提高腫瘤放射敏感性的方法

1、提高腫瘤放射敏感性的方法徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放療科王建設(shè)放射敏感性n放射敏感性（放射敏感性（radiosensitivity）：）：又稱輻射敏感性，用一定量的放射線照射，所引起的不同程度的放射效應(yīng)，稱為放射敏感性。腫瘤對(duì)射線的反應(yīng)稱為腫瘤的放射敏感性。不同的個(gè)體、不同來源的腫瘤放射敏感性不同，表現(xiàn)為在一定的劑量、時(shí)間和照射野內(nèi)，各種腫瘤接受放射線的照射而產(chǎn)生程度不同的反 應(yīng) ， 如 腫 瘤 縮 小 的 程 度 和 速 度 。 放射敏感性與放射治愈性n放射治愈是指治愈的原發(fā)及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移的腫瘤。n放射敏感性是指放射效應(yīng)。按放射治療腫瘤效應(yīng)的不同分成放射敏感、中等敏感及放射抗拒的腫瘤。n放射敏感的腫瘤

2、放射敏感的腫瘤常是分化程度差、惡性度高的腫瘤，易轉(zhuǎn)移，局部療效好，但因遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移，最終未能治愈。如小細(xì)胞肺癌等 放射抗拒的腫瘤放射抗拒的腫瘤經(jīng)過放射治療難以治愈。 中等敏感的腫瘤中等敏感的腫瘤由于它有一定敏感性且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相對(duì)少，放射治療療效好，如子宮頸癌、頭頸部鱗癌等。影響放射敏感性的因素 敏感性是一個(gè)十分復(fù)雜的問題，影響因素是多方面的，目前尚缺乏準(zhǔn)確、快速、便宜的預(yù)測(cè)敏 感 性 的 方 法 。影響放射敏感性的因素n主要因素：1.腫瘤細(xì)胞的固有敏感性；2.是否乏氧細(xì)胞；3.乏氧克隆細(xì)胞所占的比例；4.腫瘤放射損傷的修復(fù)。 影響放射敏感性的因素n其它：1.組織來源2.分化程度3.大體類型4.瘤床5

3、.貧血6.局部合并感染7.生活指數(shù)等 如何提高 腫瘤的放射敏感性主要方法（一）放射源的選擇（二）選擇合適的劑量分割方式（三）放療時(shí)間劑量和分次的修飾（四）藥物增敏（五）熱療（六）利用氧效應(yīng)（七）基因靶向治療（一）放射源的選擇 理想的劑量分布：放射線能在腫瘤深度達(dá)到高劑量，而在腫瘤前后的正常組織 劑 量 較 低 ， 旁 向 散 射 較 少 。nco線，低let x線合理設(shè)野n醫(yī)用加速器電子線表淺部位的腫瘤n高let射線（質(zhì)子、粒子、負(fù)介子和重離子）具有bragg峰的特點(diǎn)，更有利于保護(hù)周圍正常組織。（二）選擇合適的劑量分割方式n治療比正常組織耐受量/腫瘤致死量n為提高療效，可利用時(shí)間、劑量、分割關(guān)

4、系擴(kuò)大治療比，使腫瘤受到最大限度的破壞，正常組織得到很好的修復(fù)。分次照射殺滅腫瘤細(xì)胞、保護(hù)正常細(xì)胞n放射治療計(jì)劃制定主要依據(jù)瘤體大小、組織來源、分化程度。n腫瘤越大，越不敏感，治療所需的劑量也越大，如：控制直徑 2cm的鱗癌需用60gy/6w，26cm需用7075gy/7 7.5w，大于8cm則屬于放射無法治愈者。n大腫瘤周圍的衛(wèi)星灶或亞臨床灶血供良好，放射敏感性高，可以使用縮野技術(shù)（中心劑量高于外周），消滅腫瘤的同時(shí)盡可能保護(hù)周圍正常組織?；靖拍頽腫瘤控制概率腫瘤控制概率（tumor control probability,tcp）是表達(dá)消滅所有腫瘤細(xì)胞的概率隨劑量的變化。達(dá)到95的腫瘤控

