嗜鉻細(xì)胞瘤的診治PPT課件

1、病例病例 女，6969歲 發(fā)作性頭暈、頭痛4 4年，加重伴心悸7 7月 平時BP 140/90mmHgBP 140/90mmHg，發(fā)作時BP190/110mmHgBP190/110mmHg 發(fā)作時血NMN 662pg/mlNMN 662pg/ml（0 0180180），MN 1302pg/mlMN 1302pg/ml（0 09090），5h5h尿VMA/Cr 9.8VMA/Cr 9.8（0 01010） 尿NMN 780g/24hNMN 780g/24h（0 0600600），MN 900g/24hMN 900g/24h（0 0350350） 24h24h尿VMA 16mg/24hVMA 16

2、mg/24h（0 01515） 腹部B B超：右腎上腺囊實(shí)性占位（4.24.23.5cm3.5cm） 腎上腺CTCT：右腎上腺占位（4.84.83.5cm3.5cm），考慮嗜鉻細(xì)胞瘤可能性大 酚芐明準(zhǔn)備后手術(shù) 病理：右腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤第1頁/共48頁明確診斷明確診斷典型的嗜鉻細(xì)胞瘤第2頁/共48頁2016年嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療的專家共識第3頁/共48頁流行病學(xué)流行病學(xué) 國外報道PPGLPPGL占高血壓患者的0.20.20.60.6 人群中約50507575的PPGLPPGL未被診斷 約2525的PCCPCC系影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)，在腎上腺意外瘤中占5%5%第4頁/共48頁腎上腺意外瘤中嗜鉻

3、細(xì)胞瘤的比例腎上腺意外瘤中嗜鉻細(xì)胞瘤的比例European Journal of Endocrinology.2011,164:851870. 第5頁/共48頁高兒茶酚胺血癥高兒茶酚胺血癥20042004年，WHOWHO 嗜鉻細(xì)胞瘤：起源于腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生兒茶酚胺的嗜鉻細(xì)胞腫瘤 副神經(jīng)節(jié)瘤：腎上腺外沿交感及副交感神經(jīng)節(jié)分布的嗜鉻組織腫瘤 腎上腺髓質(zhì)增生：臨床表現(xiàn)與嗜鉻細(xì)胞瘤相似，確診依靠病理學(xué)檢查第6頁/共48頁高兒茶酚胺血癥高兒茶酚胺血癥 副神經(jīng)節(jié)瘤 （ Paragangliomas Paragangliomas PGLPGL）o腹主動脈旁( (約10%10%15%)15%)、腎門、腎上極、肝

4、門區(qū)、肝- -下腔靜脈之間、胰頭部、髂窩或附近、血管旁( (直腸后、卵巢、膀胱內(nèi)) )o胸腔后縱膈、左右腰椎旁間隙、腹腔神經(jīng)叢o頸部、顱內(nèi)第7頁/共48頁臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 癥狀 典型三聯(lián)征：頭痛、多汗、心悸 頭暈、焦慮、震顫、惡心、嘔吐、腹痛、胸悶和胸痛、體重下降、怕熱、疲乏、視物模糊、無痛性血尿 體征 高血壓（持續(xù)性和/ /或發(fā)作性）、體位性低血壓（70%70%） 心動過速、心動過緩、尿后心動過速、震顫、發(fā)熱、腹部包塊 并發(fā)癥 左心室功能不全、肺水腫、循環(huán)性休克、腦血管意外、麻痹性腸梗阻、 腸壞死、膽石癥、糖代謝紊亂、血游離脂肪酸升高、低鉀高鈣血癥 伴發(fā)其他疾病 腎癌、胃腸道間質(zhì)瘤、垂體瘤、

5、MEN2MEN2、甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、神經(jīng)纖維瘤病1 1型、子宮肌瘤第8頁/共48頁 嗜鉻細(xì)胞瘤可產(chǎn)生多種肽類激素 面部潮紅（舒血管腸肽、P P物質(zhì)） 便秘（鴉片類、生長抑素） 腹瀉（血管活性腸肽、血清素、胃泌素） 面色蒼白、血管收縮（神經(jīng)肽Y Y） 低血壓或休克（舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素）不典型癥狀不典型癥狀第9頁/共48頁癥狀不典型且多變：提高警惕！癥狀不典型且多變：提高警惕！ 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為：超過一半的患者有高血壓發(fā)作或危象 實(shí)際上：大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤是臨床上沒有料到的（特別是非內(nèi)分泌科醫(yī)師），甚至在與腫瘤相關(guān)的致命后果發(fā)生時 美國Mayo ClinicMayo Clinic尸檢

