高血壓腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融治療現(xiàn)狀與困惑

1、高血壓腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融治療高血壓腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融治療現(xiàn)狀與困惑現(xiàn)狀與困惑北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院王偉民王偉民 教授教授 腎交感神經(jīng)與高血壓腎交感神經(jīng)與高血壓 交感神經(jīng)系統(tǒng)活性狀態(tài)在原發(fā)性高血壓的發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性狀態(tài)在原發(fā)性高血壓的發(fā)生機(jī)制中起重要作用生機(jī)制中起重要作用 腎交感神經(jīng)活性狀態(tài)是其中的重要組成部分腎交感神經(jīng)活性狀態(tài)是其中的重要組成部分 腎既是交感神經(jīng)激活的作用靶點(diǎn)，又是交感腎既是交感神經(jīng)激活的作用靶點(diǎn)，又是交感神經(jīng)激活的始動(dòng)者神經(jīng)激活的始動(dòng)者去交感神經(jīng)治療高血壓去交感神經(jīng)治療高血壓 50多年前外科開展的內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)因嚴(yán)重多年前外科開展的內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)因嚴(yán)重不良反應(yīng)被淘

2、汰不良反應(yīng)被淘汰 2007年澳大利亞年澳大利亞krum等將經(jīng)皮腎動(dòng)脈去神經(jīng)等將經(jīng)皮腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融治療高血壓的想法在人類身上進(jìn)行了嘗試消融治療高血壓的想法在人類身上進(jìn)行了嘗試dr. reginald h. smithwickhistory of sympathectomy: early surgical results1952symplicity htn-1非隨機(jī)探索性研究系列（非隨機(jī)探索性研究系列（n =153）symplicity htn-2symplicity htn-3symplicity-hf計(jì)劃中計(jì)劃中 / 招募中招募中symplicity 腎動(dòng)脈射頻消融 全球臨床項(xiàng)目3 年年招募

3、完成招募完成 / 隨訪中隨訪中plan1 yr1:1 隨機(jī)對照試驗(yàn)（隨機(jī)對照試驗(yàn)（1:1）（）（n = 106）2+ 年年可行性研究，可行性研究，40 名受試者名受試者隨機(jī)對照試驗(yàn)（隨機(jī)對照試驗(yàn)（2:1）（）（530名患者完成隨機(jī)分組）名患者完成隨機(jī)分組） symplicity htn-japan前瞻性，非介入注冊研究，前瞻性，非介入注冊研究， 5,000 受試者受試者global symplicity registry隨機(jī)對照試驗(yàn)（隨機(jī)對照試驗(yàn)（1:1）n=100招募招募招募招募 隨訪隨訪6月月 招募招募 symplicity htn-4隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn) n=530+ 計(jì)劃計(jì)劃sym

4、plicity htn-india單組研究單組研究計(jì)劃計(jì)劃first-in-man series of pilot studies symplicity htn-2 eu/au randomized clinical trialsymplicity htn-1 usasymplicity htn-3 us randomized clinical trialeu/auother areas of research:insulin resistance, hf/cardiorenal,sleep apnea, more6腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融的臨床研究腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融的臨床研究expanded resu

5、lts presented at the european society of cardiology annual meeting, 2013.p 0.01 for from baseline for all time points.data is reported only on the patients available at each time point.symplicity htn-1: 到到3年隨訪可見明顯、持續(xù)的血壓下降年隨訪可見明顯、持續(xù)的血壓下降6 months(n = 144)1 year(n = 132)2 years(n = 105)3 years(n = 88)s

6、ystolicdiastolicsymplicity htn-136個(gè)月期間的長期安全性symplicity htn-1 試驗(yàn)研究者。試驗(yàn)研究者。 hypertension. 2011;57：911-917.2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年度會(huì)議上的報(bào)告的詳細(xì)結(jié)果年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年度會(huì)議上的報(bào)告的詳細(xì)結(jié)果1 名患者出現(xiàn)低血壓和腎功能衰竭（第名患者出現(xiàn)低血壓和腎功能衰竭（第18月）月） 由于膿血癥；由于膿血癥； 成功治療；腎功能衰竭消退成功治療；腎功能衰竭消退1名患者出現(xiàn)低血壓和腎功能衰竭（第名患者出現(xiàn)低血壓和腎功能衰竭（第24月）月） 術(shù)后血容量過低，繼續(xù)使用降壓藥導(dǎo)致急性腎小管壞死術(shù)后血容量過低，