5、制概率所需要的劑量，定義為腫瘤致死劑量tcd95。n正常組織并發(fā)癥概率正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication pr-obablity，ntcp）是表達(dá)正常組織放射并發(fā)癥的概率隨劑量的變化。正常組織放射并發(fā)癥是指經(jīng)過照射后造成器官或組織的某種損傷。5年內(nèi)產(chǎn)生5或50相應(yīng)損傷的概率所需要的劑量，定義為正常組織的耐受劑量td5/5，td50/5。tcp和ntcp隨劑量變化的形狀呈“s”型曲線（三）放療時(shí)間劑量和分次的修飾 常規(guī)分割（conventional fraction, cf）：每日2gy，每周5次的方案，目前認(rèn)為該劑量分次是較好的模式。分次劑量修飾有關(guān)的生物

6、學(xué)因素1.晚反應(yīng)組織受單次劑量影響大，對(duì)分次劑量較為敏感，故多分次且小劑量有利于晚反應(yīng)正常組織。2.早反應(yīng)組織有很大增殖能力，加速放療能較好控制早反應(yīng)腫瘤組織的增殖。3.腫瘤放療后在群體化反應(yīng)，多在放療后2周左右。4.具有增殖能力的組織，放療中會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞周期的在分布。5.缺氧會(huì)影響腫瘤放療療效。6.在cf中，受照組織再氧合速度快于二次分割的時(shí)間間隔。7.在cf中，如出現(xiàn)停照情況，則會(huì)發(fā)生腫瘤組織細(xì)胞快速再群體化。8.晚反應(yīng)組織受照后多以亞致死損傷修復(fù)以補(bǔ)充細(xì)胞丟失；而早反應(yīng)組織則以再增殖來彌補(bǔ)細(xì)胞丟失。（四）藥物增敏 細(xì)胞周期細(xì)胞周期 增殖細(xì)胞在兩次有絲分裂之間所發(fā)生的一系列事件的總稱，包括4

7、個(gè)時(shí)相 細(xì)胞周期時(shí)相示意圖細(xì)胞周期時(shí)相示意圖m期（有絲分裂或細(xì)胞分裂）g1期：表示有絲分裂結(jié)束和s期開始之間的時(shí)間。s期：是dna復(fù)制的時(shí)間。g2期：表示s期結(jié)束到下一次有絲分裂之間的時(shí)間。dna含量是g1期細(xì)胞的2倍。細(xì)胞周期中不同時(shí)相細(xì)胞放射敏感性的變化細(xì)胞周期中不同時(shí)相細(xì)胞放射敏感性的變化1.有絲分裂期細(xì)胞或接近有絲分裂期的細(xì)胞是放射最敏感的細(xì)胞（m、g2期）；2.晚s期細(xì)胞通常具有較大的放射耐受性；3.若g1期相對(duì)較長(zhǎng)，g1早期細(xì)胞表現(xiàn)相對(duì)輻射耐受，其后漸敏感，g1期末相對(duì)更敏感；4.g2期細(xì)胞通常較敏感，其敏感性與m期的細(xì)胞相似。 大部分哺乳動(dòng)物細(xì)胞以死亡標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞周期中最敏感的是大

8、部分哺乳動(dòng)物細(xì)胞以死亡標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞周期中最敏感的是m期；以分裂期；以分裂延遲為標(biāo)準(zhǔn)，延遲為標(biāo)準(zhǔn)，g2期敏感期敏感放射后的總效應(yīng)是傾向于細(xì)胞群體的同步化，留下來的是處于相對(duì)放射耐受時(shí)相的細(xì)胞?；熕幬镌雒舻睦碚摶A(chǔ)1、作用于不同的細(xì)胞周期時(shí)相作用于不同的細(xì)胞周期時(shí)相：g2/m期對(duì)放射線最敏感，s期則抗拒。阿糖胞苷、喜樹堿類、羥基脲、健擇等細(xì)胞周期特異性藥物能殺傷s期細(xì)胞。2、細(xì)胞的同步化細(xì)胞的同步化：化療藥物具有細(xì)胞周期阻斷作用，化療選擇性將細(xì)胞阻斷于g2/m期。如紫杉醇。3、抑制放射損傷的修復(fù)：抑制放射損傷的修復(fù)：放射線對(duì)細(xì)胞的殺傷決定于dna損傷的量和細(xì)胞對(duì)損傷的修復(fù)能力。如阿霉素、氟尿嘧啶和

