章藥物代謝動力學PPT課件

1、一、基本概念與藥動學參數(shù)及其意義（一）房室模型（compartment model) 房室：不是解剖學或生理學空間, ,為假設分割空間，是一抽象概念。 但有物質(zhì)基礎，根據(jù)藥物吸收、分布、代謝和消除過程科學劃分?？梢蛉?、給藥途徑、計算方法不同而不同。 常用模型：一房室模型，二房室模型； 不常用：三房室以上模型。 第1頁/共71頁1 1）一房室模型： 假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除。第2頁/共71頁The body is considered as a single, well-stirred compartment.Administratio

2、nDrug is administered directly into the system.Stirrerimmediately distributed evenly around the compartment .ExcretionMetabolismand subjected to loss by metabolic deactivation andexcretion.第3頁/共71頁 2 2）二房室模型： 假定身體由兩個房室組成，即中央室 ( (血流豐富的器官如心、肝、腎) )和周邊室 ( (血流量少的器官如骨、脂肪) )。給藥后藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。第4頁/共

3、71頁一房室和二房室第5頁/共71頁二房室模型第6頁/共71頁房室模型藥動學曲線第7頁/共71頁大多數(shù)藥物呈二房室模型分布、代謝第8頁/共71頁（二）藥物消除動力學過程nelCkdtdC 式中：式中： n1時為一級動力學（時為一級動力學（first-order kinetics） n0時為零級動力學（時為零級動力學（zero-order kinetics）第9頁/共71頁 、一級動力學過程：藥物在單位時間內(nèi)以恒定百分率消除，又稱恒比消除，體內(nèi)藥量()的消除速率 dX/dt與當時體內(nèi)藥量成正比。 dX/dt = KelX Kel：一級消除速率常數(shù)。 對血漿藥物濃度C: dC/dt = KelC

4、第10頁/共71頁，換算成常用對數(shù)，取自然對數(shù)將上式積分得：時，當et0e0te0tket0te1ek303. 2logtt303. 2kloglogtklnlne,kkdtdC1nCCCCCCCCCC第11頁/共71頁根據(jù)直線方程：當當Ct1/2C0時，時，t為藥物半衰期為藥物半衰期（half life，t1/2），），即血漿藥物濃度下降一半所需時間，是表即血漿藥物濃度下降一半所需時間，是表示藥物消除速度的重要參數(shù)。示藥物消除速度的重要參數(shù)。eee2/1k693. 0k303. 2301. 0k303. 22log t第12頁/共71頁 * 一級動力學過程：恒比消除 血藥濃度時間關系(AUC

5、，Ct) : 曲線 對數(shù)血藥濃度時間關系(logCt): 直線 (b-Kel/2.303) 半衰期(T1/20.693/Kel) ：恒定值。第13頁/共71頁 、零級動力學過程： 藥物在單位時間內(nèi)定量消除，又稱恒量消除 ，與體內(nèi)藥量無關。 dC/dt = Kel 積分得: C = Co Kel t，AUC為直線方程。 C = 1/2Co時，t = t1/2: *零級消除的t1/2與劑量成正比，是劑量依賴型半衰期。t1/2 = 0.5Co/Kel第14頁/共71頁第15頁/共71頁 * 零級動力學過程：恒量消除 血藥濃度時間關系(AUC, Ct) ：直線 對數(shù)血藥濃度時間關系(logCt): 曲

6、線 半衰期(t1/2 = 0.5Co/Kel)：不恒定，劑量依賴 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高濃度時遵循零級動力學消除。第16頁/共71頁消除消除 5單位單位/h 2.5單位單位/h 1.25單位單位/h 消除消除2.5單位單位/h 2.5單位單位/h 2.5單位單位/h 第17頁/共71頁第18頁/共71頁第19頁/共71頁 、米氏動力學過程： aspirin, digoxin，ethanol等。Michaelis-Menten方程： VmC Km + C Km：米氏常數(shù)，Vm：最大反應速率。第20頁/共71頁 體內(nèi)血藥濃度常常很低，即KmC，此時