7、繼續(xù)使用降壓藥導(dǎo)致急性腎小管壞死（atn） 對治療有反應(yīng)，對治療有反應(yīng)，atn消退消退低血壓發(fā)作低血壓發(fā)作 伴有嚴(yán)重腹瀉和脫水伴有嚴(yán)重腹瀉和脫水 消退，無進(jìn)一步事件消退，無進(jìn)一步事件1名患者中發(fā)生名患者中發(fā)生2起直立性低血壓（均消退）起直立性低血壓（均消退）高血壓發(fā)作高血壓發(fā)作13 名受試者需要住院治療名受試者需要住院治療3名患者死亡名患者死亡 3天后，心肌梗塞天后，心肌梗塞 6月后心源性猝死月后心源性猝死 18月后，心臟驟停月后，心臟驟停symplicity htn-2: 血壓下降持續(xù)至隨訪血壓下降持續(xù)至隨訪3年年sustained reductions in the pooled (rdn

8、 and crossover) group*p 0.01 at all time points from baseline to 36 months (mm hg)30 monthsn = 6924 months n = 696 monthsn = 8412 monthsn = 8018 monthsn = 7436 monthsn = 40*crossover patients only had 30 months post-procedure data. whitbourn, tct 2013systolicdiastolicsymplicity htn-236個(gè)月隨訪期間安全性* 手術(shù)手

9、術(shù)期期 - 血腫，1例夾層，1例低血壓發(fā)作（減少用藥后消退）術(shù)后術(shù)后0-12個(gè)月個(gè)月 9例需要住院治療的高血壓事件 2例需要住院治療的低血壓事件術(shù)后術(shù)后12-36個(gè)月個(gè)月 5例需要住院的高血壓事件 1例輕度的一過性急性腎功能衰竭，消退 1例因急性間質(zhì)性腎炎引起的急性腎功能衰竭；消退；認(rèn)為與 治療無關(guān) 2例心房顫動(dòng) 3例認(rèn)為與器械或治療無關(guān)的死亡1例疑似腎動(dòng)脈狹窄，血管造影正常無egfr臨床顯著變化*只有治療組有術(shù)后只有治療組有術(shù)后36個(gè)月數(shù)據(jù)；個(gè)月數(shù)據(jù)； 12個(gè)月以后未能獲得個(gè)月以后未能獲得 egfr測量值測量值多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示rdn可降低血壓可降低血壓n=153n=102n=

10、313n=109n=346n=63n=15published sources:1.lancet 20092.lancet 20103.tct 20134.journal of human hypertension 20135.circulation 20136.clin res cardiol 20137.j am soc nephrol 20128.eur heart j 20139.tct 201310.eurointervention 201311.eurointervention 2013n=46n=146n=47n=15medtronicenlightn/st judevessix/

11、boston sci.maya/covidienrecor 確認(rèn)自測血壓和降壓藥物確認(rèn)自測血壓和降壓藥物symplicity htn-3：嚴(yán)重的頑固性高血壓 (門診收縮壓 160 mmhg) 門診門診sbp 160 mm hg全劑量全劑量3 種藥物種藥物過去過去2周無用藥變化周無用藥變化 6個(gè)月內(nèi)無改變用藥的計(jì)個(gè)月內(nèi)無改變用藥的計(jì)劃劃篩選訪視篩選訪視1確認(rèn)自測血壓和確認(rèn)自測血壓和降壓藥物降壓藥物確認(rèn)自測血壓確認(rèn)自測血壓和降壓藥物和降壓藥物主要療效終點(diǎn)主要療效終點(diǎn)2 周周 2 周周 1 個(gè)月個(gè)月3 個(gè)月個(gè)月3 個(gè)月個(gè)月6 個(gè)月個(gè)月6 個(gè)月個(gè)月12-60 個(gè)月個(gè)月患者、血壓測量者和研究人員均不知曉

