壓的下跌，CIP 模塊通常遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)，分配管道長(zhǎng)度所造成的總 壓降會(huì)很大。當(dāng)系統(tǒng)供水流速變化很大時(shí)，則很難制訂分配管路流速限度。有些工廠會(huì)在主要設(shè)備 前的分配管路中加入泵，以控制流速。對(duì)于 CIP 系統(tǒng)，應(yīng)有足夠的排水管的內(nèi)徑，確保充分排水， 避免清潔溶劑或沖洗液積聚集在容器內(nèi)。 3.3.1.1.2 溶劑回流清潔法 . 對(duì)于一些經(jīng)有機(jī)合成制造的小分子API，可以在反應(yīng)罐中煮沸一些揮發(fā)性溶劑（例如甲醇）。這是一 種在線操作的過(guò)程（但不是在 3.3.1.1.1 中定義的在線清潔系統(tǒng)），當(dāng)溶劑的蒸汽上升到設(shè)備的其他 部份，并在設(shè)備上較

35、冷的表面凝結(jié)，這些凝結(jié)的溶劑可以溶解這些表面上的殘留物，把殘留物帶回 反應(yīng)罐底部的溶劑中。這種操作過(guò)程稱為溶劑回流清潔法。使用這種方法的關(guān)鍵是：確保選用的溶 劑能溶解相關(guān)殘留物，溶劑的蒸汽能接觸并凝結(jié)于所有目標(biāo)表面。該清潔方法還應(yīng)對(duì)裝有煮沸溶劑 的反應(yīng)罐進(jìn)行有效沖洗。 3.3.1.1.3安慰劑清潔法 安慰劑清潔法是另一種在線清潔方法。對(duì)于一些黏性非常高的軟膏或其他產(chǎn)品，可以采用安慰劑批 次作為清潔設(shè)備的一種方法。這種方法需要選用一種不會(huì)對(duì)設(shè)備的下批產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響的安 慰劑。這種方法的原理是當(dāng)安慰劑在設(shè)備中流動(dòng)時(shí)，會(huì)將上批產(chǎn)品的藥物殘留或工藝殘留物清除。 這種方法的好處是安慰劑在設(shè)備中加工

36、過(guò)程與實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品一樣，因此，安慰劑與下批產(chǎn)品以同 樣的接觸方式接觸相同的表面。這種方法缺點(diǎn)是成本高，而且難以該清潔工藝的有效性。 3.3.1.2離線清潔 對(duì)于安裝后較難清洗的設(shè)備小部件及便攜式工藝設(shè)備，通常拆卸后轉(zhuǎn)移到一個(gè)指定清洗間進(jìn)行自動(dòng) 或手動(dòng)清潔。這種清潔方法還涉及以下操作：將設(shè)備運(yùn)送往返清洗間，設(shè)備組件的標(biāo)識(shí)，并確保在 運(yùn)送過(guò)程中不會(huì)造成交叉污染，重新組裝設(shè)備，使用前儲(chǔ)存。因?yàn)殡x線清潔涉及這些操作，使得離 線清潔驗(yàn)證比在線清潔更為復(fù)雜。需要特別注意未清潔設(shè)備進(jìn)入清洗間的路徑和方法、已清潔設(shè)備 離開清洗間的路徑和方法以及已清洗設(shè)備的儲(chǔ)存。同時(shí)亦要確保清潔劑能充分接觸/沖洗到設(shè)備的所

37、有部位，例如內(nèi)腔和軟管。手工操作是離線清潔中不可或缺的一環(huán)，一般需要在文件中進(jìn)行詳細(xì)描 述，并進(jìn)行適當(dāng)培訓(xùn)。這種手工操作的注意事項(xiàng)與在線清潔中手工操作的注意事項(xiàng)類似。 3.3.1.2.1離線清洗系統(tǒng) 離線清潔(COP) 設(shè)備包括用來(lái)清洗小部件從大型設(shè)備拆卸下來(lái)的部件的清洗槽。例如以循環(huán)水浴 來(lái)清洗細(xì)小部件、泵組件、墊圈、其他拆卸自大型設(shè)備的部件。COP系統(tǒng)亦包括類似洗碗機(jī)的清洗 柜，可以將小容器、桶、過(guò)濾器外殼、料斗等組件放到柜中清洗。在使用COP系統(tǒng)時(shí)，部件的擺放 位置、設(shè)備的拆卸、裝載方式會(huì)直接影響清洗的效果。即使使用COP系統(tǒng)仍需要拆卸設(shè)備和運(yùn)送設(shè) 備，但已能大大減低CIP和COP清潔的

