個體化治療與UGT1A1

1、UGT1A1基因與個體化治療5FU/LV5FU/LV-推注-連續(xù)輸注卡培他濱卡培他濱優(yōu)福定優(yōu)福定/LV/LV伊立替康伊立替康奧沙利鉑奧沙利鉑貝伐珠單抗貝伐珠單抗西妥昔單抗西妥昔單抗帕尼單抗帕尼單抗瑞戈非尼瑞戈非尼.DPDDPDUGT1A1UGT1A1KRASKRAS0510152025Saltz, NEJM 20005-FU 推注Douillard, Lancet 20005-FU靜滴Saltz, NEJM 2000IFLDouillard, Lancet 2000FOLFIRIGoldberg, JCO 2004FOLFOXHurwitz, NEJM 2004IFL + 貝伐珠單抗Tourn

2、igand, JCO 2004FOLFIRI 后序貫FOLFOXDouillard, JCO 2009FOLFOX + 帕尼單抗VanCutsem, NEJM 2009FOLFIRI + 西妥昔單抗OS (月)Saltz JCO 2008FOLFOX + 貝伐珠單抗23.923.5進一步提高療效之同時聯(lián)合三種有效藥物：FOLFOXIRI?.Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-16762007 by American Society of Clinical Oncology.Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-16762007 by

3、 American Society of Clinical OncologyFOLFOXIRI vs FOLFIRI一線治療mCRC的療效緩解率:FOLFOXIRI: 66%FOLFIRI: 41%R0切除率(僅肝轉(zhuǎn)移.):FOLFOXIRI: 36%FOLFIRI: 12%Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.PFS研究權(quán)重HR (95% CI)Souglakos (2006)52%0.83 (0.64-1.09)Falcone (2007)48%0.63 (0.47-0.81)薈萃分析100% 0.72 (0.60

4、-0.88)總體效應(yīng)Z檢驗=3.31；P0.01Cochrans Q檢驗=2.05；P=0.15；I2=51%OS研究權(quán)重HR (95% CI)Souglakos (2006)41%0.72 (0.49-1.09)Falcone (2007)59%0.70 (0.50-0.96)薈萃分析100% 0.71 (0.55-0.91)總體效應(yīng)Z檢驗=2.66；P0.01Cochrans Q檢驗=0.03；P=0.87；I2=0%0.50HR0.50HR緩解研究FOLFOXIRI FOLFIRI權(quán)重OR (95% CI)Souglakos (2006)59/13749/14662%1.5 (0.92-

5、2.42)Falcone (2007)73/12241/12238%2.94 (1.75-4.96)薈萃分析132/25990/268100% 2.05 (1.44-2.91)總體效應(yīng)Z檢驗=3.99；P0.01Cochrans Q檢驗=3.48；P=0.06；I2=0%R0切除研究FOLFOXIRI FOLFIRI權(quán)重OR (95% CI)Souglakos (2006)12/1375/14643%2.71 (0.93-7.9)Falcone (2007)18/1227/12257%2.84 (1.14-7.08)薈萃分析30/25912/268100% 2.79 (1.39-5.58)總體

6、效應(yīng)Z檢驗=2.89；P0.01Cochrans Q檢驗=0；P=0.95；I2=0%0.1110OR (log)OR (log)0.1110Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.毒性O(shè)R95% CIP中性粒細胞減少2.341.49-3.440.001貧血1.360.96-1.930.083血小板減少2.441.56-3.810.001惡心/嘔吐1.561.17-2.070.002腹瀉2.331.61-3.370.001神經(jīng)毒性19.9611.32-35.160.001疲乏1.210.85-1.730.276發(fā)熱性中性

7、粒細胞減少1.540.74-3.220.2513/4級毒性O(shè)R95% CIP中性粒細胞減少1.851.28-2.670.001貧血3.310.88-12.380.076血小板減少0.770.24-2.480.665惡心/嘔吐2.681.21-5.930.015腹瀉2.541.58-4.090.001神經(jīng)毒性14.661.91-112.380.01疲乏1.380.61-3.110.435進一步提高療效之提高現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化療方案的劑量？Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.主要入組條件： 未經(jīng)治療的潛在可切肝轉(zhuǎn)移 (II類)或 無肝外轉(zhuǎn)移病灶的不可切除肝轉(zhuǎn)

8、移患者 (除1-3個可切除肺轉(zhuǎn)移外) N=125A組：FOLFIRIB組：FOLFOXC組：FOLFIRI-HD(260mg/m2)D組：FOLFOX-HD(130mg/m2)E組：FOLFIRINOX(IR 180mg/m2+OX 85mg/m2Rn=30n=32n=30n=30主要終點：第4周時的ORR次要終點：安全性、R0切除、最佳RR、PFS、OSMETHEP基線特征分布均衡Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.第4周期時的3/4級毒性A+BCDEFOLFIRIFOLFOXFOLFIRIHDFOLFOXHDFOLFIRI-NOX中性粒細胞減

9、少 (%)24191023腹瀉 (%)06323口腔炎 (%)0307嘔吐 (%)7903神經(jīng)毒性 (%)001033/4級不良事件發(fā)生率研究結(jié)論：對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，強化化療方案對早期RR有改善，且毒性可接受第4周時的ORR (%)主要終點：第4周時的ORR二次切除率二次切除率37%二次切除率二次切除率36%Rivoire M, et al. 2008 ASCO Abstract 4075.Hebbar M, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 135:749-752.在UGT1A1基因檢測指導(dǎo)下，是否有可能真的實現(xiàn)通過增加伊立替康的劑量來獲得更好的

