兒童血液腫瘤深部真菌病的診斷與治療方建培參考PPT

1、1兒童血液腫瘤深部真菌病的診斷與治療兒童血液腫瘤深部真菌病的診斷與治療 中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科 方建培 2009-12-172提高兒童腫瘤治愈率的措施提高兒童腫瘤治愈率的措施l優(yōu)化化療方案l支持治療: 成分輸血;g/gm-csf;tpo/il-11;ivig;全環(huán)境保護;營養(yǎng)l感染的預(yù)防和治療:細菌、病毒、支原體、結(jié)核菌真菌l并發(fā)癥的預(yù)防和治療l護理、康復(fù)治療l3感染的預(yù)防和治療感染的預(yù)防和治療-真菌真菌 深部真菌?。ㄓ址Q侵襲性真菌感染,ifi）已成為威脅兒童血液腫瘤生存和影響原發(fā)病治療的重要并發(fā)癥4一一. 兒童血液腫瘤兒童血液腫瘤ifi 的危險因素的危險因素 l反復(fù)化療l免疫抑制劑的大量及

2、長期的使用l深部靜脈插管的廣泛使用l廣譜抗生素的應(yīng)用l多種抗生素的聯(lián)用 anc 1x109/l、持續(xù)7天以上，ifi的機會比一般病兒高4倍5二二 ifi 的發(fā)病率和病原菌流行病學(xué)的發(fā)病率和病原菌流行病學(xué) 過去的20年來，ifi的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速增長 61979-2000年美國血行感染病原體的變化年美國血行感染病原體的變化martin g. n engl j med 2003 348:1546-1554 7l念珠菌屬念珠菌屬l曲霉屬曲霉屬 70%80%l隱球菌屬隱球菌屬l鐮孢菌屬鐮孢菌屬l賽多孢菌賽多孢菌l接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）接合菌（毛霉、根霉、根毛霉） 深部真菌感染的病原條件致病

3、真菌深部真菌感染的病原條件致病真菌8真菌感染類型的變遷pagano et al. haematologica 2006; 91:1068-1075曲霉菌曲霉菌念珠菌念珠菌其它酵母菌其它酵母菌9incidence of ifi pre-vs post-mortem in allo hsct chamilos, et al. haematologica. 2006; 91(7):986-9.30%ifi at autopsy(99/327)25%(25/99)75%(74/99)ifi diagnosed at autopsyifi diagnosed pre-mortem75% of ifis

4、were first identified at autopsy!10incidence of ifi pre-vs post-mortem in aml 6.5%8.0%7.9%19.0%12need to better identify ifi at an earlier stage11各種侵襲性真菌感染的破壞性pagano et al. haematologica 2006; 91:1068-1075病例數(shù)病例數(shù)傷亡率傷亡率 病例數(shù)病例數(shù)曲霉菌曲霉菌接合菌接合菌鐮刀霉鐮刀霉念珠菌念珠菌隱球菌隱球菌毛孢子菌毛孢子菌010020030040042%61% 53%33%50%29%12三臨床表

5、現(xiàn)：三臨床表現(xiàn)：l深部真菌病感染中以呼吸道真菌感染最常見，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)及真菌血癥l不同部位的真菌ifi各具特點13呼吸系統(tǒng)真菌感染呼吸系統(tǒng)真菌感染l念球菌或者曲霉菌感染引起，其臨床表現(xiàn)與細菌，病毒感染引起的普通肺炎基本相似，缺乏特異性 lct具有相對特征性影像學(xué)表現(xiàn) 14四四. 病原體檢測病原體檢測 -gm 實驗實驗 用于曲霉菌抗原的檢測?？刹檠?、csf或支氣管肺泡灌洗液 gm的敏感度為3080%，特異性為90 缺點是有一定的假陽性，而且不能區(qū)別感染和定植。 目前主張與ct一起聯(lián)合應(yīng)用，可提高診斷率 15四四. 病原體檢測病原體檢測-g實驗實驗 檢測真菌細胞璧中1，

