CKD礦物質(zhì)和骨代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)報(bào)告會(huì)

1、CKD礦物質(zhì)和骨代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（綜述草稿）第三屆中國(guó)血液凈化論壇及相關(guān)指南學(xué)習(xí)2011-5-24CKD-MBD及SHPT的機(jī)制及表現(xiàn)活性維生素D受體鈣敏感性受體神經(jīng)系統(tǒng)異常；皮膚瘙癢；肌肉無力鈣磷代謝紊亂心血管病變甲狀旁腺 C a2+ 骨?。汗俏赵黾訉?dǎo)致骨折，骨痛；纖維組織細(xì)增生；纖維性骨炎；新骨形成；骨骼畸形；促紅素抵抗；轉(zhuǎn)移性鈣化，全身多臟器損害活性維生素D血磷 25（OH）DGFR 注：1.鈣磷的降低也與腸道吸收降低有關(guān)。2.腎臟是合成活性維生素D（制劑有1,25(OH)2D3及 1-ct羥維生素D3）重要場(chǎng)所。3.粗黑線為引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的原因；虛線為其表

2、現(xiàn)。CKD礦物質(zhì)和骨代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)礦物質(zhì)和骨代謝紊亂(mineral and bone disorder,MBD)是CKD患者較為常見的并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為高磷血癥、低鈣血癥、鈣磷乘積增加、甲狀旁腺功能亢進(jìn)。鈣磷代謝紊亂與透析患者增加的心血管事件的患病率和死亡率相關(guān)。我國(guó)目前對(duì)CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：很少早期檢測(cè)與治療，常在嚴(yán)重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT)尤其是在骨骼畸形時(shí)才開始使用活性維生素D。治療方法、藥物劑量、療程不統(tǒng)一。治療中缺乏檢測(cè)（鈣磷及PTH）。PTH過度抑制導(dǎo)致ABD的發(fā)生。鈣磷乘積過高導(dǎo)致轉(zhuǎn)

3、移性鈣化嚴(yán)重。甲狀旁腺切除術(shù)（PTX）尚未得到普及。慢性腎衰竭隨腎小球率過濾的下降，血磷排泄下降，繼而甲狀旁腺激素代償性的功能亢進(jìn)，以加強(qiáng)血磷的排泄，所以慢性腎衰竭甲狀旁腺功能亢進(jìn)要早于血磷異常的出現(xiàn)?？刂蒲资侵委熂谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)的早期治療核心。雖然進(jìn)行了系統(tǒng)的降血磷治療,但從血鈣、血磷及PTH檢測(cè)結(jié)果看,仍有很大部分患者血磷、血鈣及SHPT沒有得到有效控制。出現(xiàn)這種治療結(jié)果其原因可能與多種因素有關(guān):如對(duì)于血液透析患者每次血液透析僅能移除800 mg磷,血磷的清除是不充分的;透析患者由于蛋白質(zhì)消耗過多,對(duì)蛋白質(zhì)的需求相對(duì)增加,通過減少磷的攝入量來控制高血磷的效果也是有限的;目前碳酸鈣雖然作為

4、一線磷結(jié)合劑使用,但結(jié)合磷能力較差等。在維持性血液透析的患者，肌酐水平升高提示透析不充分或攝入較多高蛋白，兩者均可導(dǎo)致高磷血癥進(jìn)一步加重SHPT。透析齡與iPTH相關(guān)，且是SHPT的危險(xiǎn)因素（iPTH的升高提示SHPT的發(fā)生）。這是由于透析時(shí)間越長(zhǎng)，活化維生素D的缺乏、低鈣及高磷血癥對(duì)甲狀旁腺刺激的時(shí)間就越長(zhǎng)，患者的iPTH就越高。1. 關(guān)于血磷的控制 殘腎功能下降，磷排除減少；高磷導(dǎo)致骨吸收增加，引起骨骼釋放磷；磷的攝入增高；活性維生素D增加腸道磷吸收；透析清除有限。這些因素共同導(dǎo)致高磷血癥。高磷血癥指血磷高于1.46mmol/l（4.5mg/dl）,高磷血癥是CKD患者的常見并發(fā)癥，可見于

5、80%的透析患者。血磷水平預(yù)示CKD和非CKD心臟病患者的CV死亡風(fēng)險(xiǎn)；高血磷直接導(dǎo)致CKD死亡率增加；高鈣磷乘積導(dǎo)致CKD血管鈣化和死亡率增加；高血磷直接導(dǎo)致（SHPT）。國(guó)際指南關(guān)于鈣磷控制的目標(biāo)。KDOQI:CKD5期的血液透析或腹膜透析患者，血磷的目標(biāo)應(yīng)為：3.5-5.5mg/dl(1.3-1.78mmol/l);在任何期都應(yīng)血鈣在正常范圍內(nèi)8.4-9.5mg/dl(2.1-2.37mmol/l)。KDIGO:CKD3-5期患者，無論透析與否血磷應(yīng)維持在正常范圍2.5-4.5mg/dl(0.8-1.45mmol/l);血鈣應(yīng)維持正常范圍8.5-10.5mg/dl(2.1-2.63mmo

6、l/l)。KDIGO較KDOQI控制更加嚴(yán)格，擔(dān)有相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。1.1關(guān)于攝入的控制血磷是在食物中攝取，但是慢性腎衰竭透析的時(shí)候如果嚴(yán)格控制血磷的攝入則意味著，蛋白質(zhì)的攝入受到嚴(yán)格控制，常導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，得不償失。K/DOQI建議：CKD5期伴高磷血癥者每日磷攝入量800-1000mg；蛋白質(zhì)攝入量嚴(yán)格控制在1.2g/kg/d(含磷1000-1400mg，40%病人磷攝入量>1000mg/d);減少含磷高食物攝入，磷/蛋白質(zhì)比值為12-16mg磷/g蛋白質(zhì)。1.2血透與降血磷 法國(guó)Tassin中心報(bào)告：血透5-6h/次，3次/周，高磷血癥為18%，7-8h/次，3次/周，高磷血癥為1

7、0%；每日透析3h亦可提高血磷清除，甚至可停用磷結(jié)合劑；每日夜間透析8h磷清除是常規(guī)血透的兩倍。1.3磷結(jié)合劑及降血磷的藥物目前磷結(jié)合劑主要分為傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑和非鋁、非鈣結(jié)合劑。目前，碳酸、醋酸鈣是臨床常規(guī)應(yīng)用的磷結(jié)合劑。醋酸鈣溶解度比碳酸鈣大1000倍，與磷的結(jié)合能力強(qiáng)（醋酸鈣每吸收1mEq鈣結(jié)合6.8mg磷，碳素鈣結(jié)合2.5mg磷）。服用含鈣磷結(jié)合劑時(shí)每日元素鈣攝入不應(yīng)>1500mg（醋酸鈣含元素鈣25%，碳酸鈣含40%）。iPTH<150pgml時(shí)停用（防止發(fā)生無動(dòng)力骨病）；血管鈣化者禁用；血磷過高者不宜使用防止鈣磷乘積過高。比與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比，思維拉姆和鑭制劑具有更多的優(yōu)