10、療效？l 伊立替康為前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過CES轉(zhuǎn)化為活性代謝物SN-38，其活性較伊立替康強100-1000倍l SN-38經(jīng)肝臟 UGT1A滅活，生成無活性代謝產(chǎn)物SN-38Gl 產(chǎn)葡糖醛酸糖苷酶菌能在腸道逆轉(zhuǎn)該反應(yīng)，重新活化SN-38并引起劑量限制性毒性 腹瀉van der Bol JM, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(2):736-742.APC=7-乙基-10-4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基-羰基氧喜樹堿NPC=7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜樹堿SN-38=7-乙基-10-羥基喜樹堿SN-38G=葡萄糖醛酸化SN-38M4=伊

11、立替康第四種未明確代謝產(chǎn)物CES=羧酸酯酶CYP3A=細胞色素P450 3A亞型(3A4/3A5)UGT1A=尿苷二磷酸葡醛酰轉(zhuǎn)移酶伊立替康SN-38SN-38GM4APCNPCCESUGT1ACESCYP3AUGT 1A1 *28基因亞型 (白種人研究)6/6 (n=91)6/7 (n=98)7/7 (n=25)P中位生存期 (年)2.42.01.60.0083/4級血液學(xué)毒性 (%)7.710.248.0 0.001中位至毒性發(fā)生時間 (周)5.93.22.10.016因毒性住院 (%)14.425.345.80.001短期死亡 (%)2.95.212.80.027*該研究中伊立替康為小劑

12、量給藥Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.基因型分類24度遲發(fā)性腹瀉34度遲發(fā)性腹瀉例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)%P1野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025單位點變異27/6541.5%12/6518.5%兩位點變異15/2951.7%8/2927.6%基因型分類34度中性粒細胞減少4度中性粒細胞減少例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)%P1野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324單位點變異26/6540.7%6/659.2%兩位點變異8/2927.6%13/2913.8%王巖等王巖等. 中華

13、腫瘤雜志中華腫瘤雜志 2007; 29(12):913-918.Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000無中性粒細胞減少的生存率時間 (天)野生型雜合子型*28純合子型*28Kaplan-Meier Log Rank檢驗 P=0.002雜合型*28+野生型 vs. 純合子型*28Cox比例HR=3.05 (95% CI 1.55-5.99) P=0.001經(jīng)年齡、性別和伊立替康治療療程調(diào)整基因指導(dǎo)下伊立替康治療癌癥患者的劑量發(fā)現(xiàn)研究UGT1A1 *28和

14、/或*6多態(tài)性藥代動力學(xué)參數(shù)SN-380-24h(ngh/mL)SN-38G0-24h(ngh/mL)AUC比值(SN-38G/SN-38)野生型6/6 (n=41)2641141266.8 667.55.032.25雜合子型6/7 (n=16)279.6152.0820.7378.73.251.32純合子型7/7 (n=16)509.8 261.8849.0561.91.851.13Cochrane-Armitage Trend test0.0010.0010.001Levenes test0.0010.3100.013Satoh T, et al. Cancer Sci 2011; 102

15、:1868-1873.王巖等王巖等. 中華腫瘤雜志中華腫瘤雜志 2007; 29(12):913-918.患者Liu CY, et al. Cancer 2008; 112:1932-1940.王巖等. 中華腫瘤雜志 2007; 29(12):913-918.Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4856-4865.Douillard JY, et al. Lancet 2000; 35:1041-1047.3/4級腹瀉發(fā)生率中國人的數(shù)據(jù)歐美人的數(shù)據(jù)Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-13882004 by Ameri

16、can Society of Clinical OncologyInnocenti F et al. JCO 2004;22:1382-13882004 by American Society of Clinical OncologyANC最低值(l-1)TA插入與缺失基因型Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867879 表2 伊立替康相關(guān)中性粒細胞減少與UGT1A1狀態(tài)及伊立替康劑量 (presented by Hoskins et al. )伊立替康劑量(mg/m2)所有患者3/4度血液學(xué)毒性UGT1A12*28 (7/7)患者3/4度血液學(xué)毒性發(fā)生率作者應(yīng)用應(yīng)用FOL

17、FIRI方案，方案，6/6型野生型患者最大耐受劑量為型野生型患者最大耐受劑量為420mg/m2，6/7型患者的最大耐受劑量為型患者的最大耐受劑量為370mg/m263例患者檢測UGT1A1*2835例*1/*1(6/6)24例*1/*28(6/7)4例*28/*28(7/7)給予不同劑量FOLFIRI進行治療，215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370mg/m2,420mg/m2l 研究顯示，F(xiàn)OLFIRI方案中伊立替康的既往推薦劑量為180mg/m2 ，但此劑量對于不同基因型患者來說都可能偏低。l 對于基因分型指導(dǎo)下FOLFIRI方案中伊立替康最佳劑量的研究值得臨床更多探索

18、。94例患者檢測UGT1A1*2842例*1/*1(6/6)38例*1/*28(6/7)14例*28/*28(7/7)給予不同劑量FOLFIRI進行治療應(yīng)用應(yīng)用FOLFIRI方案，方案，6/6型野生型患者最大耐受劑量為型野生型患者最大耐受劑量為450mg/m2，6/7型患者的最大耐受劑量為型患者的最大耐受劑量為390mg/m2，7/7型型患者最大耐受劑量僅為患者最大耐受劑量僅為150mg/m2當(dāng)開普拓劑量大于260mg/m2時，CR+PR可達67%，TTP及PFS高達16m，均高于三藥方案FOLFOXIRI伊立替康的劑量強度療效UGT1A1 6/6或6/7表型患者中劑量遞增是可行的最多600 mg/m 單藥Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m應(yīng)開展以UGT1A1基因分型指導(dǎo)下的劑量調(diào)整治療HD FOLFIRI mCRC一線治療 (260 mg/m) RR: 57% 緩解持續(xù)時間:11 m T