高泌乳素血癥治療

1、高泌乳素血癥的診治湖州市婦幼保健院湖州市婦幼保健院王家建王家建n高泌乳素血癥（HPRL）一般指正常育齡婦女二次血清PRL值均大于25ng/ml，常伴有閉經、溢乳、無排卵和不孕。患病率：一般人群中占0.4%，婦科生殖內分泌失調中9-17%。有報道：15%無排卵女性有高PRL血癥；43%無排卵伴有溢乳者存在HPRL；約3%10% PCOS 有HPRL。泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用1928 年在牛垂體前葉中發(fā)現泌乳素，1970 年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971 年Friesen采用放射免疫法檢測出人血中的泌乳素

2、；人泌乳素（PRL）基因位于第6號染色體，PRL、GH和絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源；人類PRL蛋白由199個氨基酸，相對分子量23-24KD。種類種類分子量分子量親和性親和性生物活性生物活性體內分布體內分布小小PRL22000-23000高高/非糖基化非糖基化高高60-90%大大PRL50000低低低低15-30%大大大大PRL100000低低低低10%異型異型PRL25000糖基化糖基化中中 對乳腺的作用 促進乳腺發(fā)育促進乳汁生成促進泌乳的啟動和維持 對下丘腦垂體性腺軸的作用 -中樞作用（短路負反饋調節(jié)）-PRL下丘腦 DA-PRLGnRH FSH、LH-直接抑制LH

3、的釋放的頻率和振幅-性腺作用-生理劑量PRL有營養(yǎng)黃體的作用，高水平PRL產生抑制作用。 參與應激反應 -在應激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現，PRL可能是應激反應中腺垂體分泌的三大激素之一多巴胺-胺基丁酸+TRH組織胺 5羥色胺去甲腎上腺素雌激素前列腺素血管活性腸多肽血管緊張素II-釋放釋放因子因子PRFPRF抑制抑制因子因子PIFPIFPRLPRL的調節(jié)的調節(jié)雌激素雌激素雌激素促進垂體分泌和釋放PRL-通過下丘腦抑制PIF的作用-直接刺激垂體PRL細胞分泌PRL大量雌激素防止PRL充分發(fā)揮作用，可能是通過影響PRL與其受體結合PR

4、LPRL的調節(jié)的調節(jié)其他激素其他激素甲狀腺素：甲狀腺素能降低TRH所引起的PRL釋放反應，可能是直接作用于垂體前葉腎上腺皮質激素：腎上腺皮質激素可抑制PRL的分泌，并降低TRH所引起的PRL釋放反應泌乳素的調節(jié)泌乳素的調節(jié)- -藥物作用藥物作用使PRL 的藥物-蘿芙類（如利血平）-噻嗪類（如氯丙嗪）-甲基多巴使PRL 的藥物：-溴隱亭（bromocryptine）-阿樸嗎啡（apomorphine）-多巴胺PIFPIF多巴胺（多巴胺（DopamineDopamine）分泌多巴胺的神經元位于弓狀核內，其軸突終未于中央突起部外層垂體前葉催乳細胞上發(fā)現有多巴胺受體實驗動物給予多巴胺類似物可顯示PRL

5、釋放被抑制的現象。門脈系統(tǒng)中多巴胺水平下降20，血漿中PRL的含量即上升20倍PIFPIF - -氨基丁酸氨基丁酸 (GABA)(GABA)非多巴胺類的PRL抑制素，也可從下丘腦組織中提取出來垂體前葉泌乳細胞上有GABA受體高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴胺大10倍PRLPRL隨年齡的變化隨年齡的變化足月孕8周泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH 神經元GnRH的分泌下丘腦下丘腦促性腺激素的排卵峰及基礎分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵

6、峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌-黃體功能不足，反復流產-無排卵垂體垂體泌乳素可抑制卵泡細胞對促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對外源性促性腺激素反應性降低或不反應血泌乳素過高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細胞合成孕酮PRL參與調節(jié)腎上腺雄激素的產生，使循環(huán)中雄激素升高使LH分泌的頻率的下降顆粒細胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產形成卵泡黃素化不破裂（luteinizing unruptured follicles，LUF）可能引起卵泡發(fā)育延遲HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的

7、患者：-如果泌乳素水平高，應首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長及排卵情況-若PRL恢復正常后仍無排卵，再考慮促排卵泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4在一個家族為單位的流行病學調查中HPRL發(fā)生率為5在育齡婦女中為9-17-閉經患者中發(fā)病率9-泌乳患者中發(fā)病率25-閉經泌乳患者中為70-有性功能減退和不育的男性患者中為5藥物性：任何影響DA代謝的藥物，100 ng/mL病理性-下丘腦PIF不足或下達至垂體受阻-原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退-獲得自主性高功能的PRL分泌細胞單克

8、隆株-傳入神經通過增強的刺激可加強PIF作用-PRL腎臟降解受損-肝性腦病時，假神經遞質形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性-除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質性病變所導致的PRL升高-大多數表現為PRL輕度升高，病程較長，但可恢復正常診斷診斷病史、體格檢查病史、體格檢查臨床表現：月經改變或不孕、溢乳、體重增加等詢問有無服用有關藥物，如氯丙嗪、利血平或口服避孕藥體格檢查注意乳腺病理情況，胸壁病變，有無肢端肥大癥或柯興癥候群表現。婦科檢查注意有無盆腔腫塊或生殖器萎縮表現。診斷診斷實驗室檢查實驗室檢查PRLPRLHCGHCGFSHFSH、LHLHTRHTRH、TSHTSH腎上腺功能的檢查腎上腺功能