8、勢(shì)，但由于價(jià)格昂貴等原因還未全面推廣使用。碳酸鑭降低血磷，但高鈣血癥的發(fā)生率明顯低于碳素鈣。1.3.1司維拉姆：在我國(guó)進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)，做上市準(zhǔn)備。目前開發(fā)的新藥有碳酸司維拉姆、碳酸鑭、聚苯乙烯磺酸鑭等。重點(diǎn)介紹鹽酸司維拉姆（多聚鹽酸丙烯胺Renagel）, (sevelamer hydrochloride, SH), 司維拉姆屬于非鋁非鈣結(jié)合劑它們能選擇性抑制PTH分泌,又不增加腸道吸收鈣磷,可用于治療SHPT,這些有可能較理想的糾正鈣磷代謝紊亂等問題。CARE研究提示：司維拉姆控制血磷和鈣磷乘積不及醋酸鈣，但高鈣血癥發(fā)生率低于醋酸鈣。司維拉姆增加凈酸負(fù)荷。藥理：生理PH下其胺基幾乎完全

9、質(zhì)子化，通過離子交換磷與膽酸。優(yōu)點(diǎn)：顆粒直徑大，不被吸收而隨糞便排出，全身副作用比較少。缺點(diǎn)：藥物使用劑量大，價(jià)格高；PH較低時(shí)其結(jié)合磷酸鹽的潛能顯著降低；保持降血脂效果，顯著降低脂溶性維生素的吸收。1.3.2煙酸（詳見后附說明書） Berns的臨床實(shí)驗(yàn)表明，煙酸及其代謝產(chǎn)物煙酸胺可以改善透析患者的高磷血癥，并且每日只需口服1-2丸，不必在餐中服用，效果顯著并且耐受性好。煙酸可能成為治療伴有高脂血癥的終末期腎病患者高磷血癥較理想的藥物?？梢赃M(jìn)行臨床試驗(yàn)是我院的科研點(diǎn)。 藥理：煙酸是煙酸胺的前體，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明煙酸胺可通過抑制小腸的納-磷共同轉(zhuǎn)運(yùn)而降低

10、血磷水平。優(yōu)點(diǎn)：有效降磷而不升高血鈣，不必在餐中服用，耐受性好，價(jià)格低廉。缺點(diǎn)：主要不良反映是引起血小板減少，需隨時(shí)監(jiān)測(cè)血象。1.3.3鈣敏感受體拮抗劑：鹽酸西納卡塞特C22H22F3NINN (Cinacalcet，2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)。在我國(guó)需進(jìn)行的漫長(zhǎng)上市準(zhǔn)備，在我國(guó)申請(qǐng)的規(guī)格25mg/片、75mg/片，價(jià)格昂貴，三月的費(fèi)用1萬多) 藥理：模擬鈣效應(yīng)，直接激活位于甲狀旁腺細(xì)胞的G蛋白藕連的鈣敏感受體，模擬鈣的作用，但是不增加血鈣，抑制甲狀旁腺激素的分泌，從而降低血iPTH及血磷水平。具體機(jī)制：在甲狀旁腺激素的表面存在的Ca敏感受體上產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，從而和細(xì)胞外的Ca+濃度上升時(shí)一樣抑制

11、PTH的分泌。抑制甲狀旁腺激素細(xì)胞增生的作用。降低血清PTH及鈣濃度的效果。抑制骨骼異常的效果。優(yōu)點(diǎn)：有效降磷和PTH水平，不引起高鈣血癥。缺點(diǎn)：對(duì)于鈣敏感受體拮抗劑的長(zhǎng)期療效及其對(duì)生存率的影響還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。 Jill S.Lindberg等的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，鹽酸西納卡塞可以降低血透患者的iPTH和鈣磷乘積。ADVANCE研究該模擬劑對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的作用。入組標(biāo)準(zhǔn)：伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血透病人，iPTH>300pg/ml,Ca8.4mg/dl,CAC積分>30。隨機(jī)分為兩組：標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=165，靈活劑量的活性維生素D治療）；鹽酸西納卡塞+標(biāo)準(zhǔn)治

12、療（n=165）。觀察1年。主要終點(diǎn)：冠狀動(dòng)脈鈣化變化的百分比。ADVANCE研究的結(jié)論：第一個(gè)評(píng)價(jià)鹽酸西納卡塞對(duì)血管鈣化進(jìn)展作用的RCT研究西納卡塞治療有明顯的減少血管鈣化進(jìn)展的趨勢(shì)，盡管主要終點(diǎn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異兩組的不良反應(yīng)相仿結(jié)果提示包括西納卡塞在內(nèi)的治療方案有利于減少心血管鈣化的進(jìn)展。還有臨床相關(guān)研究：Nephrol Dial Transplant 23:328-335,2008.論壇課件資料71頁。1.3.4愛西特（藥用炭片，詳見后附說明書） 愛西特聯(lián)合大黃類制劑協(xié)助控制慢性透析患者血磷水平的研究（中國(guó)血液凈化，2011年第三期）1.3.5：活性維生素D（制劑有1，25(OH)

13、2D3及 1-ct羥維生素D3）在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用（詳見后附）2.關(guān)于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT)進(jìn)展概述：SHPT是常見的慢性腎臟疾病的并發(fā)癥之一，是一種全身性的疾病，尤其重要的是與心血管并發(fā)癥相關(guān)，高PTH和高血磷是CKD患者死亡的重要死亡風(fēng)險(xiǎn)因素。并非所有的慢性腎衰竭病人都出現(xiàn)SHPT，高危因素：透析時(shí)間長(zhǎng)（10年以上的透析患者患病率達(dá)90%）；女性；長(zhǎng)期高磷血癥患者。當(dāng)GFR<30ml/mil時(shí)，需要檢測(cè)PTH。SHPT是可治愈的疾病，積極的藥物治療可以控制多數(shù)患者的病情。SHPT特點(diǎn)：普遍性、全身

14、性、致殘性、致死性。2.1.國(guó)際指南的對(duì)iPTH控制的新目標(biāo) KDIGO iPTH根據(jù)不同CKD分期，設(shè)置不同的目標(biāo)，CKD3期:iPTH<70pg/ml, CKD4期:iPTH<110pg/ml, CKD5期:iPTH100-300pg/ml,超過CKD分期的目標(biāo)，應(yīng)給予相應(yīng)治療。KDIGO指南，CKD5期:iPTH應(yīng)維持正常上限的2-9倍（100-600pgml），過高或過低都應(yīng)積極治療。2.2.SHPT特殊病變2.2.1特殊面容改變Sagliker 綜合癥(Sagliker syndrome) 2004年土耳其的Sagliker報(bào)告?；疾√攸c(diǎn)：青年起?。?5-35歲，平均26

15、歲）；女性為主，女性病變較重；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎；長(zhǎng)期透析不充分（8-20年，13.1年），長(zhǎng)期高磷血癥；SHPT治療不規(guī)范，沒有檢測(cè)iPTH、鈣磷，SHPT病程>大于5年；多枚增大甲狀旁腺；上頜骨改變?yōu)橹?，首先表現(xiàn)為牙縫增寬，上下頜不能咬合。（河馬臉）2.2.2退縮人綜合癥（shrinking man syndrome，SMS） 1981年美國(guó)最先報(bào)告：中年，男性為主；身高縮短>3cm，胸及腰椎椎體壓縮性骨折，雞胸及駝背，雙手幾乎及膝；長(zhǎng)期透析不充分，長(zhǎng)期高磷血癥；沒有規(guī)范的治療SHPT，包括檢測(cè)iPTH、鈣磷；長(zhǎng)期高PTH狀態(tài)；病程>大于5年；女性常合并Saglike