38、差異。 3.3.2自動(dòng) / 手動(dòng)系統(tǒng) 對(duì)清潔工藝有以下3種廣泛定義，雖然這3種清潔方式其實(shí)代表一個(gè)連續(xù)體中的不同點(diǎn)（譯按:意指 這3種方式并不是完全獨(dú)立分開的）。這些清潔方式的差異對(duì)于建立適當(dāng)清潔工藝是很重要的。 3.3.2.1 手動(dòng)清潔 由經(jīng)培訓(xùn)的操作員直接用手動(dòng)操作的工具和清潔劑清洗設(shè)備。雖然有些清潔參數(shù)是可以用儀表測(cè)量 的，但對(duì)這些參數(shù)的實(shí)際控制還是由操作員負(fù)責(zé)。 重要的手動(dòng)清潔參數(shù)包括： 清潔劑的體積 淋洗水體積 清洗和淋洗溶液的溫度 浸泡、清洗、淋洗的次序和時(shí)間（接觸時(shí)間） 擦洗動(dòng)作 水壓 洗滌劑的濃度 為了確保清潔程序的重現(xiàn)性，需要建立文件規(guī)定設(shè)備的拆卸程度。操作員的培訓(xùn)、充分的監(jiān)

39、控、清 晰的書面清潔程序有助于確保手動(dòng)清潔的一致性。 3.3.2.2 半自動(dòng)清潔 相對(duì)于手動(dòng)清潔，半自動(dòng)清潔涉及不同程度的自動(dòng)化控制。以一個(gè)極端例子來(lái)說(shuō)，這包括在對(duì)罐子 進(jìn)行 CIP 自動(dòng)清洗前，進(jìn)行一些簡(jiǎn)單的墊圈/配件拆除，進(jìn)行手動(dòng)清潔；或是放入自動(dòng) COP 系統(tǒng)進(jìn) 行清潔前，將泵或過(guò)濾器外殼拆下。再以另一個(gè)極端例子來(lái)說(shuō)，操作員在使用高壓噴淋裝置對(duì)一表 面進(jìn)行清潔或僅僅是開關(guān)容器內(nèi)噴淋球供水閥門。半自動(dòng)清潔就是全自動(dòng)和全手動(dòng)中間的一種清潔 方式。 3.3.2.3 自動(dòng)清潔 自動(dòng)清潔通常不涉及人員介入（除了選擇清潔程序/開始或結(jié)束運(yùn)行時(shí)）。清洗系統(tǒng)通常可對(duì)不同清 洗行程進(jìn)行編程。采用自動(dòng)清潔方

40、式可對(duì)自動(dòng)清洗行程和參數(shù)（如時(shí)間、流速、壓力、清潔劑濃度、 溫度）進(jìn)行一致、穩(wěn)健地監(jiān)控。 使用自動(dòng)清潔時(shí)重要的清潔參數(shù)包括：清潔劑體積、淋洗水體積、清洗和淋洗溶液的流速和溫度、 清洗和淋洗的時(shí)間、溶液壓力、操作范圍、清潔劑濃度。自動(dòng)清洗可能仍需要進(jìn)行部件拆卸，以達(dá) 到完全清洗的目的，或?qū)Ｓ貌考珠_清洗。 在自動(dòng)清潔系統(tǒng)，清洗程序可以由繼電器邏輯控制器、計(jì)算機(jī)或可編程控制器(PLC)來(lái)控制。這些 控制系統(tǒng)是整個(gè)清潔工藝中的關(guān)鍵部份。它們控制了清洗行程、清潔劑的加入、溫度、時(shí)間和其他關(guān)鍵的清潔參數(shù)。 可通過(guò)控制界面、操作者終端界面(OIT) 來(lái)啟動(dòng)/結(jié)束程序、監(jiān)視不同清潔階段、改變程序次序。基