12、治療情況。患者、血壓測量者和研究人員均不知曉治療情況。 6個(gè)月無用藥變化。個(gè)月無用藥變化。2 周周 腎腎照影照影隨機(jī)合格受試者隨機(jī)合格受試者假手術(shù)操作假手術(shù)操作腎動(dòng)脈神經(jīng)消融療法腎動(dòng)脈神經(jīng)消融療法門診門診sbp 160 mm hg 24-h abpm sbp 135 mm hg記錄用藥依從性記錄用藥依從性篩選訪視篩選訪視2按2:1隨機(jī), 設(shè)盲、對照為對照組患者所進(jìn)行的假手術(shù)包括腎血管造影從招募到的1441名患者中隨機(jī)選取535個(gè)實(shí)驗(yàn)對象（63%落選率）在2周的篩選過程中，包括維持降壓藥的最大耐受劑量1 個(gè)月個(gè)月1441 名估計(jì)合格的受試者名估計(jì)合格的受試者排除排除：880名不符合隨機(jī)要求名不符

13、合隨機(jī)要求26名合格，但隨機(jī)人數(shù)已達(dá)到，所以未合格，但隨機(jī)人數(shù)已達(dá)到，所以未隨機(jī)入組。隨機(jī)入組。535 名患者隨機(jī)入組名患者隨機(jī)入組364名患者隨機(jī)分配接名患者隨機(jī)分配接受腎動(dòng)脈神經(jīng)消融療法受腎動(dòng)脈神經(jīng)消融療法171名患者隨機(jī)分配接受假手術(shù)操作350（96.2%）名受試者進(jìn)）名受試者進(jìn)行了行了6個(gè)月隨訪個(gè)月隨訪169（98.8%）名受試者進(jìn)行了6個(gè)月隨訪1名受試者死亡1名第6個(gè)月隨訪失敗2 名受試者死亡名受試者死亡1 名受試者退出名受試者退出11 名第6個(gè)月隨訪失敗2:1患者分組results: population demographicscharacteristic(mean sd or

14、%)renal denervation(n = 364)sham procedure(n = 171 )page (years)57.9 10.456.2 11.20.09male sex (%)59.164.30.26office systolic blood pressure (mm hg)180 16180 170.7724-h mean systolic abpm (mm hg)159 13160 150.83bmi (kg/m2)34.2 6.533.9 6.40.56race* (%) 0.57 african american 24.829.2 white73.069.6 med

15、ical history (%) renal insufficiency (egfr60 ml/min/1.73 m2)9.39.90.88renal artery stenosis1.42.30.48obstructive sleep apnea 25.831.60.18stroke8.011.10.26type 2 diabetes47.040.90.19hospitalization for hypertensive crisis22.822.20.91hyperlipidemia 69.264.90.32current smoking9.912.30.45*race also incl

16、udes asian, native american, or other results: baseline hypertensive therapycharacteristicmean sd or %renal denervation(n = 364)sham procedure(n = 171 )no. of antihypertensive medications5.1 1.45.2 1.4angiotensin-converting enzyme inhibitor (%)at maximum tolerated dose 49.245.941.537.4angiotensin re

17、ceptor blocker (%) at maximum tolerated dose50.049.553.251.5aldosterone antagonist (%) 22.528.7alpha-adrenergic blocker (%)11.013.5beta blocker (%)85.286.0calcium channel blocker (%)at maximum tolerated dose69.857.173.163.7centrally acting sympatholytic (%)49.243.9diuretics (%)at maximum tolerated d

18、ose99.796.410097.7direct renin inhibitor 7.1 7.0direct-acting vasodilator36.845.0療效分析療效分析 6個(gè)月個(gè)月rdn組組sbp較基線變化值與對照組比較。較基線變化值與對照組比較。終點(diǎn)終點(diǎn) = （sbprdn 6個(gè)月個(gè)月 sbprdn基線基線） （sbpctl：6個(gè)月個(gè)月 sbpctl 基線基線）估計(jì)主要療效終點(diǎn)（估計(jì)主要療效終點(diǎn)（obp 門診血壓）門診血壓） 優(yōu)效性分析優(yōu)效性分析優(yōu)效性差別為優(yōu)效性差別為5 mm hg，符合，符合fda的建議值的建議值 估計(jì)兩組的標(biāo)準(zhǔn)偏差為估計(jì)兩組的標(biāo)準(zhǔn)偏差為25 mm hg ，10