16、r 綜合癥。2.3.治療措施2.3.1控制血磷（詳見上文）及血鈣，合理應(yīng)用活性維生素D（詳見后附）。 控制血磷，將血鈣維持在正常水平，防止VD引起的鈣增高和潴留；VD早期治療，劑量應(yīng)用合適，抑制甲狀旁腺過度增生以及抑制繼發(fā)性甲旁亢，避免嚴(yán)重的SHPT所引起的殘疾，提高生活質(zhì)量。同時(shí)注意避免過度抑制PTH導(dǎo)致ABD。新的制劑：VD衍生物度固化醇、帕立固化醇、22-氧化鈣三醇、馬沙固化醇。腎性骨病堿性磷酸酶是重要指標(biāo)，指標(biāo)正常放說明控制良好。2.3.2鈣敏感受體拮抗劑鹽酸西納卡塞特C22H22F3NINN 可替代甲狀旁腺切除術(shù)（PTX），也稱藥物性的PTX。在日本透析室已經(jīng)基本不實(shí)行手術(shù)治療。用于

17、PTX手術(shù)禁忌的患者，如嚴(yán)重的心肺功能障礙或頸椎病變；PTX術(shù)后復(fù)發(fā)。優(yōu)點(diǎn)避免PTX并發(fā)癥，如喉返神經(jīng)損傷，持續(xù)性的低鈣血癥。2.3.2甲狀旁腺切除術(shù)（PTX）指征（針對(duì)CKD5期）K/DOQI(2004)：患有嚴(yán)重SHPT(iPTH>800pg/ml);高磷血癥和/或高血鈣癥；對(duì)藥物治療抵抗。JSDT guideline（2007）：iPTH>500pg/ml就可以手術(shù)；iPTH<500pg/ml,如果高鈣血癥、高磷血癥無法進(jìn)行管理也可考慮PTX，特別是超聲檢查懷疑存在結(jié)節(jié)性甲狀旁腺增生的患者。KDIGO(2009):存在藥物治療無效的重度SHPT患者，應(yīng)該進(jìn)

18、行手術(shù)?？偨Y(jié)指征逐漸放寬，進(jìn)行積極的治療。中日友好醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)的指征：嚴(yán)重的骨痛和骨骼畸形、肌痛、皮膚瘙癢；VD藥物治療抵抗的高血鈣癥或高血磷癥；持續(xù)性iPTH>800pg/ml；甲狀旁腺超聲顯示至少1個(gè)甲狀旁腺增大，并且直徑>1cm，伴有血流豐富；99m锝甲氧異晴雙時(shí)相掃描（99mTc-MIBI）顯示高密度濃聚影。手術(shù)較目前內(nèi)科保守治療的優(yōu)勢(shì) 重癥SHPT應(yīng)該及早手術(shù)治療：制止殘疾，快速止痛，增加肌力，提高生活質(zhì)量。術(shù)后長(zhǎng)時(shí)期的低鈣及低磷，有助于改善營(yíng)養(yǎng)不良。明顯改善失眠，燥熱，不安腿，抑郁等精神異常。避免轉(zhuǎn)移性鈣化，改善心血管病變，降低血壓。使貧血糾正。最有效價(jià)比

19、的SHPT治療方案（5000元/3-5年）。具體方法詳見血液凈化論壇書，建議全切。 PTX的并發(fā)癥低血鈣癥最常見（80%）；喉返神經(jīng)損傷聲音嘶啞，嗆咳（10%）；持續(xù)SHPT或SHPT復(fù)發(fā)（15%）?；钚跃S生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí) (修訂版) 中華腎臟病雜志,2005,21(11):活性維生素D的合理應(yīng)用專家協(xié)作組慢性腎臟病(CKD)，特別是腎功能不全患者常常存在著礦物質(zhì)代謝的紊亂，其可以引起全身多系統(tǒng)的損害，包括骨病及心血管疾病。根據(jù)K/DOQI指南的建議，從CKD3期就應(yīng)開始進(jìn)行有關(guān)的檢測(cè)和治療。監(jiān)測(cè)的指標(biāo)包括矯正的血清總鈣、血磷和全段

20、甲狀旁腺激素(iPTH)水平。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一，其不僅可引起骨骼的嚴(yán)重?fù)p害，而且可以加重鈣磷代謝異常，引起皮膚痰癢、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損害及心血管疾病等?；钚跃S生素D是治療SHPT的重要藥物，不僅有利于繼發(fā)性甲旁亢相關(guān)骨病的治療，也有利于SHPT所致的全身其他臟器損害的好轉(zhuǎn)。但是使用活性維生素D不加監(jiān)測(cè)，又會(huì)導(dǎo)致一系列不良后果。因此，必須合理使用活性維生素D，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血iPTH、鈣、磷和鈣磷乘積(CaxP) 等。一、CKD患者校正的血清總鈣、血磷和全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平的目標(biāo)

21、值根據(jù)CKD的不同分期，要求血iPTH及鈣、磷水平維持在目標(biāo)值范圍。鈣磷乘積應(yīng)<55 mg2/dl2(4.52mmol2/L2)。表1CKD不同時(shí)期iPTH及血鈣、磷水平的目標(biāo)范圍 CKI)分期PTH目標(biāo)范圍鈣磷維持水平Ca*P3期35-70pg/d8.4-9.5mg/dl2.7-4.6mg/dl(3.85-7.7pmol/L)(2.10-2.37mmol/L)(0.87-1.49mmol/L)4期 70-110pg/d(77-12.lpmol/L)5期150-300pg/ml8.4-10.2mg/dl3.5-5.5mg/dl(1.65-33pmol/L) (2.10

22、-2.54mmol/L)(1.13-1.78mmol/L)血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)，矯正鈣二血清總鈣=0，8*(4-血清白蛋白濃度g/d1);5期患者血鈣、磷濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳    二、繼發(fā)性甲旁亢的治療原則(一)降低血磷1.限制飲食中磷的攝人:每日攝人量控制于8001000mg以內(nèi)。2.磷的結(jié)合劑的使用:用于飲食限磷仍不能控制血磷在靶目標(biāo)范圍者。(l)含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣等，并于餐中服用，以最大程度發(fā)揮降血磷的作用。(為防止高血鈣，由 含鈣的磷結(jié)合劑提供的總鈣量不應(yīng)超過1500mg/d，包含飲食在內(nèi)的總鈣攝人量應(yīng)低于2000mg/d)。