7、，米氏方程簡化為： Vm Km Vm/Km為常數(shù)，即這時藥物消除速率與藥濃成正比，為一級動力學過程。C第21頁/共71頁 如血藥濃度C很高，CKm，則米氏方程： VmC Km + CVmC C 這時藥物消除速率與藥濃無關，為零級動力學過程, 按最大速率消除。 不管初始劑量如何，體內(nèi)血藥濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學過程。第22頁/共71頁第23頁/共71頁第24頁/共71頁一級動力學消除特點：1.恒比消除。2.消除速率與C成正比。3. t1/2恒定，與C0無關。4.AUC：普通坐標作圖為凹型曲線；對數(shù)作圖呈直線。5.速率常數(shù)Kel (1/h)零級動力學消除特點：零級動力學消除特點： 1

8、.恒量消除。恒量消除。 2.消除速率與消除速率與C無關。無關。 3. 不恒定，與不恒定，與C0成正比。成正比。 4. AUC: 普通坐標為直線普通坐標為直線;對對數(shù)作圖呈凸型曲線。數(shù)作圖呈凸型曲線。 5.速率常數(shù)速率常數(shù)Kel (mg/h) 6.常由體內(nèi)藥量過大所致。常由體內(nèi)藥量過大所致。血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn)血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn) 為一級動力學。為一級動力學。第25頁/共71頁（三）表觀分布容積(Vd) 指體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值。藥物按血漿濃度分布所需的體液容積： Vd的意義：反映藥物分布的廣泛程度， 或藥物與組織結(jié)合的程度。 第26頁/共71頁 表觀分布容積（Vd）是獨立的藥動學 參數(shù)，

9、不是實際的體液容積，取決于 藥物在體液的分布。 Vd大的藥物，主要分布于細胞內(nèi)液及組織間液（外周組織）。 Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿（血液）。 Vd不因藥量（劑量）X多少而變化。第27頁/共71頁第28頁/共71頁 Vd的生理意義： 60 kg個體含60%體液， 6體重是血漿. Vd = 3.6 L 僅在血漿分布； 3.6 L Vd 36 L 外周組織分布為主； Vd 100L 集中分布在特定組織、器官 或骨、脂肪。第29頁/共71頁表觀分布容積（Vd）的臨床意義：、可計算產(chǎn)生期望的血藥濃度（C）所需的給藥劑量。、可估計藥物的分布范圍：Vd大：血藥濃度低周邊室分布， Vd小：血

10、藥濃度高中央室分布。、分析體內(nèi)藥物排泄、蓄積情況。第30頁/共71頁 （四）血漿清除率(Cl或Cltotal)： 單位時間內(nèi)一定容積血漿中的藥物被消除（單位：Lh-1 ）。 血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，是另一個獨立于體內(nèi)藥量（X）的重要藥動學參數(shù)，Cl受肝腎功能的影響。 或：第31頁/共71頁 Cl的意義：的意義： 單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除；單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除； 正確估算藥物正確估算藥物體內(nèi)消除速度體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)；的唯一參數(shù)； 正確設計臨床給藥方案。正確設計臨床給藥方案。 0AUCDCL第32頁/共71頁a l0-liter aquarium,

11、 contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour. 第33頁/共71頁*清除率是設計合理的長期給藥方案時清除率是設計合理的長期給藥方案時 最重要的藥代動力學參數(shù)。最重要的藥代動力學參數(shù)。臨床通常要求臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)維持在已知的有效濃度范圍維持在已知的有效濃度范圍(治療窗治療窗)。當藥。當藥物清除和給藥速度相等時，就達到物清除和給藥速度相等時，就達到Css 。穩(wěn)