9、的檢查腎功能、肝功能腎功能、肝功能診斷診斷興奮或抑制試驗興奮或抑制試驗 TRHTRH試驗 靜脈注射TRH 500ug，15分鐘后測血PRL水平，可增至49ngml以上。比基礎值高12倍，但垂體瘤患者TRH的PRL釋放效應低于正常 氯丙嗪興奮試驗 肌注氯丙嗪2550毫克后，一般在6090分鐘內PRL增加一倍，且持續(xù)3小時。試驗結果陽性表示高泌乳素血癥可能系功能失調所致，因腫瘤分泌激素有一定自主性，較少受刺激影響 左旋多巴試驗 口服左旋多巴500mg，23小時內使血PRL水平明顯下降 100ng/ml 時，均應行鞍區(qū)影像學檢查(MRI或CT)，以排除或確定是否存在壓迫垂體柄或分泌催乳素的顱內腫瘤及

10、空蝶鞍綜合征等。 復查最好在同一實驗室測定 警惕大“大” PRL的存在 PRL過高超過實驗室測定范圍-重復測定-除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等 測定要求-患者早晨進食糖水化合物-10點前來醫(yī)院-靜坐40分鐘到1小時，避免入睡-11點前后取血是否是否確實確實存在存在提示提示高泌高泌乳血乳血癥的癥的臨床臨床表現表現復查是復查是否確實否確實存在存在PRL升升高高病史是病史是否找到否找到生理性、生理性、藥物性藥物性或病理或病理性因素性因素其他實驗室其他實驗室檢查以確定檢查以確定是否存在妊是否存在妊娠、甲減、娠、甲減、腎功能低下腎功能低下等原因等原因MRI/CT是是是是否否否，或否，或PRL100n

11、g/ml重新考量重新考量臨床表現，臨床表現，考慮其他考慮其他診斷診斷隨訪監(jiān)控隨訪監(jiān)控癥狀，定癥狀，定期復查期復查PRL水平水平停藥停藥(不可輕易不可輕易停用神經精神科停用神經精神科用藥）用藥）4872小小時后時后PRL生理因素不存在生理因素不存在時時PRL 存在明確存在明確原因，進原因，進行相應處行相應處理理特發(fā)特發(fā)性高性高PRL血癥，血癥，隨訪隨訪觀察觀察不明確不明確不明確不明確是，是，反證反證確定確定是是陽陽性性可疑患者可疑患者陰性陰性PRL腺瘤腺瘤其他鞍區(qū)病變其他鞍區(qū)病變泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用藥藥

12、物物高泌乳素血癥高泌乳素血癥手手 術術（泌乳素腺瘤）（泌乳素腺瘤）放放 療療*:Gillam et al. August 2006, 27(5):485534分級特 點0 0級腫瘤位于垂體內，直徑1cm1cm，蝶鞍正常1 1級腫瘤位于垂體內，直徑1cm1cm1cm，蝶鞍擴大，無侵蝕3 3級彌漫性腫瘤，直徑1cm1cm，蝶鞍擴大，局灶侵蝕/ /破壞4 4級侵蝕性腺瘤，直徑1cm1cm，廣泛骨結構破壞，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三腦室隱窩延伸到整個第三腦室前部治療治療藥物引起藥物引起因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停藥后泌乳即漸自行消失口服避孕藥后的泌乳閉經綜合征者在停藥后常不

13、能自愈，而需調經：如能恢復正常排卵月經，泌乳亦常漸消失微腺瘤（腫瘤直徑 10 mm）在生長（7可生長為大腺瘤）大腺瘤（腫瘤直徑10 mm）局部或向周圍的侵蝕，或對相鄰組織的壓迫HPRL引起的性欲減低、月經失調、溢乳、不孕、多毛、和過早的骨質疏松為多巴胺受體激動劑：- 對功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經恢復副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點為停藥后或妊娠結束后又出現復發(fā)現象，再用藥仍然有效 從1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量（大多數7.5mg/日已顯效） 常用劑量為每天2.5mg15mg，分23次服用 達到療效后可分次減量到維持量（通常每天1.25mg2.5

14、mg） 在初始治療血PRL水平正常、月經恢復后，原劑量可維持36個月不變-微腺瘤患者即可開始減量-大腺瘤患者此時復查MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮小（通常腫瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量-減量應緩慢分次（2個月左右一次）進行，通常每次1.25mg 用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量 每年隨診至少2次血PRL以確認血PRL正常大量的文獻報道都認為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問題文獻不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細胞，需長期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥-若停藥后血PRL水平又升高，仍需長期用藥常見

15、有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當劑量大于每日7.5mg時，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁卡麥角林和喹高利特（多巴胺D2受體激動劑）新藥克瑞帕克瑞帕克羅米酚（clomiphene）-用于經溴隱停治療后，雖PRL已經下降，雌激素正常，但仍無排卵希望的生育患者 促性腺激素-用于手術或放療所致垂體功能低減藥物治療無效或效果欠佳者藥物治療反應較大不能耐受者巨大垂體腺瘤伴有明顯視力、視野障礙，藥物治療一段時間后無明顯改善者侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者拒絕長期服用藥物治療者放療藥物和手術治療無反應的有較大病變的患者的輔助治療基因治療動物研究階段泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期溴隱亭的應用基本原則： 將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內建議在開始DA激動劑治療到月經周期建立采用工具避孕雌激素對PRL合成和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠刺激PRL細胞增生MRI掃描發(fā)現在妊娠過程中垂體的體積逐漸上升對于想妊娠的女性基本上選用溴隱亭有微腺瘤或小的鞍內大腺瘤而只用溴隱亭治療的患者應在整個孕期內隨訪周期性的復查PRL沒有益處視野