23、(2)有高血鈣時(shí)應(yīng)停用如含鈣的磷結(jié)合劑，有條件可選擇不含鈣的磷結(jié)合劑，如鹽酸司維拉姆Renagel(Sevelamer HCL)，碳酸鑭等。(3)如上述措施及充分透析仍然有嚴(yán)重的高血磷> 2.26 mmol/L(7mg/dl)，可短期(3-4周)使用含鋁的磷結(jié)合劑，然后改用其它制劑。3.充分透析:增加透析頻率和時(shí)間有助于磷的清除。    (二)調(diào)整血鈣CKD各期患者均應(yīng)維持血鈣在靶目標(biāo)值范圍。對(duì)于低血鈣伴有低鈣癥狀或i創(chuàng)附高于目標(biāo)值范圍者，可補(bǔ)充鈣劑或使用活性維生素D制劑。同時(shí)須防止高血鈣。透析患者血鈣濃度>2.54 mmol/L (10.2mg/dl

24、)時(shí)應(yīng)采取措施，如減少或停用含鈣制劑及活性維生素D、使用低鈣透析液 (1.25 mmol/L或更低)等。    (三)活性維生素D的應(yīng)用應(yīng)根據(jù)iPTH水平，合理應(yīng)用活性維生素D。在應(yīng)用過程中密切監(jiān)測(cè)iPTH、鈣、磷水平，調(diào)整藥物劑量。    (四)經(jīng)過規(guī)范的藥物治療仍不能控制的嚴(yán)重的SHPT (iPTH持續(xù)>800pg/ml)，并且有頑固的高鈣血癥和(或) 高磷血癥，對(duì)治療抵抗者，以及經(jīng)同位素或超聲檢查證實(shí)存在甲狀旁腺腺瘤或結(jié)節(jié)者，建議實(shí)施甲狀旁腺次全切除術(shù)或甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)。 三、繼發(fā)性甲旁亢時(shí)活性維生素D的合理應(yīng)用&

25、#160;   (一)作用機(jī)制1.直接作用:作用于甲狀旁腺，降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，抑制PTH的合成與分泌。2.間接作用:促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌。(二)適應(yīng)證1.CKD3、4、5期的患者，血漿iPTH超過相應(yīng)目標(biāo)范圍時(shí)(CKD3 期>70 pg/ml，CKD4 期>l10 pg/ml，CKD5 期> 300 pg/ml)，需給予活性維生素D制劑。    2.活性維生素D治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使CaxP<55 mg2/dl2。3.無腎功能迅速惡化，愿接受隨訪的患者

26、。   (三)活性維生素D使用方法目前國(guó)內(nèi)的活性維生素D制劑有1，25(OH)2D3及 1-ct羥維生素D3。下面就1，25(OH)2D3的應(yīng)用方法推薦 如下。    1.小劑量持續(xù)療法:主要適用于輕度SHPT患者或中重度SHPT患者維持治療階段。用法:0.25g，每天1次，口服。劑量調(diào)整:(l)若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的25%一50%，甚至隔日服用。并根據(jù)iPTH水平，不斷逐漸調(diào)整劑量，避免iPTH水平的過度下降及反跳，直至以最小劑量維持iPTH在目標(biāo)值范圍。(2)如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的50%，治療4

27、-8周后iPTH仍無下降或達(dá)到目標(biāo)范圍，可試用大劑量間歇療法。    2.大劑量間歇療法(沖擊療法):主要適用于中重度SHPT患者。用法:iPTH300-500 pg/ml，每次1-2g，每周2次，口服;iPTH500-1000 pg/ml，每次2-4g，每周2次，口服;iPTH>1000 pg/ml，每次4-6g，每周2次，口服。劑量調(diào)整:(1)如果經(jīng)治療4-8周后，iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則每周1，25(OH)2D3的劑量增加25%-50%。(2)一旦iPTH降到目標(biāo)范圍，1，25(OH)2D3劑量減少25%-50%，并根據(jù)iPTH水平，不斷調(diào)整1，2

28、5(OH)2D3劑 量。最終選擇最小的1，25(OH)2D3劑量間斷或持續(xù)給藥，維持iPTH在目標(biāo)范圍。   (四)應(yīng)用活性維生素D治療時(shí)血iPTH、鈣、磷水平的監(jiān)測(cè)    1.CKD3、4期患者:(l)血鈣、磷:在最初治療的3個(gè)月內(nèi)至少每月測(cè)定1次，以后可改為每3個(gè)月測(cè)1次; (2)血清iPTH:在最初治療的6個(gè)月內(nèi)至少每月測(cè)定l 次，以后可改為每3個(gè)月測(cè)1次。    2.CKD5期患者:(l)血鈣、磷:在最初治療的1一3個(gè)月內(nèi)至少每2周測(cè)定1次，以后可改為每個(gè)月測(cè)1次; (2)血清iPTH:在治療的前3個(gè)月內(nèi)至

29、少每月測(cè)定1次 (最好每2周測(cè)定1次)，當(dāng)達(dá)到目標(biāo)范圍后，可每3個(gè)月測(cè)1次。見表2。表2應(yīng)用活性維生素D時(shí)血iPTH、鈣、磷的監(jiān)測(cè) CKD分期監(jiān)測(cè)頻率 iPTHCaP3、4期6月內(nèi)至少l次/月3月內(nèi)l次/月3月內(nèi)l次/月6月后1次/3月3月后1次/3月3月后1次/3月5期3月內(nèi)至少1次/月l月內(nèi)1次/2周l月內(nèi)1次/2周3月后I次/3月I月后I次/月I月后1次/月    3.在用低鈣透析液、含鈣的磷結(jié)合劑、大劑量活性維生素D沖擊治療或體內(nèi)血鈣、磷、iPTH變化大時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情相應(yīng)增加血鈣、磷和iPTH的監(jiān)測(cè)頻率，及時(shí)調(diào)整治療。   

30、(五)應(yīng)用活性維生素D常見的不良反應(yīng)及其對(duì)策    1.常見不良反應(yīng):血鈣及血磷升高。此外，活性維生素D應(yīng)用不當(dāng)可使iPTH過度抑制，則可能導(dǎo)致動(dòng)力缺失型骨病發(fā)生。    2.對(duì)策:(l)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血Ca、P、iPTH及鈣磷乘積水平。(2)若有血磷升高，首先積極降磷。(3)如血鈣>2.54mmol/L(10.2mg/ml):應(yīng)減少或停用含鈣的磷結(jié)合劑;有條件時(shí)使用不含鈣的磷結(jié)合劑;嚴(yán)重高血鈣時(shí)應(yīng)減量或停用活性維生素D，待血鈣恢復(fù)正常再重新開始使用;對(duì)透析患者，根據(jù)血鈣水平可使用低鈣透析液 (1.25 mmol/L或更低)透析，透析

31、過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的癥狀及血壓。(4)建議活性維生素D子夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)給藥。 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥診療指南(討論稿) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志 2006年7月第26卷第4期一、概述    甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(Hyperparathyroidism)可分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性和假性4種。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(以下簡(jiǎn)稱甲旁亢，PHPT)是由于甲狀旁腺本身病變引起的甲狀旁腺素(PTH)合成、分泌過多。繼發(fā)性甲旁亢是由于各種原因所致的低鈣血癥，刺激甲狀旁腺，使之增生肥大，分泌過多的PTH，見于腎功能不全、骨質(zhì)軟