6、3 d葡聚糖 g實驗的敏感率高于gm實驗，特異性低，又有較高的假陽性，所以，其臨床診斷意義受限 優(yōu)點是對卡氏肺囊蟲有一定的診斷價值16四四. 病原體檢測病原體檢測-分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù) 真菌的酶切圖譜檢測 pcr檢測 定量pcr檢測 基因芯片 17四四. 病原體檢測病原體檢測-病理病理 是確診的依照 不同的病原菌其病理改變特點:l念珠菌?。杭毙曰蚵匝装Y改變 l曲霉菌?。阂鹧ㄐ愿淖儯略聽罡淖?，大量菌絲 形成團塊，形成特異性的曲霉球 l毛霉菌病:血栓性改變 l組織胞漿菌和著色真菌?。撼史腔撔匀庋磕[改變 l隱球菌病：病理改變甚微 18組織、細胞學(xué)、血培養(yǎng)陽性組織、細胞學(xué)、血培養(yǎng)陽性

7、腦脊液隱球菌鏡檢或抗原陽性腦脊液隱球菌鏡檢或抗原陽性確診確診proven宿主因素宿主因素臨床特征臨床特征真菌學(xué)真菌學(xué)擬診擬診probable宿主因素宿主因素臨床特征臨床特征無無疑診疑診possible宿主因素宿主因素?zé)o無無無不確定不確定not classified2007 eortc/ msg預(yù)防預(yù)防治療治療確診確診治療治療經(jīng)驗經(jīng)驗治療治療搶先搶先治療治療 五五.診斷診斷19 六六.鑒別診斷的重要性鑒別診斷的重要性附：我院兒科血液腫瘤病區(qū)出現(xiàn)的3個病例20病例1 肺部細菌性感染?l患兒患兒9歲，男性歲，男性l確診確診“急性淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病l1,b-all,高危高危” l予予“v

8、dld+cam”方案化療，過程順利，方案化療，過程順利，之后出現(xiàn)骨髓抑制，白細胞下降，并發(fā)肺之后出現(xiàn)骨髓抑制，白細胞下降，并發(fā)肺部真菌感染部真菌感染21l患兒黃xx，男7歲，2007年3月29日入院l診斷為all-l2，b-all,irlvdldex方案第4周發(fā)熱，血培養(yǎng)為鏈球菌，予泰能+他格適治療，熱退，第5天再發(fā)熱，wbc 0.2109 /ll診斷為肺部真菌感染，予科賽斯抗真菌治療，3天后熱降，但wbc 仍 0.2 0.3109 /l，第5天突然出現(xiàn)頭痛、抽搐、嘔吐真菌性腦炎?病例2 肺炎合并腦炎肺炎合并腦炎22l患兒蔡xx，男，5歲，2008年4月2日入院l診斷為all-l2，b細胞伴髓

9、系表達，d15 bm m3定為hrl5月9日vdldex結(jié)束，5月10日患兒開始發(fā)熱肺部感染？病例3 真菌性肺炎真菌性肺炎?23六治療六治療 l根據(jù)不同的診斷層面，開展相應(yīng)的治療措施 24（一）預(yù)防治療（一）預(yù)防治療 l對ifi高危人群，預(yù)先使用抗真菌藥物l藥物:氟康唑，伊曲康唑 25（二）（二） 擬診治療擬診治療(經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療) l宿主因素l不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7天無效，或者起初有效但37天后再出現(xiàn)發(fā)熱l經(jīng)驗性治療一般選用抗菌譜廣的抗真菌藥物，如伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈及兩性霉素b 26（三）搶先治療（三）搶先治療 l近年來主要進展之一l指針對臨床診斷ifi的積極治療措施

10、。其藥物的應(yīng)用應(yīng)依據(jù)推測的可能的致病菌，綜合藥物價值/效能比及病人的具體情況選擇l應(yīng)足量，足療程應(yīng)用抗真菌治療，以免疾病復(fù)發(fā)l可選擇伊曲康唑，兩性霉素b,氟康唑，伏立康唑和卡泊芬凈 27（四）確診后治療（四）確診后治療 l指針對確診ifi的患者進行的治療l由于確診后病原菌明確，可根據(jù)真菌種類，藥物抗菌譜，價值/效能比及病人的具體情況選擇用藥 。28（五）兒童（五）兒童ifi 藥物治療中應(yīng)注意的問題藥物治療中應(yīng)注意的問題l1.各類抗真菌藥作用機制、位點及真菌藥物的類型29 米卡芬凈米卡芬凈卡泊芬凈卡泊芬凈阻斷細胞阻斷細胞1,3-d-葡聚糖的合成葡聚糖的合成兩性霉素兩性霉素b與細胞膜上的麥角醇結(jié)合