6、：證實(shí)的PCCPCC患者中，生前從未被懷疑過的高達(dá)75%75% 20092009年德國：201201名確診的嗜鉻細(xì)胞瘤患者中只有10%10%有典型三聯(lián)征，意外發(fā)現(xiàn)的中有12.5%12.5%血壓正常Eur J Endocrinol. 2009,161:355361臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn): :取決于兒茶酚胺的分泌類型、釋放模式取決于兒茶酚胺的分泌類型、釋放模式及個體對兒茶酚胺的敏感性。及個體對兒茶酚胺的敏感性。 第10頁/共48頁目前存在的問題目前存在的問題 危害嚴(yán)重，警惕性不夠 癥狀可不典型，易漏診 對腎上腺以外的PGLPGL認(rèn)識不足 診斷明確的PCC/PGLPCC/PGL術(shù)前準(zhǔn)備及手術(shù)還有很多誤區(qū)

7、良惡性鑒別困難 不重視隨訪第11頁/共48頁 有PPGLPPGL的癥狀和體征，尤其有陣發(fā)性高血壓 使用DAD2DAD2受體拮抗劑、擬交感神經(jīng)類、阿片類、NENE或5-5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物可誘發(fā)PPGLPPGL癥狀發(fā)作的患者 有PPGLPPGL家族史或PPGLPPGL相關(guān)的遺傳綜合征家族史如MEN-2MEN-2，神經(jīng)纖維瘤病1 1型或von Hippel-Lindauvon Hippel-Lindau綜合征 腎上腺意外瘤伴有或不伴有高血壓的患者 有既往史的PPGLPPGL患者目標(biāo)人群目標(biāo)人群 哪哪些患者需作些患者需作PPGL的篩查？的篩查？第12頁/共48頁診斷思路診斷

8、思路 定性：生化診斷 定位：影像學(xué)診斷 所有確診患者：基因診斷 良惡性：綜合判斷第13頁/共48頁 兒茶酚胺兒茶酚胺( (CACA）：多巴胺(D)(D)，腎上腺素(E)(E)， 去甲腎上腺素(NE)(NE) 腎上腺髓質(zhì) 產(chǎn)生NENE和E E，以前者為主 極少數(shù)只分泌E E 家族性者可以E E 腎上腺外 除主動脈旁嗜鉻體所致者外，只產(chǎn)生NENE，不能合成E E 將NENE轉(zhuǎn)變?yōu)镋 E的PNMTPNMT（苯乙醇N N甲苯轉(zhuǎn)移酶）需要高濃度的皮質(zhì)醇才能激活，只有腎上腺髓質(zhì)及主動脈旁嗜鉻體才具備此條件兒茶酚胺的分泌兒茶酚胺的分泌第14頁/共48頁tyrosineL-多巴多巴多巴胺多巴胺去甲腎上腺素（去

9、甲腎上腺素（NE）腎上腺素（腎上腺素（E）Catecholamines3甲氧基去甲腎上腺素（甲氧基去甲腎上腺素（NMN）3甲氧基腎上腺素甲氧基腎上腺素（MN）PNMTDBHCOMTCOMTMetabolites高香草酸（高香草酸（HVA）MAO, COMT香草扁桃酸（香草扁桃酸（VMA）MAOMAOTumor Secretion: Large Pheo: more metabolites (metabolized within tumor before release) Small Pheo: more catecholamines Sporadic Pheo: Norepi Epi Fami

10、lial Pheo: Epi Norepi Paraganglioma: Norepi Cheodectoma, glomus jugulare: Norepi Gangioneuroma: Norepi Malignant Pheo: Dopamine, HVA Neuroblastoma: Dopamine, HVATH第15頁/共48頁目前常用的生化診斷方法目前常用的生化診斷方法 血、尿MNs(NMNMNs(NMN和MN)MN) 24h24h尿VMAVMA NENE、E E、多巴胺 藥理激發(fā)或抑制試驗(yàn)的敏感性和特異性差，并有潛在風(fēng)險，故不推薦使用 對于功能性嗜鉻細(xì)胞瘤而言，激素的成分、分

11、泌量、間歇性分泌的時間間隔長短、分泌的模式等都不同，這客觀決定了目前任何方法都不可能達(dá)到100100的準(zhǔn)確性第16頁/共48頁首選方法：首選方法：血及血及( (或或) )尿液尿液MNMN和和NMNNMN 腫瘤兒茶酚胺釋放入血呈“間歇性”且可被多種酶水解，直接檢測兒茶酚胺易出現(xiàn)假陰性 兒茶酚胺在瘤細(xì)胞內(nèi)的代謝呈持續(xù)性，其中間產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)（MNsMNs）持續(xù)釋放入血 血、尿MNsMNs是PPGLPPGL的特異性標(biāo)記物，診斷敏感性優(yōu)于兒茶酚胺的測定第17頁/共48頁血漿及血漿及( (或或) )尿液尿液MNMN和和NMNNMN 檢測方便，不受腎功能影響 通常不用限制飲食 血漿MNsMNs的