32、化癥和小腸吸收不良等。三發(fā)性甲旁亢是在繼發(fā)性甲旁亢的基礎(chǔ)上，由于腺體受到持久和強(qiáng)烈的刺激，部分增生組織轉(zhuǎn)變?yōu)橄倭?，自主地分泌過多的PTH，主要見于腎功能衰竭和長(zhǎng)期補(bǔ)充中性磷后。假性甲旁亢是由于某些器官如肺、腎和卵巢等的惡性腫瘤，分泌PTH或PTHrP，致血鈣水平增高。    少數(shù)為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤I型或型。    原發(fā)性甲旁亢是甲狀旁腺分泌過多的PTH引起的鈣、磷和骨代謝紊亂的一種全身性疾病。表現(xiàn)為骨吸收增加的骨骼病變、腎結(jié)石、高鈣血癥和低磷血癥等。病理有腺瘤、增生和腺癌3種。二、臨床表現(xiàn)  &

33、#160; 主要有高血鈣、骨骼病變和泌尿系統(tǒng)等3組癥狀，可單獨(dú)出現(xiàn)或合并存在，一般進(jìn)展緩慢，常數(shù)月或數(shù)年才引起患者的注意而就診。(一)高鈣血癥的癥狀：血鈣水平增高所引起的癥狀可影響多個(gè)系統(tǒng)。    (1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：淡漠、消沉、性格改變、智力遲鈍、記憶力減退、煩躁、過敏、多疑多慮、失眠、情緒不穩(wěn)定和突然衰老等。偶見明顯的精神病，幻覺、狂躁，嚴(yán)重者甚至昏迷。    (2)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)：易疲勞、四肢肌肉軟弱，近端肌肉尤甚，重者發(fā)生肌肉萎縮?？砂橛屑‰妶D異常。這種肌肉軟弱和萎縮在甲旁亢手術(shù)治療后可獲糾正。(3

34、)消化系統(tǒng)：高血鈣致神經(jīng)肌肉激惹性降低，胃腸道平滑肌張力降低，胃腸蠕動(dòng)緩慢，引起食欲不振、腹脹、便秘，嚴(yán)重高鈣血癥可有惡心、嘔吐、反酸、上腹痛。高血鈣可刺激胃泌素分泌，胃酸增多，潰瘍病較多見，隨著甲旁亢的手術(shù)治療，高鈣血癥被糾正的同時(shí)，高胃酸、高胃泌素血癥和潰瘍病均可得到糾正。    (4)鈣離子易沉著于有堿性胰液的胰管和胰腺內(nèi)，激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶，約5左右的患者有急性或慢性胰腺炎發(fā)作。臨床上慢性胰腺炎為PHPT的一個(gè)重要診斷線索，一般胰腺炎時(shí)血鈣值降低，如患者血鈣值正?；蛟龈撸瑧?yīng)除外PHPT。(二)骨骼病變：典型病變是廣泛骨丟失、纖維性囊性骨炎、

35、囊腫棕色瘤形成、病理性骨折和骨畸形。主要表現(xiàn)為廣泛的骨關(guān)節(jié)疼痛，伴明顯壓痛。多由下肢和腰部開始，逐漸發(fā)展至全身，以致活動(dòng)受限，臥床不起，翻身亦困難。重者有骨畸形，如胸廓塌陷變窄、椎體變形、骨盆畸形、四肢彎曲和身材變矮。約30的患者有自發(fā)性病理性骨折和纖維性囊性骨炎，有囊樣改變的骨常呈局限性膨隆并有壓痛，好發(fā)于頜骨、肋骨、鎖骨外13端及長(zhǎng)骨，易被誤診為骨巨細(xì)胞肉瘤，該處常易發(fā)生骨折。骨髓被纖維結(jié)締組織填充而出現(xiàn)繼發(fā)性貧血和白細(xì)胞減少等。國(guó)內(nèi)報(bào)道的病例80以骨骼病變表現(xiàn)為主或與泌尿系結(jié)石同時(shí)存在。(三)泌尿系癥狀：長(zhǎng)期高鈣血癥可影響腎小管的濃縮功能，同時(shí)尿鈣和磷排出量增多，因此患者常有煩渴、多飲和

36、多尿?？砂l(fā)生反復(fù)的腎臟或輸尿管結(jié)石，表現(xiàn)為腎絞痛或輸尿管痙攣的癥狀，血尿、乳白尿或尿砂石等，也可有腎鈣鹽沉著癥。容易并有泌尿系感染，晚期則發(fā)生腎功能不全。PHPT患者腎結(jié)石的發(fā)生率為40左右。在腎結(jié)石患者中，PHPT為其病因者占2.5左右。國(guó)內(nèi)僅有單純腎結(jié)石而無骨X線骨病變的甲旁亢患者少見。(四)高血鈣危象：嚴(yán)重病例可出現(xiàn)重度高鈣血癥，伴明顯脫水、威脅生命，應(yīng)緊急處理(詳見高鈣血癥)。(五)其他癥狀：軟組織鈣化影響肌腱和軟骨等處，可引起非特異性關(guān)節(jié)痛，累及手指關(guān)節(jié)，有時(shí)主要在近端指間關(guān)節(jié)。皮膚鈣鹽沉積可引起皮膚瘙癢。新生兒出現(xiàn)低鈣性手足抽搐要追查其母有無甲旁亢的可能。(六)體征：多數(shù)病例無特殊

37、體征，在頸部可觸及腫物者約1030。骨骼有壓痛、畸形、局部隆起和身材縮短等。少數(shù)患者鈣沉積在角膜。早期需用裂隙燈方能查出。心電圖示心動(dòng)過速，Q-T間期縮短，有時(shí)伴心律失常。腎臟受損可有繼發(fā)性高血壓。(七)實(shí)驗(yàn)室檢查    1血清鈣：正常人血總鈣值為2.22.7 mmolL(8.810.9 mg/d1)，血游離鈣值為(1.18 ±0.05)mmolL。甲旁亢時(shí)血清總鈣值呈現(xiàn)持續(xù)性增高或波動(dòng)性增高，少數(shù)患者血清總鈣值持續(xù)正常，因此需多測(cè)幾次較為可靠。血游離鈣測(cè)定結(jié)果較血總鈣測(cè)定對(duì)診斷更為敏感和正確。如多次測(cè)定血清鈣值正常，要注意合并維生素D缺乏，骨

38、質(zhì)軟化癥、腎功能不全、胰腺炎、甲狀旁腺腺瘤栓塞和低蛋白血癥等因素，血清總鈣值正常，但游離鈣值常增高。    2血清磷：正常值成人0.971.45 mmolL(34.5 mg/d1)、兒童為1.29-2.10 mmolL(4-6.5 mg/d1)。甲旁亢時(shí)，近端小管排酸能力受損，造成輕度高氯性酸中毒，有報(bào)告96 的甲旁亢患者CLP比值>33；而其他原因引起的高鈣血癥患者92 CLP比值<33。    3血清堿性磷酸酶：正常值：Bodansky嬰兒<30 U，兒童5l4 U，成人1.54 U；King