12、態(tài)時：。穩(wěn)態(tài)時： 給藥速度給藥速度 = Cl Css 第34頁/共71頁 （五）消除速率常數(shù)Kel 、半衰期t1/2 、一級消除速率常數(shù)Kel 是藥物瞬時消除速率與當時藥量的比值（單位：h-1, min-1），為常數(shù)，是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學指標。但瞬時消除速率不是常數(shù)，先快后慢（圖）。 b: logCt 直線斜率。第35頁/共71頁 Kel:表示單位時間內(nèi)機體能消除藥物的固定分數(shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。 如某藥的Kel0.2h-1，表示機體每小時可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20 。Q：一種藥物Kel = 0.5 h-1, t1/2 = ? 第3

13、6頁/共71頁 A: t1/2 = 0.693/Kel = 0.693/0.5 = 1.39 h 第37頁/共71頁 、一級消除半衰期(half-life, t1/2)及意義： 血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間等的重要參數(shù)。 血漿藥物消除半衰期（t1/2）雖然獨立于X，但受Cl及Vd雙重制約。Cl大, t1/2短; Vd 大, t1/2長。 (Kel = Cl/Vd)第38頁/共71頁 一級消除藥物半衰期是常數(shù)，與藥濃無關。 但是，t1/2受疾病、年齡、合并用藥、給藥次數(shù)等因素的影響。第39頁/共71頁半衰期(t t1/21/2) )臨床意義： 1. 同類藥物分為長效、中效、短效

14、的依據(jù)；2. 連續(xù)用藥間隔時間與t1/2成正比；3. 肝、腎功能不良， t1/2會延長；4. 估計藥物的體存量： 一次用藥大約經(jīng)5個t1/2基本消除（96.9) 連續(xù)用藥大約經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)5. 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。6. 調(diào)整臨床給藥劑量，劑量隨t1/2的增加而減少。第40頁/共71頁 T1/2與臨床給藥方案與臨床給藥方案 T1/2 24 h: 一天一次，必要時首劑加倍。一天一次，必要時首劑加倍。第41頁/共71頁 （六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） Css是恒速連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)時的平均 血藥濃度，應該與預期的有效濃度相等。 必要時可以按達到的Css與預期的C

15、ss 比值調(diào)整劑量或給藥速度（RA）。 Css = Dm DmF/VdKel Dm:維持劑量；F：生物利用度;:給藥間隔時間。第42頁/共71頁 分次定時定量給藥時，Css上下波動。此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和給藥后的峰濃度之間。 當每t1/2給藥一次時，其峰值（Css- max）與谷值（Css- min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少Css波動（圖）。第43頁/共71頁 穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：藥物吸收與消除速度相等(經(jīng)5個半衰期達到穩(wěn)態(tài)濃度或從體內(nèi)消除)。 單次給藥時，經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量消除 96%。 （計算） 恒速靜脈滴注時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)

16、態(tài)濃度(Css， 坪值)。(圖) 第44頁/共71頁連續(xù)分次給藥，即每隔一定時間(如一個t1/2)給予等量藥物時，血藥濃度波動上升，經(jīng)5個t1/2達Css。（圖） 首劑加倍（負荷劑量, loading dose）：可使血藥濃度迅速達到Css。t1/2特長或特短的或零級動力學藥物不可用。（圖）第45頁/共71頁第46頁/共71頁timeCt第47頁/共71頁第48頁/共71頁Timetoxic plasma conc.Cumulation and use ofloading doseseffective第49頁/共71頁 經(jīng)過個t1/2消除后：消除 96.86 % Cp/2 in 1 t1/2

17、： 50.0 %, lost 50.0 % Cp/4 in 2 t1/2 ： 25.0 %, lost 75.0 % Cp/8 in 3 t1/2 ： 12.5 %, lost 87.5 % Cp/16 in 4 t1/2 ：6.25 %, lost 93.75 % Cp/32 in 5 t1/2 ：3.125 %, lost 96.86 % 經(jīng)過個t1/2后：消除99.22 %Cp/64 in 6 t1/2 ：1.563 %, lost 98.44 %Cp/128 in 7 t1/2：0.781 %, lost 99.22 % 第50頁/共71頁There is a concentratio

