章阿片樣鎮(zhèn)痛藥PPT課件

1、 1806年 阿片中分離出Morphine 1923年Gulland和 Robinson確定了Morphine的化學(xué)結(jié)構(gòu)1952年Gates 和Tschudi完成了化學(xué)全合成工作 Morphine鎮(zhèn)痛作用強，皮下注射510 mg，鎮(zhèn)痛作用可維持45 h，能顯著地減輕或消除疼痛，同時有鎮(zhèn)靜和欣快作用。 Morphine嚴重的副作用，主要有呼吸抑制，血壓降低，惡心，嘔吐，便秘，排尿困難及嗜睡等不良反應(yīng) 而連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受和成癮是最嚴重的不良反應(yīng)第1頁/共53頁ONH3COHH3CO第2頁/共53頁ONCH3H3COH3CO第3頁/共53頁NOCH3H3COOCH3OCH3第4頁/共53頁 嗎啡的

2、研究工作 1806年阿片中分離出Morphine 1923年Gulland和 Robinson確定化學(xué)結(jié)構(gòu) 1952年Gates 和Tschudi完成了化學(xué)全合成工作 Morphine鎮(zhèn)痛作用強，皮下注射510 mg，鎮(zhèn)痛作用可維持45 h，能顯著地減輕或消除疼痛，同時有鎮(zhèn)靜和欣快作用 Morphine的副作用 呼吸抑制，血壓降低，惡心，嘔吐，便秘，排尿困難及嗜睡等不良反應(yīng)，而連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受和成癮是最嚴重的不良反應(yīng)第5頁/共53頁 考慮到Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥為阿片受體的外源性配體的觀點，導(dǎo)致1975年內(nèi)源性具有Morphine樣鎮(zhèn)痛活性的腦啡肽的發(fā)現(xiàn)，之后又發(fā)現(xiàn)了內(nèi)啡肽、強啡肽等內(nèi)

3、源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)。已應(yīng)用放射性配體結(jié)合法，放射自顯影法和免疫組織化學(xué)技術(shù)證實人類的腦內(nèi)和脊髓組織中存在阿片受體，而且在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在。體內(nèi)存在多種阿片受體，至少可分為（mu）、（kappa）、（delta）三種，這些受體可分別再細分為1、2；1、2、3；1、2等亞型。第6頁/共53頁 Morphine為受體的選擇性激動劑，內(nèi)啡素可能為受體的內(nèi)源性配體。腦啡肽和強啡肽分別為和受體的內(nèi)源性配體。1994年第四種阿片樣肽受體被鑒定，被稱為N/OFQ受體。阿片受體與其內(nèi)源性配體相互作用，除調(diào)節(jié)疼痛感覺外，還具有重要的生理功能。這些研究進展為進一步發(fā)展鎮(zhèn)痛藥提供了新的思路。第7頁/共53頁第一節(jié) 嗎啡及

4、相關(guān)的阿片樣激動劑（Morphine and Related Opioid Agonists）一、阿片生物堿類ONH3COHHO第8頁/共53頁 天然的( )-Morphine的結(jié)構(gòu)特點 具有五個環(huán)稠合而成的復(fù)雜立體結(jié)構(gòu) B/C環(huán)呈順式；C/D環(huán)呈反式；C/E環(huán)呈順式 含有5個手性中心（5R，6S，9R，13S，14R） 在質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象呈三維的“T”型 環(huán)A，B和E構(gòu)成“T”型的垂直部分，環(huán)C，D為其水平部分，環(huán)D（哌啶環(huán)）為椅式構(gòu)象，因7，8位為雙鍵相連，環(huán)C呈半船式構(gòu)象，環(huán)A以直立鍵與哌啶環(huán)的4位相連。第9頁/共53頁Morphine 的化學(xué)穩(wěn)定性 氧化反應(yīng)ONH3COHOHONCH

5、3HOOHONH3COHHOO第10頁/共53頁 脫水反應(yīng)ONH3COHHONH3CHOOH第11頁/共53頁 Morphine的體內(nèi)代謝 ON+H3COHH3COHON+H3COHHOHON+H3COHOHOCOOHHOHOOHMorphine-3-glucuronideON+HOHHOHON+HOHHOHON+H3COHOHOCYP2D6O-脫甲基CYP450CYP450N-脫甲基N-脫甲基CodeineMorphineOHOHCOOHHONormorphineMorphine-6-glucuronide葡糖醛酸苷化葡糖醛酸苷化第12頁/共53頁Morphine的結(jié)構(gòu)修飾 ONH3COHH