39、-Armstrong兒童3l3金氏單位(106213 IUL)和成人528金氏單位(32107 IUL)。兒童的骨骼生長(zhǎng)活躍，其正常值較成人高23倍。有骨病變時(shí)，血堿性磷酸酶升高，它反映骨組織成骨細(xì)胞活躍程度，而成骨細(xì)胞活動(dòng)與破骨細(xì)胞活動(dòng)常相偶聯(lián)。因此原發(fā)性甲旁亢時(shí)，排除了存在肝膽系統(tǒng)的疾病，則血堿性磷酸酶增高反映骨病變的存在，骨病變愈嚴(yán)重，血清堿性磷酸酶值愈高。    4PTH：測(cè)定血PTH水平可直接了解甲狀旁腺功能，有氨基端、中間段和羧基端的放射免疫分析法和全分子PTH1-84的免疫放射法(IRMA)以及免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，血PTH水平增高。

40、結(jié)合血鈣值一起分析有利于鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性甲旁亢，前者血鈣濃度增高或正常高限，后者血鈣降低或正常低限，再結(jié)合尿鈣和腎功能及骨骼的特征性改變等臨床全面情況，一般對(duì)兩者不難作出鑒別。因腫瘤或維生素D過量等非甲旁亢引起的高鈣血癥，由于PTH分泌受抑制，血PTH低于正常或測(cè)不到。    5X線檢查：X線表現(xiàn)和病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，典型的表現(xiàn)為普遍性骨質(zhì)稀疏，常為全身性，表現(xiàn)為密度減低，骨小梁稀少，皮質(zhì)變薄呈不均勻板層狀，或骨小梁粗糙呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這是由于骨小梁被吸收后，為纖維組織代替，并有不規(guī)則新骨形成所致。頭顱相顯示毛玻璃樣或顆粒狀，少數(shù)見局限性透亮區(qū)。指趾骨有骨

41、膜下吸收，皮質(zhì)外緣呈花邊樣改變以中指橈側(cè)更為明顯和常見。軟骨下也可有類似表現(xiàn)，稱為軟骨下骨吸收，見于恥骨聯(lián)合、骶髂關(guān)節(jié)和鎖骨的兩端。牙周膜下牙槽骨硬板消失。纖維性囊性骨炎在骨局部形成大小不等的透亮區(qū)，長(zhǎng)骨骨干多見，也可見于骨盆、肋骨、鎖骨和掌骨等部位。骨破壞區(qū)內(nèi)有大量的破骨細(xì)胞，纖維組織和繼發(fā)的粘液變性與出血形成囊腫，可融合膨大，內(nèi)含棕色液體，即棕色瘤。囊腫部位或承重部位好發(fā)生病理性骨折，常為多發(fā)性。腹部平片示腎或輸尿管結(jié)石、腎鈣化。    6骨密度測(cè)定和骨超聲速率檢查：顯示骨量丟失和骨強(qiáng)度減低。皮質(zhì)骨骨量丟失早于松質(zhì)骨，且丟失程度更為明顯。三、診斷 &

42、#160;      原發(fā)性甲旁亢的診斷分為兩個(gè)步驟。第一定性診斷；第二定位診斷。(一)甲旁亢的定性診斷：凡具有骨骼病變、泌尿系結(jié)石和高鈣血癥的臨床表現(xiàn)，單獨(dú)存在或二、三個(gè)征象復(fù)合并存時(shí)，血鈣、堿性磷酸酶和PTH增高，血磷值降低，尿鈣排量增多支持甲旁亢的診斷。骨X線有骨吸收增加的特征性表現(xiàn)，因此典型的甲旁亢臨床不難診斷。(二)甲狀旁腺的定位診斷      1頸部超聲檢查：診斷符合率約70。如第一次頸部手術(shù)失敗，但相當(dāng)部分患者的病變甲狀旁腺仍在頸部，因此重復(fù)B超檢查，仍屬必要。 

43、0;    2放射性核素檢查：      核素99mTc-MIBI掃描顯像符合率90以上，也能檢出異位縱隔的病變。      125I和75se蛋氨酸計(jì)算機(jī)減影技術(shù)，有報(bào)道可發(fā)現(xiàn)82的病變。      锝(Tc-99m)和鉈(TI-201)雙重同位素減影掃描：與手術(shù)符合率有報(bào)道達(dá)92，可檢出直徑1 cm以上的病變。      3頸部和縱隔CT掃描：對(duì)頸部的病變甲狀旁腺

44、定位意義不大。對(duì)位于前上縱隔腺瘤的診斷符合率67?？蓹z出直徑1 cm以上的病變。(三)鑒別診斷：應(yīng)與下列兩類疾病相鑒別。     1高鈣血癥      (1)多發(fā)性骨髓瘤：可有局部和全身骨痛、骨質(zhì)破壞，高鈣血癥。通常球蛋白、特異的免疫球蛋白增高、血沉增快、尿中本一周蛋白(Bonce-Jones)陽性，血尿輕鏈Kap和Lam增高，骨髓可見瘤細(xì)胞。      (2)惡性腫瘤：肺、肝、甲狀腺、腎、腎上腺、前列腺、乳腺和卵巢腫瘤溶骨性轉(zhuǎn)移。假性甲旁亢(包括異源性P

45、TH綜合征)，患者不存在溶骨性的骨轉(zhuǎn)移癌，但腫瘤(非甲狀旁腺)能分泌體液因素引起高鈣血癥。假性甲旁亢的病情進(jìn)展快、癥狀嚴(yán)重、常見有貧血。體液因素包括PTH類物質(zhì)、前列腺素和破骨細(xì)胞刺激因子等。      (3)結(jié)節(jié)?。河懈哐}、高尿鈣、低血磷和堿性磷酸酶增高(累及肝引起)，與甲旁亢頗相似。但無普遍性脫鈣。有血漿球蛋白升高。鑒別可攝胸片，血PTH正?；蚪档?。類固醇抑制試驗(yàn)有鑒別意義。      (4)維生素A、D過量：有明確的病史可供幫助，此癥有輕度堿中毒，而甲旁亢有輕度酸中毒。皮質(zhì)醇抑制試驗(yàn)可以

46、幫助鑒別。      (5)甲狀腺功能亢進(jìn)癥：由于過多的甲狀腺激素，使骨吸收增加，約20左右的患者有高鈣血癥(輕度)，尿鈣亦增多、伴有骨質(zhì)疏松。鑒別時(shí)甲狀腺功能亢進(jìn)癥臨床表現(xiàn)容易辨認(rèn)。      2代謝性骨病       (1)骨質(zhì)疏松癥：血清鈣、磷和堿性磷酸酶都正常，為普遍性脫鈣和骨質(zhì)疏松。(2)骨質(zhì)軟化癥：血鈣、磷正常或降低，血堿性磷酸酶和PTH均可增高，尿鈣和磷排量減少。骨X線有椎體雙凹變形、假骨折等特征性表現(xiàn)。(3)腎性骨營(yíng)養(yǎng)不

47、良：骨骼病變有纖維性囊性骨炎、骨硬化、骨軟化和骨質(zhì)疏松4種。血鈣值降低或正常，血磷增高，尿鈣排量減少或正常，有明顯的腎功能損害。四、治療和預(yù)后(一)治療       1有癥狀或有并發(fā)癥的原發(fā)性甲旁亢患者應(yīng)手術(shù)治療。對(duì)無癥狀的甲旁亢患者，當(dāng)有以下情況考慮手術(shù)治療： 年齡<50歲。不能定期隨診。血鈣水平較正常高限增高1mgdl或0.25 mmolL以上。 同時(shí)尿鈣排量明顯增多(>10 mmol24 h或4 mg24 h)。腎功能降低30。有甲旁亢并發(fā)癥，包括腎鈣化、骨質(zhì)疏松、骨密度降低，低于同性別、同年齡平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或