41、于現(xiàn)在的PLC和計(jì)算機(jī)界面比以往復(fù)雜，培訓(xùn)和驗(yàn)證對(duì)清潔的一致性是很重要的?？刂葡到y(tǒng)的驗(yàn)證 是自動(dòng)清潔程序成功的關(guān)鍵。 3.3.3 污物評(píng)價(jià)與分類 3.3.3.1 污物分類 生產(chǎn)藥品時(shí)接觸工藝設(shè)備表面的物料有很多，它們包括生產(chǎn)物、降解物、工藝助劑、溶劑、清潔劑。 設(shè)計(jì)清潔過(guò)程和進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)需要考慮這些不同的潛在污物。在清潔工藝開發(fā)和驗(yàn)證過(guò)程中，可 通過(guò)將污物分類并選擇有代表性的污物進(jìn)行測(cè)試和追溯，以簡(jiǎn)化工作。 在生產(chǎn)線中選擇具代表性的污物需要基于污物的理化性質(zhì)類似性。多數(shù)情況下，可將分組合并，進(jìn) 一步降低工藝開發(fā)使用的代表性污物數(shù)量。 3.3.3.2 污物的去除 殘留物可由物理和/或化學(xué)方法移

42、除。物理方法可采用高壓噴淋，高流速的水流、手動(dòng)擦洗、真空吸 塵等將污物從設(shè)備上去除。使用物理方法時(shí)需考慮污物的溶解性、數(shù)量、及其在設(shè)備表面的粘附程 度。 化學(xué)清洗機(jī)制包括溶解、乳化、濕潤(rùn)、螯合、分散、水解、氧化作用?？筛鶕?jù)清潔劑去除工藝污物 能力選擇清潔劑，清潔劑可通過(guò)一種或多種清洗機(jī)制發(fā)揮作用。在某些情況下，為了利用不同的化 學(xué)清洗機(jī)制，可使用多種清洗步驟。例如，在使用堿性溶液來(lái)進(jìn)行溶解和乳化后，可使用次氯酸鈉 溶液來(lái)氧化蛋白質(zhì)污物?？?。必須記住，使用愈強(qiáng)烈的清潔劑（如高濃度次氯酸鈉溶液），對(duì)設(shè)備 的侵蝕可能愈嚴(yán)重。在清潔工藝開發(fā)時(shí)，便應(yīng)該選擇正確的清潔劑。 可清潔性亦會(huì)受以下因素影響：設(shè)備

43、表面幾何結(jié)構(gòu)、污物類型和污染程度。當(dāng)使用以上其中一種清 潔機(jī)制清洗殘留物時(shí)，將殘留物帶離設(shè)備表面的難易度，決定了該污物的可清潔性。選擇清潔劑和 清潔條件時(shí)，應(yīng)考慮污物對(duì)特定清潔機(jī)制的反應(yīng)。表面的污物可以通過(guò)范德華引力、靜電作用、或 其他力組合而成。污物附著在設(shè)備表面的時(shí)間同樣會(huì)影響清洗的難易度。新鮮的污物通常會(huì)比干了 的污物更易清洗。在設(shè)計(jì)清潔程序模擬 間隔時(shí)間，在某些情況下，間隔時(shí)間的增加對(duì)清洗的難易度沒(méi)有影響，如果情況的確如此，方案中 可采用任何“生產(chǎn)后保持時(shí)間”，但必須有書面理由。 大量污物可能會(huì)使清潔變得困難，它們可能會(huì)使清潔劑飽和，或者耗盡表面活性劑或清潔劑的其他 組分（如氧化劑或乳