6、O 第13頁/共53頁 Morphine 3位酚羥基烷基化導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性降低，例如Codeine和乙基嗎啡（Ethylmorphine）鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的1/10 ONH3COHC2H5O第14頁/共53頁 Morphine 6位醇羥基甲基化后稱為異可待因（Heterocodeine），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的5倍，但因驚厥作用和毒性強，無藥用價值 ONH3COCH3HO第15頁/共53頁 將Morphine分子的兩個羥基酯化，其二乙酸酯稱為海洛因（Heroin），由于酯化后親酯性增強，靜脈注射后更易透過血腦屏障到達中樞，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)?-乙酰嗎啡，對受體的激動作用強于Morph

7、ine，欣快感更強，Heroin在1874年被合成，1898年上市后，由于更易成癮并產(chǎn)生耐受性和身體依賴性，危害極大，被定為毒品 ONH3COCOCH3H3COCO第16頁/共53頁將Morphine結(jié)構(gòu)中7，8位間的雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮，稱為氫嗎啡酮（Hydromorphone），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的810倍。在Hydromorphone分子中引入14-羥基，稱為羥嗎啡酮（Oxymorphone），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的10倍，但副作用也增大，二者均用于臨床。ONH3COHOONH3COHOOH第17頁/共53頁將Hydromorphone的3位羥基甲基化得到氫可酮（

8、Hydrocodone）將Oxymorphone的3位羥基甲基化得到羥考酮（Oxycodone），二者均用于臨床，鎮(zhèn)痛作用均弱于Morphine。 ONH3COH3COONH3COH3COOH第18頁/共53頁 將Morphine的N-甲基用其它烷基、鏈烯烴基或芳烴基取代，其中活性最強的為N-Phenylethylmorphine（N-苯乙基嗎啡），鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的14倍； N-甲基若被烯丙基取代，稱為烯丙嗎啡（Nalorphine），為 受體拮抗劑， 第19頁/共53頁蒂巴因（Thebaine）為原料與甲基乙烯酮進行Diels-Alder反應(yīng),生成化合物，其鎮(zhèn)痛活性與Morph

9、ine相當.與不同的Grignard試劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醇其鎮(zhèn)痛作用均大于Morphine，鎮(zhèn)痛作用隨著碳鏈R 增大而增大，R 為正丙基時作用最強，為Morphine的59倍，碳鏈再增長時作用減弱 ONCH3H3COH3COONCH3H3COOCH3COCH3ONCH3H3COOCH3OHCH3CH3第20頁/共53頁 當R 為正丙基，R = H時，即為Etorphine。動物實驗鎮(zhèn)痛作用為Morphine的200010000倍，但是Etorphine治療指數(shù)低，因其呼吸抑制作用難被阿片樣拮抗劑逆轉(zhuǎn)，未能用于臨床，主要用作研究阿片受體的工具藥物。Etorphine的氫化物稱為二氫埃托啡Dih

10、ydroetorphine，鎮(zhèn)痛作用強于Etorphine，動物實驗結(jié)果其戒斷癥狀及精神依賴性潛力均明顯輕于Morphine ONCH3HOOCH3OHCH3CH3ONCH3OCH3OHCH3CH3HO第21頁/共53頁阿片樣拮抗劑Opioid Antagonists 拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動劑的藥理作用。原因尚不十分清楚，可能是由于激動劑與阿片受體結(jié)合后，阿片受體蛋白與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（G-蛋白）有效的偶聯(lián)。 Morphine、嗎啡喃類、苯嗎喃類等具有剛性結(jié)構(gòu)的阿片樣鎮(zhèn)痛藥分子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、環(huán)丙基甲基（Cyclopropylmethyl，CPM）或環(huán)丁基甲基（Cycl

11、obutylmethyl，CBM）取代后，成為 拮抗劑 烯丙嗎啡（Nalorphine）、納洛酮（Naloxone）、納曲酮（Naltrexone）等為阿片樣拮抗劑，臨床上用于解救Morphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鑒定阿片類藥物藥理作用的工具藥物 第22頁/共53頁ONOHHOH2C Nalorphine在 受體上可拮抗Morphine的全部生理作用，在 受體上有激動活性，因而當它單獨使用時對人具有鎮(zhèn)痛作用，且?guī)谉o成癮性，但是它在鎮(zhèn)痛劑量時，有嚴重的焦慮、致幻等精神癥狀，使其不能用作鎮(zhèn)痛藥 第23頁/共53頁 Naloxone和 Naltrexone是純拮抗劑，即對所有阿片受體均

12、為拮抗劑，無激動活性，因此應(yīng)用更加廣泛。它們結(jié)構(gòu)中14-OH對純拮抗活性是重要的。因為首過效應(yīng)明顯，Naloxone以非腸道給藥,而Naltrexone可口服給藥，其作用強于Naloxone，且維持時間較長 ONOHOOHCH2ONOHOOH第24頁/共53頁第二節(jié) 合成鎮(zhèn)痛藥（Synthetic Analgesics) 合成鎮(zhèn)痛藥的分類1.嗎啡喃類2.苯嗎喃類3.哌啶類4.氨基酮類5.氨基四氫萘類 6.環(huán)己烷衍生物 第25頁/共53頁嗎啡喃類 1946年Grewe合成N-甲基嗎啡喃(N-Methylmorphinan)保持與Morphine的立體結(jié)構(gòu)相同。在3位引入羥基后鎮(zhèn)痛作用增強，左旋體