9、順鉑等可抑制細(xì)胞對(duì)放射損傷的修復(fù)?；熕幬镌雒舻睦碚摶A(chǔ)4、選擇性作用于乏氧細(xì)胞：選擇性作用于乏氧細(xì)胞：腫瘤中存在乏氧細(xì)胞，乏氧細(xì)胞對(duì)放射線抗拒。一些化療藥物對(duì)乏氧細(xì)胞有選擇性殺傷作用，如絲裂霉素。5、腫瘤細(xì)胞再氧合：腫瘤細(xì)胞再氧合：化療使腫瘤縮小，改善了局部血液循環(huán)，從而提高腫瘤細(xì)胞氧代謝，增加腫瘤細(xì)胞再氧合，進(jìn)而放射敏感性增加。（五）熱療n腫瘤熱療學(xué)是一門利用熱的生物效應(yīng)治療腫瘤的學(xué)科。簡(jiǎn)言之，就是通過各種加熱技術(shù)和方法，使腫瘤病人體內(nèi)的腫瘤病灶溫度升高到一定程度，借以殺滅腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。n1985年熱療被美國fda認(rèn)證為繼手術(shù)、放射治療、化療、生物治療之后的第五大腫瘤治療手段。熱

10、療聯(lián)合放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)1、腫瘤細(xì)胞的熱敏性高于正常組織，而且正常組織和腫瘤組織在血管結(jié)構(gòu)及微循環(huán)上存在一定差別，加熱后腫瘤溫度高于周圍正常組織。2、放療與熱療聯(lián)合，不僅表現(xiàn)為兩者對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，更主要表現(xiàn)在熱療增加放療的敏感性。 殺滅癌細(xì)胞的最低作用溫度4243，殺滅癌細(xì)胞不僅與溫度高低有關(guān)，也與加熱持續(xù)時(shí)間有關(guān)：溫度越高所需時(shí)間就越短。一般以43溫度下作用1小時(shí)能殺滅癌細(xì)胞。熱療增加了腫瘤周圍及內(nèi)部的血流量、腫瘤氧分壓增高，從而改善乏氧狀態(tài)，增加了放療敏感性。3、熱療能殺滅s期細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)證明，熱療能使s期細(xì)胞的放射敏感性提高3倍。熱療聯(lián)合放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)4、熱療能抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)

11、放射線的亞致死損傷修復(fù)能力，主要是抑制dna單鏈斷裂的修復(fù)。5、腫瘤周邊血供好，熱療對(duì)腫瘤周邊細(xì)胞的殺傷作用遠(yuǎn)不及對(duì)腫瘤中央的殺傷作用，其治療失敗原因?yàn)槟[瘤周邊性復(fù)發(fā)；而放療局部失敗原因?yàn)槟[瘤中央的局部復(fù)發(fā)。 綜合以上因素，合理應(yīng)用熱療和放射治療，可以克服二者的缺陷，起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同增敏的作用。熱療中需要了解的幾個(gè)問題1 1.熱療的分類熱療的分類： （1）局部熱療 （2）區(qū)域熱療 （3 3）全身熱療2 2.熱療的溫度：熱療的溫度： （1）常規(guī)高溫?zé)岑煟?145 （2）固化熱療： 50100 （3）氣化熱療：200 （4）亞高溫?zé)岑煟?9.541.5 熱療中需要了解的幾個(gè)問題3.3.熱療的次數(shù)

12、熱療的次數(shù) 目前多主張：多次熱療，每周次數(shù)最多為2次，且兩次時(shí)間間隔超過4872h。也可1次/1周，與放療同步。4.4.熱療與放射治療的順序熱療與放射治療的順序 臨床常用模式：先放療后熱療，兩者間隔盡量控制在40分鐘以內(nèi)，最遲不超過1h為好。5.5.聯(lián)合熱療時(shí)放療總劑量是否需要降低？聯(lián)合熱療時(shí)放療總劑量是否需要降低？ rtog89-08隨機(jī)性研究證實(shí)，深部腫瘤熱療放療的療效與總劑量的高低顯著相關(guān)。因此，為最大可能提高放療局控率，放療總劑量無需降低，仍采用標(biāo)準(zhǔn)的根治劑量，治療并發(fā)癥未有明顯增加。（六）利用氧效應(yīng)首先復(fù)習(xí)以往所學(xué)1.1.氧效應(yīng)氧效應(yīng)（oxygen effect）：）： 受照射的生物