11、，與細胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細胞膜通透性破壞細胞膜通透性 伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 氟康唑氟康唑阻斷細阻斷細胞色素胞色素p450的催化下生成的催化下生成14-去甲去甲基羊毛醇基羊毛醇阻斷麥角醇的合成阻斷麥角醇的合成 5-fc阻止阻止dna和蛋白質(zhì)的合成和蛋白質(zhì)的合成核酸合成核酸合成dna合成合成羊毛甾醇麥角醇麥角醇rna合成合成蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成細胞壁細胞壁細胞膜細胞膜各類抗真菌藥作用機制及位點各類抗真菌藥作用機制及位點30作作 用用 機機 理理 分分 類類代表性代表性類別類別代表性品種代表性品種作用于細胞作用于細胞膜膜麥角固醇結(jié)合劑麥角固醇結(jié)合劑多多 烯烯 類類兩

12、性霉素兩性霉素b作用于細胞作用于細胞壁壁-1，3葡聚糖合成酶抑制葡聚糖合成酶抑制劑劑棘白菌素棘白菌素類類卡泊芬凈卡泊芬凈米卡芬凈米卡芬凈作用于細胞作用于細胞膜膜固醇固醇14-去甲基酶抑制劑去甲基酶抑制劑唑唑 類類氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑作用于細胞作用于細胞核核抑制抑制rna、dna合成合成氟胞嘧啶氟胞嘧啶類類5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶31（五）兒童（五）兒童ifi 藥物治療中應(yīng)注意的問題藥物治療中應(yīng)注意的問題 l2臨床療效與藥物選擇 不同種屬真菌，同一真菌感染部位不同，其選擇的藥物種類可能不同。例如：念珠菌?？蛇x氟康唑，伊曲康唑，兩性霉素b，卡泊芬凈。但念珠菌腦炎應(yīng)首選伊曲康唑，

13、伏立康唑。曲霉菌可選伊曲康唑，伏立康唑等，也可選卡泊芬凈，兩性霉素b 32適應(yīng)癥適應(yīng)癥適應(yīng)證適應(yīng)證兩性兩性霉素霉素b b卡泊卡泊芬凈芬凈伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑念珠菌病曲霉菌隱球菌毛霉菌足放線病菌鐮刀菌333藥物副作用和用法特點藥物副作用和用法特點 -兩性霉素兩性霉素b l用法與用量：靜脈給藥，其起始劑量為0.10.3mg/kg.d;治療量為0.51.0mg/kg.d.l注意事項:(1)嚴(yán)重的腎臟毒性，需對患者進行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測，在腎功能顯著下降的情況下應(yīng)予以減量，并應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。(2)輸液中的發(fā)熱反應(yīng)343藥物副作用和用法特點藥物副作用和用法特點

14、 -兩性霉素兩性霉素b脂質(zhì)體脂質(zhì)體l用法與用量：起始劑量0.5mg/kg.d ，治療劑量為每天3mg/kg，靜脈輸注的時間不應(yīng)少于1h。l注意事項：該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測腎功能。353藥物副作用和用法特點藥物副作用和用法特點 -伊曲康唑伊曲康唑l用法與用量：治療：第1.2天 4-6mg/kg/次，q12h，靜脈滴注，第314天，4-6mg/kg/d，qd，輸液時間不得小于1小時，之后序貫使用口服液4-6mg/kg/次，bid，直至具有臨床意義的中性粒細胞減少癥消除。預(yù)防：每天5mg/kg，療程為24周l注意事項:(1)監(jiān)測肝功能，(2)不得與其他肝毒性藥物合用，(3

15、)靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通道。(4) 與經(jīng)肝p450酶系代謝的藥物合用時常發(fā)生相互作用。363藥物副作用和用法特點藥物副作用和用法特點 -卡泊芬凈卡泊芬凈l用法與用量：第一天70mg/m2。以后每天50mg/m2,輸液時間大于1小時，療程依患者的病情而定l注意事項：對嚴(yán)重肝功能受損的患者應(yīng)避免用藥，本品副作用較少373藥物副作用和用法特點藥物副作用和用法特點 -伏立康唑伏立康唑l用法與用量：負荷劑量：靜脈給予6mg/kg，每12h1次，連用2次。輸注速率不得超過每小時3mg/kg，在12h內(nèi)輸完，輸液濃度不得超過5g/l。維持劑量：靜脈給予4mg/kg，每12h1次。l注意事項(1)中至重度腎功能不全者不用