12、敏感性（95100%95100%）和特異性（6998%6998%）均高于血漿兒茶酚胺 尿MNsMNs的敏感性與血漿MNsMNs無明顯差異，但其特異性相對偏低 VMAVMA的漏檢率達(dá)到3535以上 只分泌多巴胺的嗜鉻細(xì)胞瘤患者（如頭頸部PGLPGL），血中 MNsMNs是正常的，只能通過檢測3 3甲氧酪胺才能診斷第18頁/共48頁 一般應(yīng)正常上限2 2倍；如果4 4倍，則高兒茶酚胺的可能性幾乎為100100 應(yīng)激、藥物、飲食、體位、運(yùn)動等可能導(dǎo)致假陽性或假陰性 試驗(yàn)前應(yīng)停用任何干擾測定的藥物（如對乙酰氨基酚、三環(huán)抗抑郁劑、受體阻滯劑等）及食用咖啡因類食物 為避免活動和抽血導(dǎo)致假陽性結(jié)果，最好事先

13、在靜脈內(nèi)留置針頭或?qū)Ч埽菹?0 min30 min后于仰臥位或坐位抽血血漿及血漿及( (或或) )尿液尿液MNMN和和NMNNMN第19頁/共48頁生化檢查的注意事項(xiàng)生化檢查的注意事項(xiàng) 假陽性：咖啡、可樂、休克、低血糖、 高顱內(nèi)壓等 大多數(shù)降壓藥均能繼續(xù)使用 下表藥物需要減量或停用至少2 2周第20頁/共48頁可能導(dǎo)致假陽性的藥物可能導(dǎo)致假陽性的藥物Clin Biochem Rev Vol 30 2009 第21頁/共48頁病例病例1 1 典型嗜鉻細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)：陣發(fā)性高血壓伴三聯(lián)征（頭痛、出汗、心悸） 近發(fā)作頻率增加 高度懷疑 發(fā)作時血NMN 662pg/mlNMN 662pg/ml（0

14、0180180），MN 1302pg/mlMN 1302pg/ml（0 09090），5h5h尿VMA/Cr 9.8VMA/Cr 9.8（0 01010） 尿NMN 780g/24hNMN 780g/24h（0 0600600） ，MN 900g/24h MN 900g/24h （0 0350350） 24h24h尿VMA 16mg/24hVMA 16mg/24h（0 01515） 嗜鉻細(xì)胞瘤生化診斷明確第22頁/共48頁定位診斷定位診斷 超聲 CT MR MIBG PET解剖顯像解剖顯像功能顯像功能顯像功能顯像的意義：確診定位并利于鑒別診斷；檢出多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶；生化指標(biāo)陽性和(或)可疑而CT

15、或MRI未能定位者；復(fù)發(fā)病灶的定位等第23頁/共48頁超聲超聲n均一低回聲的圓形、卵圓形腫物，腫瘤較大者有出血、壞死，回聲不均一n對PHEOPHEO的敏感度為83838989，特異性只有6060n費(fèi)用低廉，可作為篩查n不推薦用于明確診斷，除非嬰幼兒、孕婦、對CTCT增強(qiáng)劑過敏或無CTCT、MRIMRI檢查設(shè)備第24頁/共48頁首選首選CT 1.11.12cm2cm的PHEOPHEO一般密度均一，其值在404050HU50HU，均勻強(qiáng)化；如腫瘤較大或出血、壞死，壞死區(qū)域密度較低 可檢測到0.50.51.0cmPCC1.0cmPCC以及1.02.0cmPGL1.02.0cmPGL PPGLPPGL

16、通過CTCT平掃、增強(qiáng)后的診斷敏感度88-10088-100 對胸、腹和盆腔組織有很好的空間分辨率，并可發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病灶第25頁/共48頁CT:CT:左腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤左腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤第26頁/共48頁MRInT1T1期顯像：與肝臟、腎臟、肌肉相類似的信號，較易與脂肪區(qū)別；T2T2顯像：高于上述組織的高信號n如有出血、囊性變，信號可能不均勻n無放射損害，可用于嬰幼兒、孕婦、對CTCT增強(qiáng)劑過敏者以及已知種系突變和最近已有過度輻射而需要減少放射性暴露的人群；n探查顱底和頸部PGLPGL，其敏感性90%-95%90%-95%n有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者nCTCT檢查顯示體內(nèi)存留金屬異物偽影第27頁/共48