44、化劑）。這可能影響最低清潔溶液體積，因此當(dāng)預(yù)料有大量污物時(shí)，在開發(fā)清 潔程序時(shí)便應(yīng)予以考慮。 3.3.4 Equipment Consideratio在開發(fā)清潔程序時(shí)亦應(yīng)考慮生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備的用法。了解設(shè)備在生產(chǎn)線中的作用是很重要的。在開 發(fā)產(chǎn)品時(shí)建立的設(shè)備設(shè)計(jì)特性，通常取決于它的功能和工藝要求。鑒于目前對(duì)于清潔驗(yàn)證的重視程度，設(shè)備的部件。建議采用衛(wèi)生設(shè)計(jì)原則，例如應(yīng)有適當(dāng)?shù)谋砻婕庸?、無(wú)裂縫、死角，具有合適的材質(zhì)。 清潔用設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)確保充分清洗所有生產(chǎn)設(shè)備待清潔表面，并且不會(huì)帶來(lái)潛在污染。在水槽和密 閉管系統(tǒng)中，清潔溶液必須足夠用于清洗管路的所有內(nèi)表面。使用噴淋裝置時(shí)，應(yīng)確保設(shè)備表面與 噴灑液

45、接觸。應(yīng)關(guān)注有些位置可能會(huì)被導(dǎo)管、混合擋板、攪拌槳葉、攪拌軸。可通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬進(jìn) 行噴淋模型的設(shè)計(jì)，但應(yīng)使用稀釋的核黃素溶液進(jìn)行噴淋覆蓋測(cè)試。 3.3.4.1 專用 / 非專用生產(chǎn)設(shè)備 專用設(shè)備僅用于生產(chǎn)一個(gè)產(chǎn)品，或單一產(chǎn)品線（即擁有相同 API 的產(chǎn)品）。對(duì)于這些設(shè)備，對(duì)產(chǎn)品間交叉污染的憂慮顯著地減少。但是，必須要考慮清潔劑殘留、降解物、微生物負(fù)載、內(nèi)毒素。 當(dāng)一個(gè)設(shè)備用于生產(chǎn)不同處方的產(chǎn)品（即非專用設(shè)備），清潔工藝的重點(diǎn)是避免API在產(chǎn)品間轉(zhuǎn)移。 對(duì)于非專用設(shè)備，在開發(fā)清潔程序時(shí)，應(yīng)考慮是否對(duì)于每種產(chǎn)品使用不同的清潔程序，還是對(duì)所有 產(chǎn)品（或一組類別的產(chǎn)品）使用一種清潔程序。 有些產(chǎn)品（例

46、如-內(nèi)酰胺類藥物）可能需要獨(dú)立生產(chǎn)區(qū)域。對(duì)其他可能高危險(xiǎn)性的產(chǎn)品（例如致突 變的活性成分），應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)決定是否需要獨(dú)立的廠房。對(duì)于有些產(chǎn)品，設(shè)備的專用不一定基于患者風(fēng)險(xiǎn)，而是基于業(yè)務(wù)考慮。 3.3.4.2 非產(chǎn)品接觸部位 / 產(chǎn)品接觸部位 清潔驗(yàn)證集中于產(chǎn)品直接接觸的部位。但是，清潔驗(yàn)證計(jì)劃中也可以包括非產(chǎn)品接觸部位近產(chǎn) 品暴露的非產(chǎn)品接觸表面）。其中一個(gè)非產(chǎn)品接觸的例子是清潔驗(yàn)證通常包括用于凍干機(jī)擱板。其 他非產(chǎn)品接觸部位包括地面和墻身，它們也有清潔程序，但一般風(fēng)險(xiǎn)較低，而且按照 GMP 要求進(jìn) 行控制，亦不在清潔驗(yàn)證計(jì)劃的范圍內(nèi)。但是，地面和墻身的清潔可以作為整個(gè)交叉污染控制計(jì)劃 的