48、低于同性別青年人平均值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(腰椎、髖部和腕部)或嚴(yán)重的神經(jīng)精神障礙。PHPT多數(shù)為腺瘤，大多為1個(gè)，少數(shù)呈2個(gè)或2個(gè)以上。少數(shù)患者為4個(gè)甲狀旁腺均增生肥大。因此，在手術(shù)中無論腫瘤或增生，均應(yīng)探查所有的甲狀旁腺，如為腺瘤，作腺瘤摘除；如為增生，則主張切除三又二分之一個(gè)腺體，也有采用4個(gè)腺體全部切除，然后取小部分作甲狀旁腺自體移植，埋藏在肌肉中；如為腺癌，則宜作根治手術(shù)。一般有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師第一次頸部手術(shù)的成功率達(dá)90左右。手術(shù)遺漏、病變的甲狀旁腺異位、增生的甲狀旁腺切除不足或復(fù)發(fā)約10，則需考慮再次手術(shù)，應(yīng)仔細(xì)復(fù)習(xí)第一次手術(shù)記錄和病理所見，除外非甲狀旁腺的高鈣血癥，如認(rèn)為需再次手術(shù)，

49、應(yīng)做術(shù)前定位檢查，在縱隔的機(jī)會(huì)約220，大部分可頸部低位切口手術(shù)切除之，少數(shù)需剖開胸骨。手術(shù)并發(fā)癥約1，永久性甲狀旁腺功能減退癥<0.5。      2無癥狀而僅有輕度高鈣血癥的甲旁亢病例需隨訪觀察，如有以下情況則需手術(shù)治療：骨吸收病變的X線表現(xiàn)。腎功能減退?；顒?dòng)性尿路結(jié)石。血鈣水平3 mmolL(12mg/d1)。血iPTH較正常增高2倍以上。嚴(yán)重的精神病、潰瘍病、胰腺炎和高血壓等。      3術(shù)后低鈣血癥：甲狀旁腺手術(shù)后可出現(xiàn)低鈣血癥，手術(shù)后數(shù)小時(shí)至7 d。輕者手、足、唇和

50、面部發(fā)麻，重則手足搐搦。一般術(shù)前堿性磷酸酶很高，又有纖維性囊性骨炎者則術(shù)后會(huì)有嚴(yán)重的低鈣血癥，口服碳酸鈣、乳酸鈣或葡萄糖酸鈣，相當(dāng)于元素鈣13 g。手足抽搐明顯者可以靜脈推注10葡萄糖酸鈣1020 ml，緩慢推入。難治頑固性低鈣血癥可以靜脈點(diǎn)滴葡萄糖酸鈣溶于5或10葡萄糖液內(nèi)，?？删徑獍Y狀和體征，同時(shí)補(bǔ)充維生素D2或D3，開始劑量3萬IUd5萬IUd以后酌情減少用量。近年常服活性維生素D，奏效迅速和明顯。l(OH)D3和1，25(OH)2D3可在2496 h內(nèi)使血鈣水平上升，36 d血鈣升至正常，當(dāng)合并有腎功能損害時(shí)，應(yīng)優(yōu)先采用此類藥物。(二)預(yù)后：手術(shù)切除病變的甲狀旁腺組織后12周，骨痛開始

51、減輕，612個(gè)月明顯改善。骨結(jié)構(gòu)修復(fù)需24年或更久。如術(shù)前活動(dòng)受限者，大都術(shù)后12年可以正?；顒?dòng)。手術(shù)切除后高鈣血癥和高PTH血癥被糾正，不再形成新的泌尿系結(jié)石，但已形成的泌尿系結(jié)石不會(huì)消失，已造成的腎功能損害和高血壓也不易恢復(fù)。英國(guó)慢性腎臟病指南要點(diǎn)及解讀英國(guó)腎臟病學(xué)會(huì) 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2007年6月第27卷第11期慢性腎臟病(CKD)大多發(fā)病隱匿,然而如果任其進(jìn)展,相當(dāng)部分患者最終會(huì)進(jìn)入終末期腎衰,只能采用透析，移植等昂貴的治療手段救治生命。目前, CKD已日益成為全球嚴(yán)峻的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)問題。迄今為止,國(guó)內(nèi)尚無關(guān)于CKD 防治的指南發(fā)表,英國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)2005年6月發(fā)布了CKD 的循證醫(yī)學(xué)指南

52、(網(wǎng)址: www·renal·org),對(duì)我國(guó)廣大臨床醫(yī)生有一定的參考價(jià)值。本文將介紹其主要內(nèi)容,并結(jié)合 個(gè)人體會(huì)進(jìn)行解讀。1重視CKD的早期發(fā)現(xiàn)及治療    英國(guó)腎臟病指南首先指出, CKD的防治任務(wù)艱巨,主要原因在于CKD往往發(fā)現(xiàn)太晚;即使發(fā)現(xiàn),也很少能得到持續(xù)有效的治療。    很多人以為, CKD似乎就是慢性腎炎。事實(shí)上, CKD 與慢性腎炎有顯著不同,前者的含義遠(yuǎn)較后者更為廣泛美國(guó)腎臟基金會(huì)在2002年制訂的K/DOQI慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南規(guī)定,有下面一項(xiàng)異常即能診斷CKD: (1)腎臟損傷(

53、血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異?；虿±韺W(xué)檢查 異常)3個(gè)月,有或無腎小球?yàn)V過率(GFR)異常。(2) GFR<60 mL/(min.1.73 m2)的時(shí)間3個(gè)月,有或無腎臟損傷的證據(jù)。該指南強(qiáng)調(diào)了腎臟損傷證據(jù)及早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)的意義,將腎臟病領(lǐng)域進(jìn)一步擴(kuò)大,從而使更多的患者從中受益。按此診斷標(biāo)準(zhǔn),CKD患者數(shù)量遠(yuǎn)比人們想象的多,一些肌酐正常而GFR<60 mL/(min.1.73 m2)者,所謂“生理性”腎功能降低的老年人、一側(cè)腎臟發(fā)育不良而對(duì)側(cè)代償者等情況既往可能認(rèn)為無需處理,然而目前觀點(diǎn)認(rèn)為均屬于CKD,須密切觀察積極治療。據(jù)美國(guó)和荷蘭的統(tǒng)計(jì)資料,CKD在普通人群中的發(fā)病率為6.5