19、 mm hg 是滿足療效終點(diǎn)要求的是滿足療效終點(diǎn)要求的最小治療差異（最小治療差異（95%ci）估計(jì)次要療效終點(diǎn)（估計(jì)次要療效終點(diǎn)（abpm 動(dòng)態(tài)血壓）動(dòng)態(tài)血壓） 優(yōu)效性分析優(yōu)效性分析優(yōu)效性差別為優(yōu)效性差別為2 mm hg，符合，符合fda的建議值的建議值 估計(jì)兩組的標(biāo)準(zhǔn)偏差為估計(jì)兩組的標(biāo)準(zhǔn)偏差為18 mm hg ，5.5mm hg 是滿足療效終點(diǎn)要求的是滿足療效終點(diǎn)要求的最小治療差異（最小治療差異（95%ci）主要療效終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)安全性分析安全性分析 死亡、腎損傷、血管性并發(fā)癥綜合終點(diǎn)，1個(gè)月栓塞組織損傷和6個(gè)月腎動(dòng)脈狹窄。主要安全性終點(diǎn)要求mae發(fā)生率7%。主要安全性分析主要安全性分析

20、 腎動(dòng)脈支架成形術(shù)的治療目標(biāo)要求主要不良事件發(fā)生率9.8%。根據(jù)此終點(diǎn)預(yù)期置信區(qū)間，本研究要求觀察到的mae發(fā)生率7%。htn-3結(jié)果：主要安全性終點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康? 9.8%p 0.001安全性衡量安全性衡量腎動(dòng)腎動(dòng)脈神脈神經(jīng)經(jīng)消融消融療療法法（ （n = 364） ）假手假手術(shù)術(shù)操作操作（ （n = 171） ）差異差異（ （95% ci） ）pmae1.4% (5/361)0.6% (1/171)0.8% (-0.9%, 2.5%)0.67主要不良事件發(fā)生率主要不良事件發(fā)生率(mae)主要療效終點(diǎn)6個(gè)月門診收縮壓，優(yōu)效性差別為5 mm -2.39 (-6.89, 2.12), p =

21、0.255 （優(yōu)效性分析，優(yōu)效性差別為5 mm）n = 353n = 171未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。rdn組組對對照照組組p 值值基線基線sbp179.7180.20.765第第6個(gè)月個(gè)月sbp165.6168.40.260變變化化值值-14.1p 0.001-11.7p 0.0010.2551第6個(gè)月sbp 次要療效終點(diǎn)6個(gè)月動(dòng)態(tài)收縮壓，優(yōu)效性差別為2 mm -1.96 (-4.97, 1.06), p = 0.979 （itt 分析，優(yōu)效性差別為分析，優(yōu)效性差別為2 mm hg）n = 325n = 159未達(dá)到次要療效終點(diǎn)未達(dá)到次要療效終點(diǎn)rdn組組對照組對照組p 值值基

22、基線線 sbp158.55158.850.828第第6個(gè)月個(gè)月sbp151.80154.050.201變化值變化值-6.75p 0.001-4.79p 0.0010.979第6個(gè)月abpm symplicity htn-3的研究結(jié)果的研究結(jié)果 symplicity htn-3研究達(dá)到安全性終點(diǎn)：與假手研究達(dá)到安全性終點(diǎn)：與假手術(shù)組相比任何原因死亡、終末期腎臟疾病、栓塞事術(shù)組相比任何原因死亡、終末期腎臟疾病、栓塞事件以及腎動(dòng)脈或血管并發(fā)癥等復(fù)合主要安全終點(diǎn)事件以及腎動(dòng)脈或血管并發(fā)癥等復(fù)合主要安全終點(diǎn)事件發(fā)生率無差異件發(fā)生率無差異 symplicity htn-3未達(dá)到有效性終點(diǎn)：腎臟去神未達(dá)到有