47、一部分，尤其是對(duì)于一些高危險(xiǎn)性活性成分來(lái)說(shuō)。 3.3.4.3 低風(fēng)險(xiǎn)-高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域 風(fēng)險(xiǎn)是由危害的識(shí)別、危害的可檢測(cè)性以及危害對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的影響所決定的。有些位置 可能會(huì)使單劑量藥物受到殘留嚴(yán)重污染的，例如灌裝針頭和壓片機(jī)沖頭，都屬于高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。一些 難清洗的位置的風(fēng)險(xiǎn)也較高，例如接口、排水口、擋板、攪拌葉的底部等。這些高風(fēng)險(xiǎn)位置可能需 要特別拆卸和清洗，和或重點(diǎn)檢查。對(duì)于其他較易清洗，并將殘留物均勻地帶到下批產(chǎn)品的位置， 一般認(rèn)為其風(fēng)險(xiǎn)較低。 “主要”和“次要”設(shè)備的區(qū)分不是決定性的。GMP（6）提及了“主要”設(shè)備，除了定義為器具 的設(shè)備，GMP沒(méi)有涉及到“次要”設(shè)備。主要和次要的稱謂

48、一般不反映清潔方面的挑戰(zhàn)，也沒(méi)有確 定清潔過(guò)程中設(shè)備表面具有低風(fēng)險(xiǎn)還是高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于多產(chǎn)品共用設(shè)備，與產(chǎn)品直接接觸的主要和次 要設(shè)備均需進(jìn)行清潔效果確認(rèn)或3.3.4.4 材質(zhì) 影響 可能含有其他金屬和一些塑料、橡膠。表面處理同樣會(huì)影響污物的去除。粗糙的表面為污物提供了 更大接觸表面，同時(shí)亦可能有裂縫和裂紋，使得清潔劑難易滲入。工藝設(shè)備的不銹鋼內(nèi)部表面應(yīng)調(diào) 整為光滑的和/或?qū)Υ植诒砻孢M(jìn)行拋光。在設(shè)計(jì)清潔驗(yàn)證計(jì)劃時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮到設(shè)備材質(zhì)。 多孔性物質(zhì)可能需要特別的清潔程序。如過(guò)濾器待和膜過(guò)濾器等物品通常為一特定產(chǎn)品專用。 3.3.5 操作相關(guān)考慮 階段性生產(chǎn)、設(shè)備的使用和設(shè)備的復(fù)雜程度等操作問(wèn)題將影響

49、清潔驗(yàn)證計(jì)劃的設(shè)計(jì)。 階段性生產(chǎn)是指連續(xù)地生產(chǎn)多批同一產(chǎn)品。應(yīng)考慮批間是否需要清潔，以及清潔的程度。根據(jù)產(chǎn)品 要求，批間可能不需要清潔，或是只需要一定程度的清潔。如果批間的清潔是簡(jiǎn)單地用吸塵機(jī)（對(duì) 于固體產(chǎn)品）或用溶劑/水來(lái)沖洗（對(duì)于液體制劑），這種清潔一般稱為 潔 會(huì)影響其后 品）的如果只對(duì)“大清潔”進(jìn)行驗(yàn)證，還應(yīng)考慮可連續(xù)生產(chǎn)的批數(shù)可連續(xù)生產(chǎn)的時(shí)間。例如，有些殘留 在設(shè)備表面的有效成份可能會(huì)因?yàn)橛鰺岷凸庹斩S著時(shí)間降解，這時(shí)制定可連續(xù)生產(chǎn)的時(shí)間便變得 很關(guān)鍵。再者，重復(fù)地生產(chǎn)同一種產(chǎn)品，而沒(méi)有使用經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行批間清潔，可能會(huì)使物料滲 入某些部位，而這對(duì)于僅生產(chǎn)一批產(chǎn)品則不是問(wèn)題。 3.

50、3.6 清潔劑的選擇 清潔劑應(yīng)根據(jù)科學(xué)原理來(lái)選擇。選擇時(shí)應(yīng)根據(jù)它們?nèi)コa(chǎn)品殘留的能力、與設(shè)備的兼容性、清潔劑 本身是否容易移除、低毒性。溶劑、配方洗滌劑和日用化學(xué)品應(yīng)可用于清潔工藝和藥品。水或有機(jī) 溶劑可以單獨(dú)作為清潔劑，尤其對(duì)易溶解的污物。 在設(shè)計(jì)清潔工藝時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)審核并記錄所有使用到的清潔劑的相關(guān)信息。對(duì)于已確定使用的清潔劑， 應(yīng)對(duì)照供貨商所提供產(chǎn)品規(guī)格書和使用說(shuō)明，包括物料安全數(shù)據(jù)表，進(jìn)行檢查。在評(píng)估清潔工藝之 前，至少應(yīng)獲得這些清潔劑的相關(guān)文件。當(dāng)使用新的清潔劑或?qū)⑶鍧崉┯糜谛碌墓に嚂r(shí)，必須了解 清潔劑中所有成份，包括每個(gè)成份的含量百分比。這使得清潔劑的配方可以保持一致性，同時(shí)有利 于