18、n at steady state (Css ) for repeated doses. Repeated dosing is associated withpeak and trough plasma concentrations.第51頁/共71頁 重要藥動學參數(shù)表達式 （Pharmacokinetic parameters） Volume of apparent distribution: Vd = Dose / Cp Plasma clearance: Cltotal = Kel Vd = Dose/AUC plasma half-life (t1/2): directly from

19、logCt graph or t1/2 = 0.693 / Kel = 0.693Vd/Cltotal第52頁/共71頁 一級消除速率常數(shù)： Kel = 2.303 b = Cltotal/Vd 穩(wěn)態(tài)血藥濃度： Css = Dm F/Vd Kel （口服） = RA/Kel Vd （靜脈注射） = RA/Cltotal Bioavailability: F = (AUC)x / (AUC)iv第53頁/共71頁 一級藥動學參數(shù)的一些說明: 1）F=X/D100%。口服劑量（D）由于不能 100%吸收及存在首過消除效應，能進入體 循環(huán)的藥量（X）只占D的一部分，這就是 生物利用度(F)。 F 還

20、包括吸收速度問題， 達峰時間（Tpeak）是一個參考指標。 藥動學計算時應采用絕對生物利用度。 相對生物利用度可作為評價藥物制劑質(zhì)量 的指標。第54頁/共71頁 2）體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度（C）比值固 定，在許多藥動學公式中，X與C可通用。 3）Cp=D+DP 血漿中藥物有游離型（D） 與血漿蛋白結(jié)合型（DP），定量測定時需 將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿 藥物濃度（Cp）是指D與DP的總和。 使用透析法或超離心法可將二者分離，以 計算藥物的血漿蛋白結(jié)合率。第55頁/共71頁 4）曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法 測定的藥動學指標。它反映進入體循環(huán)藥 量的多少。時量曲線某一時間區(qū)

21、段下的 AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。 AUC是獨立于房室模型的藥動學參 數(shù)，常用于估算血漿清除率： 第56頁/共71頁二、藥動學參數(shù)計算 （一）單次靜脈注射： 最常用于擬合房室模型、計算藥動學參數(shù)、一房室模型 Kel 2.303 藥動學參數(shù)： 第57頁/共71頁 2、二房室模型： 二房室模型logCt曲線可視為分布相、 消除相兩條直線的疊加。血藥濃度-時間 曲線方程： C = Ae-t + Be-t ：分布相速率常數(shù)； ：消除相速率常數(shù)，相當于Kel。 A、B：經(jīng)驗常數(shù)。 A、B、均用二乘法回歸計算得到。 第58頁/共71頁第59頁/共71頁靜脈注射藥物: 屬于開放性二房室模型藥物，logC

22、-t關系并非直線。 早期快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。即藥-時曲線成雙指數(shù)衰減。 前一段直線主要反映分布過程，稱為分布相（相）； 后一段直線主要反映消除過程。分布漸達平衡, 此時血漿藥物濃度緩慢下降，稱消除相（相）。第60頁/共71頁 2.303 2.303 設：Cr為剩余血藥濃度，則： Cr實際血藥濃度消除相方程相應計算值 C Be-t第61頁/共71頁 （1）、的計算： C = Ae-t + Be-t 大多數(shù)藥物, 當t時， Ae-t0， 則： C = Be-t 得： 2.303 （logCt 的直線斜率） B logCt 直線的縱截距第62頁/共71頁 （2）、A的計算：剩余法 C = Ae-t + Be-t 因： Cr C Be-t 則： Cr Ae-t 得： 2.303 （logCrt 直線斜率） A logCrt 直線的縱截距第63頁/共71頁（3）其它參數(shù)： A B （A/） （B/） X （A/ B/） Cltotal V X0/AUC t1/2 0.693/ t1/2 0.693/ X0為給藥劑量第64頁/共71頁第七章要求：1. 熟悉房室模型。2.