17、頁MRIMRI第28頁/共48頁MIBG診斷PCCPCC的敏感性/ /特異性分別為 85-8885-88% %和 70-100%70-100%131131I-MIBGI-MIBG具有治療惡性PPGLPPGL的作用轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性PPGLPPGL、位于顱底和頸部、胸腔、膀胱PGLPGL，與SDHxSDHx基因相關(guān)PPGLPPGL檢出敏感性較低 擬交感神經(jīng)藥、阻斷CACA轉(zhuǎn)運(yùn)藥物如可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥、鈣同等阻滯劑、及腎上腺素能受體阻滯劑可減少123123I-MIBGI-MIBG濃聚，需停藥2 2周 第29頁/共48頁P(yáng)ETPET1818F-FDG-PET/CTF-FDG-PET/CT( (181

18、8氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描) ) 建議用于腎上腺外的交感性PGLPGL、多發(fā)性、惡性和（或）SDHBSDHB相關(guān)的PPGLPPGL的首選定位診斷 1111C-hydroxyephedrine(C-hydroxyephedrine(對羥麻黃堿)PET )PET 和 1111C-C-epinephrine(epinephrine(腎上腺素)PET )PET 1818F -dihydroxyphenylalanine F -dihydroxyphenylalanine （左旋多巴）(1818F-F-DOPA) PETDOPA) PET 6-6-1818F-fluorodopamineF-flu

19、orodopamine（氟多巴胺） (1818FDA) PETFDA) PET 第30頁/共48頁P(yáng)ETPETPET scans with F-18-fluorodopamine of patients with adrenal heochromocytomas: left panel shows a left adrenal pheochromocytoma (dark arrow) and right panel shows a right adrenal pheochromocytoma (dark arrow).第31頁/共48頁第32頁/共48頁生長抑素受體顯像生長抑素受體顯像 對頭

20、頸部PGLPGL腫瘤的定位診斷率優(yōu)于123123I MIBGI MIBG（89-10089-100 vsvs 18-50 18-50） 對PGLPGL定位診斷率優(yōu)于PCCPCC（80-9680-96 vsvs 50-60 50-60） 推薦篩查惡性PGLPGL的轉(zhuǎn)移病灶第33頁/共48頁影像學(xué)檢查的策略影像學(xué)檢查的策略 生化檢查確診后再行影像學(xué)檢查 開始可選用腹部和盆腔橫斷面成像（CTCT或MRIMRI，兩者敏感性相似），若無陽性發(fā)現(xiàn)，繼以頸部和胸部掃描 兒童也可采用腹部超聲 在大多數(shù)病例的定位診斷過程中聯(lián)合使用CTCT和MRMR已經(jīng)足夠 MIBG: If CT/MRI negative MI

21、BG: If CT/MRI negative Large adrenal tumor Large adrenal tumor paraganglioma paraganglioma PETPET SRSSRS 第34頁/共48頁良惡性鑒別困難：病理良惡性鑒別困難：病理 根據(jù)病理切片上的組織形態(tài)來判定很困難 瘤細(xì)胞的形態(tài)異常不能作為良惡性的診斷依據(jù) 鏡下呈惡性改變，臨床卻表現(xiàn)為良性 有的瘤細(xì)胞呈良性形態(tài)，但在術(shù)后1 11515年內(nèi)復(fù)發(fā) 在良、惡性的腫瘤細(xì)胞中都可看到重的嗜鉻性顆粒、奇特的核分裂象、血管內(nèi)浸潤性生長、包膜浸潤現(xiàn)象第35頁/共48頁良惡性鑒別：分子生物學(xué)良惡性鑒別：分子生物學(xué) c c

22、myc mRNA myc mRNA 表達(dá)：惡性是良性的3 3倍 端粒酶亞單位hTERThTERT的表達(dá)：惡性高于良性 CgACgA：惡性明顯升高 SDHBSDHB基因變異：惡性度明顯增高第36頁/共48頁與嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的綜合征與嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的綜合征 Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (RET) Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (RET) Neurofibromatosis Type 1 (NF gene) Neurofibromatosis Type 1 (NF gene) Von Hippel Lindau D

23、isease (VHL gene) Von Hippel Lindau Disease (VHL gene) Familial Paraganglioma/Pheochromocytoma Familial Paraganglioma/Pheochromocytoma Syndromes Syndromes Type 1 (SDHD) Type 1 (SDHD) Type 2 (SDH5 or SDHAF2) Type 2 (SDH5 or SDHAF2) Type 3 (SDHC) Type 3 (SDHC) Type 4 (SDHB) Type 4 (SDHB) Familial Pheochromocytoma (TMEM 127) Familial Pheochromocytoma (TMEM 127) Other genes implicated: SDHAF2, SDHA, KIF1b, Other genes implicated: SDHAF2, SDHA, KIF1b, EGLN1, MA