51、在進(jìn)行清潔劑殘留檢測(cè)時(shí)選取指標(biāo)組分。 清潔劑和清潔劑供貨商應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，正如對(duì)原材料和原材料供貨商進(jìn)行確認(rèn)一樣。清潔劑供應(yīng)商應(yīng) 有變更控制系統(tǒng)管理清潔劑處方變更，并應(yīng)將重大變更告知用戶。 在開發(fā)清洗程序時(shí)，應(yīng)研究清潔劑的用量、濃度、加入的方式。清潔劑儲(chǔ)存的方式、有效期、存量 控制和變更控制，均有助于建立并維持一個(gè)可重現(xiàn)的工藝。 用于制備清潔劑和淋洗設(shè)備的水應(yīng)符合適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)（7）。一般來(lái)說(shuō)，最終淋洗水應(yīng)與工藝用水級(jí)別一 致，例如注射劑要使用注射用水(WFI)，口服制劑則使用純化水。 3.3.7 產(chǎn)品相關(guān)考慮 在建立特定產(chǎn)品的清潔程序時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品的物理和化學(xué)性質(zhì)。一些特性例如活性成分和輔料的溶解 度、

52、濃度、物理性質(zhì)，可能出現(xiàn)的降解物、清潔劑效果都是建立合適清潔方法的重要因素。產(chǎn)品與 其接觸表面之間的相互作用也是很關(guān)鍵的。 3.3.7.1 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的考慮 設(shè)備的清潔與從表面待去除的物料類型是緊密相關(guān)。產(chǎn)品配方（包括原料藥、輔料、配方助劑）、 不同階段中間產(chǎn)品的性質(zhì)，都應(yīng)予以考慮。 對(duì)于高危險(xiǎn)性活性成分（例如高致敏感、細(xì)胞毒素、致突變性的藥物），殘留的限度更嚴(yán)格，因此 需要設(shè)計(jì)一個(gè)可靠的清潔程序。如果經(jīng)過(guò)適當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)分析和清潔驗(yàn)證，這些高危險(xiǎn)性藥品可以在非專 用的設(shè)備上生產(chǎn)。有些藥廠會(huì)直接使用專用廠房和/或設(shè)備生產(chǎn)這些高危險(xiǎn)性產(chǎn)品，縱使法規(guī)沒(méi)有如 此要求。對(duì)于這種高危險(xiǎn)性藥品，另一種方法是可以在清

53、潔過(guò)程中加入一個(gè)去活性或降解的工序， 使殘留物不再具有高危險(xiǎn)性。另外，降解物的任何異常危害（不論是預(yù)期或非預(yù)期的降解產(chǎn)物）都 應(yīng)該加以考慮。 另一個(gè)需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素是對(duì)待清潔產(chǎn)品信息的數(shù)量和程度，舉例來(lái)說(shuō)，一個(gè)已在市場(chǎng)上銷售的 產(chǎn)品，應(yīng)該會(huì)比仍然處于臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品，有更多相關(guān)信息。對(duì)于一些早期臨床生產(chǎn)階段的產(chǎn) 品，可采用清潔效果確認(rèn)的方法。采用該方法，清潔工藝的設(shè)計(jì)更有保障，使清潔后的殘留水平遠(yuǎn) 低于可接受限度。 3.4 清潔開發(fā)實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)室測(cè)試通常包括對(duì)污物和相關(guān)工藝表面組合進(jìn)行篩選，采用代表性污物和相關(guān)表面的材質(zhì)試樣 測(cè)試殘留的可清潔程度。清潔條件可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中的污物-表面組合選定