54、% -10.0%。我國(guó)尚無全國(guó)性調(diào)查資料,據(jù)北京大學(xué)第一醫(yī)院的流行病學(xué)調(diào)查,北京市成人中慢性腎臟病的發(fā)病率為9.3%,而居民對(duì)慢性腎臟病的知曉率僅為8.7%。其中白蛋白尿的發(fā)生率為5.6%,腎功能下降的發(fā)生率為1.7%,血尿的發(fā)生率為3.5%。據(jù)此推算,中國(guó)可能有1.2億人存在不同程度的慢性腎臟疾病,因此加強(qiáng)CKD宣傳教育,做好CKD早 期防治十分重要。要實(shí)現(xiàn)CKD的一級(jí)預(yù)防,需要在全民中進(jìn)行健康檢查或疾病普查,早期發(fā)現(xiàn)各種腎臟疾病或可能引起腎損害的疾病,并及時(shí)對(duì)其進(jìn)行有效的治療。一級(jí)預(yù)防最為重要,也是實(shí)際工作中難度最大、最為薄弱的環(huán)節(jié)。 CKD二級(jí)預(yù)防,主要是防止和延緩腎衰,降低尿毒癥的發(fā)生

55、率。這要求臨床醫(yī)生針對(duì)原發(fā)病(如高血壓、糖尿病、原發(fā)性腎小球腎炎等)堅(jiān)持進(jìn)行長(zhǎng)期、合理的治療；同時(shí)要阻斷或抑制腎單位損害進(jìn)行性發(fā)展的各種途徑,控制或減慢腎小球硬化及腎小管-間質(zhì)纖維化進(jìn)展的速度,保護(hù)健存腎單位;避免或消除腎功能不全急劇加重的危險(xiǎn)因素,如高血壓、急性左心衰、低血壓或休克等。    我國(guó)一直將慢性腎功能不全分為4個(gè)階段:即腎功能代償期、腎功能失代償期、腎功能衰竭期和尿毒癥期。但是,這種分期已不利于評(píng)價(jià)患者的腎功能情況,不利于CKD的早期防治。英國(guó)腎臟病指南建議根據(jù)美國(guó)K/DOQI 專家組提出的標(biāo)準(zhǔn),按照對(duì)GFR的評(píng)估結(jié)果將CKD分為如下5期。

56、(1)1期:腎功能正常; GFR >90 mL/(min. 1.73 m2),伴有慢性腎損傷的證據(jù),與非CKD患者相比更容易出現(xiàn)高血壓。(2)2期:腎功能輕度異常; GFR 60-89 mL/(min.1.73 m2),伴有其他慢性腎功能損傷的證據(jù),通常有高血壓;甲狀旁腺素(PTH)輕度升高。(3)3期:腎功能中度異常; GFR 30-59 mL/(min.1.73 m2),常見高血壓,鈣吸收減少,磷排出減少, PTH升高更顯著,脂蛋白代謝發(fā)生改變,腎性貧血,左心室肥厚。(4)4期:腎功能重度異常;GFR 15-29 mL/(min.1.73 m2),上述癥狀更為顯著,并出現(xiàn)代謝性酸中毒

57、、高血鉀、性欲減退。(5)5期: 已確定有腎功能衰竭(ERF); GFR 0-14 mL/(min. 1.73 m2)或正在接受透析治療,出現(xiàn)上述所有癥狀且更加嚴(yán)重,并出現(xiàn)因顯著心功能衰竭導(dǎo)致的水鈉潴留。指南強(qiáng)調(diào)針對(duì)不同分期,給予不同處理方式。2CKD患者的檢查2.1腎臟排泄功能測(cè)定指南推薦以計(jì)算GFR公式對(duì)CKD患者的腎功能進(jìn)行評(píng)估,最好用有4個(gè)變量的腎臟疾病飲食修正(MDRD)公式: GFRmL/(min.1.73 m2) = 186×血清肌酐(mol/L)/88.4-1.154×年齡(歲)-0.203× (如為女性×0.742,如為男性×

58、1.0)。2.2蛋白尿的檢測(cè)與定量方法該指南強(qiáng)調(diào)尿蛋白、肌酐比值在診斷蛋白尿中的價(jià)值,如果尿常規(guī)試紙檢測(cè)結(jié)果為陽性,應(yīng)將尿樣(最好是晨尿)送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行肌酐比值法測(cè)定。同時(shí)要取中段尿樣本進(jìn)行尿培養(yǎng),除外尿道感染。尿蛋白與肌酐的比值>45或白蛋白與肌酐的比值>30時(shí), 考慮蛋白尿?yàn)殛栃浴?duì)尿蛋白陽性的患者,應(yīng)查晨尿、立位尿樣以除外體位性蛋白尿。有2次以上蛋白尿陽性的患者(最好間隔1-2周復(fù)查)應(yīng)診斷為持續(xù)蛋白尿。     尿蛋白肌酐比值法最大的優(yōu)點(diǎn)是留單次尿即可檢驗(yàn), 方便了患者,同時(shí)也兼顧了尿蛋白檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。然而筆者認(rèn)為該方法也存

59、在2個(gè)問題: (1)檢驗(yàn)值有一定的波動(dòng)性, 2個(gè)檢驗(yàn)值相除,誤差可能會(huì)放大。(2)如果單次尿液中有炎癥等因素所造成的污染,會(huì)大大影響其結(jié)果。我們?cè)谂R床實(shí)踐中也確實(shí)感到尿蛋白肌酐比值法誤差較大,而24 h尿蛋白定量法則可以避免上述問題。因此尿蛋白肌酐比值法仍無法取代24 h尿蛋白定量法。2.3對(duì)CKD患者實(shí)施腎臟活檢指南規(guī)定:有明顯蛋白尿的患者(尿蛋白肌酐比值>100)應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行腎活檢。尿蛋白較低(尿蛋白肌酐比值為45-100)且同時(shí)出現(xiàn)血尿的患者,也應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行腎活檢。僅出現(xiàn)鏡下血尿和沒有或有少量蛋白尿患者不需進(jìn)行腎活檢,但是應(yīng)懷疑其有 CKD。對(duì)于此點(diǎn),筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)辯證地看待。首先要

60、看到該指南積極的一面:蛋白尿尤其是大量蛋白尿與預(yù)后密切相關(guān),須行活檢明確病理類型判斷預(yù)后;而僅有單純鏡下血尿者通常預(yù)后良好,其中相當(dāng)部分是薄基膜腎病或病理改變輕微的IgA病,可以動(dòng)態(tài)觀察。臨床上,我們確實(shí)常?？吹絾渭冪R下血尿患者,隨訪多年病情無進(jìn)展,腎功能始終正常。然而,也不能機(jī)械照搬,單純以蛋白尿、血尿有無來作為活檢與否的指征。兒童腎病綜合征,大部分為微小病變, 單純激素誘導(dǎo)治療可以取得80%-85%的療效,可以不做 活檢而先行治療。單純鏡下血尿患者也并非都為良性,Alport綜合征、血管炎等均可出現(xiàn)這種改變。筆者曾遇到1 例患者,體檢發(fā)現(xiàn)微量多形性鏡下血尿來就診,血壓正常,無水腫及夜尿增多,查腎功能正常, 24 h尿蛋白陰性,擬診“IgA腎病”,建議其門診定期觀察。隨訪3個(gè)月,血尿逐漸增多,尿蛋白達(dá)臨界值,遂收入院行腎活檢,病理示27%新月體形成,免疫熒光示:腎小球寡免疫復(fù)合物沉積。外周血髓過氧化物酶-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗(mpo-ANCA)陽性。追問病史,患者因甲亢長(zhǎng)期服丙基硫氧嘧啶(PTU),最終確診