13、系統(tǒng)或分子的放射效應(yīng)隨介質(zhì)中氧濃度的增加而增加的現(xiàn)象。2.2.氧增強(qiáng)比氧增強(qiáng)比（oxygen enhancement ratio,oer）： 是指缺氧條件下，引起一定效應(yīng)所需放射劑量與有氧條件下引起同樣效應(yīng)所需放射劑量的比值，常用以衡量氧效應(yīng)的大小。n低let常規(guī)射線放療，其oer約2.53.0。n該類射線完全殺滅乏氧細(xì)胞所需劑量要比同類富氧細(xì)胞要高出2.53.0倍。 解決方案 提高組織中氧含量或改善治療乏氧細(xì)胞的技術(shù)手段主要方法1.分割照射：分批殺滅腫瘤，腫瘤體積縮小，改善乏氧環(huán)境。2.純氧或與co2的混合氣體吸入，配合毛細(xì)血管擴(kuò)張藥物可提高腫瘤放療敏感性。3.高壓氧艙：3個(gè)大氣壓左右的高壓

14、氧進(jìn)行治療，提高血中的氧分壓。4.乏氧細(xì)胞增敏劑，如一些親電子化合物甘氨雙唑鈉等。5.低氧放療：臨床上給予患者吸入810含氧量的氣體，旨在提高正常組織的放射耐受量，而腫瘤組織含氧量相對(duì)固定。6.糾正貧血：改善貧血，既增加了轉(zhuǎn)鐵蛋白的含量，也提高了亞致死損傷修復(fù)能力，從而有效的殺傷乏氧細(xì)胞。7.高let射線，快中子、負(fù)介子、重離子等，其oer小，rbe大。例如：630mev快中子的oer為1.21.6，較低let射線小。此外，高let射線的劑量分布優(yōu)勢(shì)、所致亞致死損傷難以修復(fù)等特點(diǎn)也有利于提高療效。（七）基因靶向治療n是放療增敏的新途徑n目前在臨床應(yīng)用的有：抑癌基因p53（注射用人p53腺病毒注

15、射液，今又生）課后練習(xí)1. 與放射敏感性無關(guān)的主要因素是：與放射敏感性無關(guān)的主要因素是： a 腫瘤細(xì)胞的固有敏感性 b 是否乏氧細(xì)胞 c 腫瘤的轉(zhuǎn)移 d 乏氧克隆細(xì)胞所占的比例 e 腫瘤放射損傷的修復(fù) 2. 放療敏感性說法正確的是：放療敏感性說法正確的是： a 放療敏感性僅受組織來源的影響 b 放療敏感性僅與貧血關(guān)系重要 c 感染導(dǎo)致放療中斷，影響敏感性極為重要 d “ 慧星 ” 技術(shù)分析是準(zhǔn)確的檢測(cè)方法 e 多種因素影響放療敏感性 3. 放射敏感性與放射治愈性的關(guān)系是：放射敏感性與放射治愈性的關(guān)系是： a 兩者沒有一定的相關(guān)性 b 放射敏感性高，放射治愈性就高 c 放射敏感性高，放射治愈性就低 d 放射抗拒，放射治愈性高 e 放射敏感性中等，放射治愈性低 4. 行多次熱療時(shí)，兩次治療間隔時(shí)間應(yīng)行多次熱療時(shí)，兩次治療間隔時(shí)間應(yīng)不低于不低于 a. 1224小時(shí) b. 2336小時(shí) c. 4872小時(shí) d. 8496小時(shí) e. 100小時(shí)5. 對(duì)熱療敏感的細(xì)胞周期時(shí)相是 a. g0期 b. g1期 c. s