新藥人體耐受性試驗(yàn)須注意事項(xiàng)文檔資料

1、biotell consulting co., ltd2021/4/60淺談新藥淺談新藥人體耐受性試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn)須關(guān)注的事項(xiàng)須關(guān)注的事項(xiàng)biotell consulting co., ltd2021/4/61biotell consulting co., ltd2021/4/62期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施設(shè)計(jì)與實(shí)施研究的內(nèi)容研究的內(nèi)容&人體耐受性試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn) (tolerance trial)&人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) (pharmacokinetics trial)biotell consulting co., ltd2021/4/63首次觀察人體對(duì)

2、新藥的耐受程度；biotell consulting co., ltd2021/4/64 biotell consulting co., ltd2021/4/65biotell consulting co., ltd2021/4/66biotell consulting co., ltd2021/4/67biotell consulting co., ltd2021/4/68 biotell consulting co., ltd2021/4/69當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對(duì)象；耐受性在正常人與患者間差異較大時(shí)宜選擇符合藥物治療指征患者；biotell consulting c

3、o., ltd2021/4/610biotell consulting co., ltd2021/4/611 倫理問題和藥廠負(fù)擔(dān)biotell consulting co., ltd2021/4/612biotell consulting co., ltd2021/4/613m有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量；m有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量；m同類藥臨床治療量的1/10。biotell consulting co., ltd2021/4/614v改良blach well法 (考慮安全性)： 兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn) ld5

4、0ld50的的1/6001/600 兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的1/601/60 以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案vdollry法 (考慮有效性）： 最敏感動(dòng)物最小有效量的最敏感動(dòng)物最小有效量的1/50-1/1001/50-1/100v改良fibonacci法 (起始量較大，用于抗癌藥)： 小鼠急毒小鼠急毒ld10ld10的的1/1001/100 或大動(dòng)物最低毒性劑量的或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/301/40-1/30 變化幅度太大，難取合適的值biotell consulting co., ltd2021/4/615noael(no observed adve

5、rse effect level)： 相關(guān)動(dòng)物研究得到的無明顯不良反應(yīng)最高劑量相關(guān)動(dòng)物研究得到的無明顯不良反應(yīng)最高劑量換算系數(shù)： 依據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化依據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化(mg/m2)(mg/m2)在不同種屬間的比例在不同種屬間的比例hed (human equivalent dose)：成人等效劑量的成人等效劑量的1/101/10mrsd(maximum recommended starting dose)： 臨床健康人體耐受性試驗(yàn)最大推薦起始劑量臨床健康人體耐受性試驗(yàn)最大推薦起始劑量sf(safety factor) 根據(jù)動(dòng)物慢性毒性試驗(yàn)得到的無作用劑量或濃度縮根據(jù)動(dòng)物慢性毒性試驗(yàn)得到的無作用

6、劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱為小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)。安全系數(shù)。 將noaelnoael乘以標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)等于hedhed，再根據(jù)科學(xué)判斷,從最合適動(dòng)物得到的hedhed除以sfsf得出mrsdmrsdbiotell consulting co., ltd2021/4/616 ?biotell consulting co., ltd2021/4/617?biotell consulting co., ltd2021/4/618biotell consulting co., ltd2021/4/619z同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最

7、大劑量；z動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/101/10；z動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/21/5-1/2；z最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量；biotell consulting co., ltd2021/4/620biotell consulting co., ltd2021/4/621 ！biotell consulting co., ltd2021/4/622劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6,4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6,4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng) biotell consult

8、ing co., ltd2021/4/623不良反應(yīng)的程度可按下列標(biāo)準(zhǔn)劃分輕度不良反應(yīng)： 略有不適，可耐受，不影響日常活動(dòng)，不略有不適，可耐受，不影響日?；顒?dòng)，不必處理。如惡心，思睡必處理。如惡心，思睡 中度不良反應(yīng)： 有不適，較難耐受，影響日?；顒?dòng)，需對(duì)有不適，較難耐受，影響日?；顒?dòng)，需對(duì)應(yīng)處理。如嘔吐，哮喘應(yīng)處理。如嘔吐，哮喘重度不良反應(yīng)： 嚴(yán)重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進(jìn)行及時(shí)嚴(yán)重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進(jìn)行及時(shí)處理或搶救。處理或搶救。biotell consulting co., ltd2021/4/624也可參照預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則：四級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)四級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)有1/

9、2受試者發(fā)生分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的2級(jí)或2級(jí)以上不良反應(yīng)則為終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。biotell consulting co., ltd2021/4/625細(xì)胞毒類抗腫瘤藥：多采用多采用whowho急性或亞急性毒性分級(jí)標(biāo)急性或亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)劑量限制性毒性-dlt：按按whowho的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：受試者接受治療的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的達(dá)到一定程度后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的達(dá)到一定程度的毒性反應(yīng)的毒性反應(yīng)細(xì)胞毒類藥物試驗(yàn)：有有1/31/3受試者發(fā)生受試者發(fā)生dltdlt此劑量的前一此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（劑量視為最大耐受劑量（mtdmtd）biotell consulting co., lt

10、d2021/4/626biotell consulting co., ltd2021/4/627biotell consulting co., ltd2021/4/628。biotell consulting co., ltd2021/4/629biotell consulting co., ltd2021/4/630biotell consulting co., ltd2021/4/631fibonaccifibonaccibiotell consulting co., ltd2021/4/632 fibonacci 特點(diǎn)：開始遞增快，以后按+1/3遞增。 即+100%， +67%， +50

11、%，+30%+35%，以后均按 +1/3 遞增 特點(diǎn)： +1/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用biotell consulting co., ltd2021/4/633biotell consulting co., ltd2021/4/634biotell consulting co., ltd2021/4/635biotell consulting co., ltd2021/4/636biotell consulting co., ltd2021/4/637?biotell consulting co., ltd2021/4/638biotell consulting co., ltd2021/4/639應(yīng)著重注意不良反應(yīng)程度與劑量的關(guān)系。如應(yīng)著重注意不良反應(yīng)程度與劑量的關(guān)系。如有明顯劑量依賴關(guān)系，說明該反應(yīng)確為新藥有明顯劑量依賴關(guān)系，說明該反應(yīng)確為新藥所引起，應(yīng)予