54、。 采用相關(guān)表面材質(zhì)試樣模擬實(shí)際清洗狀況，可以評(píng)估產(chǎn)品與表面間的相互作用。根據(jù)工藝具體情況， 應(yīng)選擇經(jīng)適當(dāng)表面處理的材料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的清潔試驗(yàn)。為了減低需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的次數(shù)，可只選 取預(yù)計(jì)最難清洗的表面來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)（根據(jù)經(jīng)驗(yàn)知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來(lái)預(yù)測(cè)）。不銹鋼試樣是最常見(jiàn) 的選擇，因?yàn)樗呀?jīng)可以代表大部份生產(chǎn)設(shè)備的表面。在實(shí)驗(yàn)中建議使用非電拋光的不銹鋼試樣進(jìn) 行實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，試樣表面應(yīng)具有代表性或表面處理比實(shí)際設(shè)備差。 3.4.1 污物選擇 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室評(píng)估選擇清潔劑時(shí)，應(yīng)小心選擇污物和污物的狀態(tài)。使用的污物應(yīng)能代表生產(chǎn)中設(shè)備上 的污物，包括污物的化學(xué)和物理（例如：干燥的經(jīng)烤干）性質(zhì)。 在測(cè)試清潔劑清

55、潔能力之前，用于試驗(yàn)的污物溶液或混懸劑一般應(yīng)覆蓋在材質(zhì)試樣表面，并干燥以 模擬工藝設(shè)備上污物狀況。代表性污物的數(shù)量應(yīng)根據(jù)廠家的經(jīng)驗(yàn)、對(duì)其成份的了解、不同工藝步驟 的可清潔性來(lái)決定。 材質(zhì)試樣準(zhǔn)備通常包括在開始實(shí)驗(yàn)前采用清潔程序?qū)λ性嚇舆M(jìn)行清潔，確保試樣清潔程度一致。 這也有助確保除去制作過(guò)程中殘留在試樣表面的異物，降低對(duì)工藝污物或清潔劑的干擾。涂布污物 前，應(yīng)先把試樣完全干燥。重要的是將污物一致地涂布到每一試樣上，以減低實(shí)驗(yàn)變動(dòng)性。在進(jìn)行 實(shí)驗(yàn)室規(guī)模清洗工藝之前，應(yīng)將試樣干燥一定時(shí)間，以模擬清潔時(shí)污物附著在設(shè)備表面的情況。一 般來(lái)說(shuō)，這個(gè)固定時(shí)間會(huì)跟生產(chǎn)后保持時(shí)間一樣，或更長(zhǎng)。 試驗(yàn)的目的是

56、為了測(cè)試污物的可清潔性，包括特定污物但材質(zhì)不同；特定表面但工藝流程不同；不 同的清潔條件（例如不同濃度的清潔劑和溫度）；相同工序和表面，但產(chǎn)品不同；或以上因素的組 合，并比較所得試驗(yàn)結(jié)果。這些研究的結(jié)果，經(jīng)過(guò)分析后可以建立一個(gè)清潔的 情況下，在試驗(yàn)中的清潔效能，應(yīng)盡可能地代表小試或更大規(guī)模生產(chǎn)的清洗情況。重要的運(yùn)行參數(shù)， 如溫度、時(shí)間、動(dòng)作、濃度應(yīng)盡可能受控，以模擬實(shí)際生產(chǎn)情況。如果有些參數(shù)在實(shí)驗(yàn)室中難以模擬，便應(yīng)采用最差條件。實(shí)驗(yàn)室研究亦可調(diào)整清潔參數(shù)來(lái)挑戰(zhàn)清潔工藝，進(jìn)一步確定“設(shè)計(jì)空間 清潔設(shè)計(jì)空間的研究評(píng)估可采用7.0節(jié)中列出的不同的分析方法。 3.4.2 參數(shù)選擇 有很多參數(shù)可以影響清潔效果，包括：產(chǎn)品與設(shè)備表面間相互作用的性質(zhì)和強(qiáng)度、污物與清潔劑間 相互作用的性質(zhì)、時(shí)間（生產(chǎn)后保持時(shí)間和完成每一