23、效性終點(diǎn)：腎臟去神經(jīng)術(shù)與假手術(shù)對照組相比，降壓水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異經(jīng)術(shù)與假手術(shù)對照組相比，降壓水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異symplicity htn-3的爭議的爭議 該研究率先使用假手術(shù)作為對照，陰性結(jié)果讓醫(yī)生不該研究率先使用假手術(shù)作為對照，陰性結(jié)果讓醫(yī)生不得不思考此方法是否是我們所期望的能確切改善血壓得不思考此方法是否是我們所期望的能確切改善血壓的方法的方法 原因可能包括操作者學(xué)習(xí)曲線、人體交感神經(jīng)的解剖原因可能包括操作者學(xué)習(xí)曲線、人體交感神經(jīng)的解剖分布、個(gè)體間差異單極消融導(dǎo)管等分布、個(gè)體間差異單極消融導(dǎo)管等 大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這不是去腎神經(jīng)技術(shù)的終結(jié)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這不是去腎神經(jīng)技術(shù)的終結(jié) 正如研究者正如研究

24、者darrel francis所說：腎臟去神經(jīng)真正作所說：腎臟去神經(jīng)真正作為一門科學(xué)才剛剛開始為一門科學(xué)才剛剛開始htn-3 結(jié)果：潛在影響因素 患者行為患者行為 由于symplicity htn-3試驗(yàn)入組的患者不能知曉所接收的具體哪個(gè)治療，且處于密切的監(jiān)測狀態(tài)，他們可能改變了以往的生活方式和用藥依從性。 被研究群體被研究群體 被研究的群體，以及最大耐受劑量的要求，均與其他symplicity研究不同。 手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和差異手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和差異 與symplicity htn-1和htn-2相比，symplicity htn-3所包括的試驗(yàn)中心和手術(shù)醫(yī)生更多，這可能導(dǎo)致更大的手術(shù)差異。 研究病例不同，無

25、可比性。 消融點(diǎn)數(shù)量影響門診sbp: 結(jié)果符合族群分析傾向分?jǐn)?shù)作為基線特征被用來對照rdn與假手術(shù)組患者資料均為平均數(shù)*p 值用來比對rdn組與假手術(shù)患者的sbp變化消融點(diǎn)數(shù)量影響動(dòng)態(tài)sbp: 結(jié)果符合族群分析資料均為平均數(shù)資料均為平均數(shù)*p 值用來比對值用來比對rdn組與假手術(shù)患者的組與假手術(shù)患者的sbp變化變化6個(gè)月門診收縮壓：非-非洲裔美國人與非洲裔美國人患者h(yuǎn)tn-3: procedural experiencea)5x more operators vs htn-1b)greater heterogeneity of operator experience vs. htn-1 and

26、 htn-2c)case proctoring was different and not comparablehtn-1htn-3no. of operators20112no. of procedures per operator6.03.3no. of procedures per site8.64.76m3y2y1yfollow-up schedule3m4y5y* limited to resistanthypertension only231 international sites in 37 countriesmin. 10% randomly assigned to 100%

27、monitoring全球全球symplicity注冊研究注冊研究 (gsr)在真實(shí)世界中連續(xù)接受該治療的患者在真實(shí)世界中連續(xù)接受該治療的患者5000例例great registryn = 1000korea registry*n = 102south africa registry*n = 400canada and mexico*rest of gsrn 3500all patients(n = 1000)sbp 160 mm hg and ambulatory sbp 135* mm hg (n = 327)gender (% male)61.2%63.9% age (years)60.7

28、 12.061.0 10.9bmi (kg/m2)30.5 5.530.9 5.5current smoking10.0%11.0%history of cardiac disease50.5% 52.9% renal impairment (egfr 70%0.3% 0.0%0.0%htn-3和和gsr的安全性的安全性*with 3 antihypertensive medication classes.主要信息 在最大真實(shí)世界人群中研究6個(gè)月，結(jié)果表明symplicitytm系 統(tǒng)操作具有安全性。 symplicitytm系統(tǒng)顯著降低門診和動(dòng)態(tài)血壓。 有必要對真實(shí)世界注冊研究的結(jié)果和symplicity htn-3 研究結(jié)果進(jìn)行調(diào)解。symplicity htn-3是一項(xiàng)隨機(jī)、盲 法、假手術(shù)對照試驗(yàn)，包括血壓入選標(biāo)準(zhǔn)、抗高血壓藥治療 強(qiáng)度，以及非裔美國人組列。多電極多電極腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融導(dǎo)管裝置導(dǎo)管