13、稱為左啡諾（Levorphanol），臨床用其酒石酸鹽。為強的 受體激動劑，作用約為嗎啡的6倍，作用時間較長。 NH3CNH3CHO第26頁/共53頁苯嗎喃類 苯嗎喃類為將嗎啡喃的C環(huán)去掉，僅保留A、B、D環(huán)，原處保留小的烴基作為C環(huán)的殘基，苯嗎喃類與Morphine有相似的構(gòu)象。主要藥物有非那左辛（Phenazocine）、塞克洛斯（Cyclocine）和噴他佐辛（Pentazocine)第27頁/共53頁 非那左辛（Phenazocine）為 受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為Morphine的10倍。CH3CH3NHO第28頁/共53頁 塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）鎮(zhèn)痛作

14、用較強，并具有安定和肌肉松弛作用。CH3CH3NHOFO第29頁/共53頁噴他佐辛（Pentazocine，鎮(zhèn)痛新）為 受體激動劑，對 受體呈弱的拮抗作用，屬阿片樣激動/拮抗劑CH3CH3NHOCH3CH3第30頁/共53頁哌啶類（Piperidines） 1938年Eisleb等在研究阿托品（Atropine）的類似物時意外發(fā)現(xiàn)的， 鎮(zhèn)痛藥哌替啶（Pethidine),化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于4-苯基哌啶類，可以看作Morphine的A、D環(huán)類似物。 對Pethidine進行結(jié)構(gòu)改造，將Pethidine結(jié)構(gòu)中4-甲酸乙酯部分的-COO-轉(zhuǎn)變?yōu)?OCO-，即變成4-哌啶醇丙酸酯，可使鎮(zhèn)痛作用增強。若同時

15、在哌啶環(huán)3位引入甲基得到阿法羅定(Alphaprodine)和倍他羅定（Betaprodine） Pethidine結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上N-甲基以較大的基團取代時，鎮(zhèn)痛作用增強，例如匹米諾定（Piminodine，去痛定）、阿尼利定（Anileridine）和洛哌丁胺（Loperamide）。 第31頁/共53頁 4-苯胺基哌啶類的芬太尼（Fentanyl）是對4-苯基哌啶類的結(jié)構(gòu)修飾時發(fā)現(xiàn)的，F(xiàn)entanyl為 受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為Pethidine的500倍。在Fentanyl結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)4位導(dǎo)入小的含碳或含氧基團，一些4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil）、舒芬太

16、尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）鎮(zhèn)痛作用強。第32頁/共53頁鹽酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）NCOOC2H5CH3HCl1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽（1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic ethyl ester hydrochloride） 第33頁/共53頁鹽酸哌替啶的合成. NCOOC2H5CH3HClCN+ClNClCH3NaNH2NCNCH3H2SO4H2ONCOOHCH3CH3CH2OHNCOOC2H5CH3HCl第34頁/共53頁鹽酸哌替啶的代謝.NCOOHCH3N

17、COOC2H5CH3NCH3OOOCOOHOHOHOHNHCOOHNHCOOC2H5NHOOOCOOHOHOHOH第35頁/共53頁 動物實驗表明Alphaprodine作用與Morphine相當，而Betaprodine強于Morphine 5倍。但僅Alphaprodine用于臨床，這是因為它起效快，作用時間短，且在合成時為主要產(chǎn)物，收率較高。NOCH3OCH3CH3NOCH3OCH3CH3第36頁/共53頁NNOCH3NNOCH3OH3CS 哌替啶及芬太尼衍生物的鎮(zhèn)痛活性名稱 ED50/mg.kg-1 相對強度 LD50/mg.kg-1 治療指數(shù) ID50/ED50Pethidine 6

18、.0 1 29.0 4.8Fentanyl 0.011 550 3.1 77Alfentanil 0.044 137 47.5 1080Sufentanil 0.00071 8500 17.9 25200Carfentani 0.00034 17800 3.4 10000第37頁/共53頁氨基酮類 1946年美沙酮（Methadone）進入臨床，為 受體激動劑。Methadone為開鏈化合物，構(gòu)效關(guān)系研究，Beckett提出由于羰基極化，使羰基碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上的孤對電子相互吸引，通過非共價鍵的相互作用，保持哌啶環(huán)的構(gòu)象，使之與Pethidine構(gòu)象相似。 右丙氧芬（Dex

19、tropropoxyphene），1957年用于臨床，其右旋體具有鎮(zhèn)痛活性，為弱的 阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約與Codeine相當。其左旋體左丙氧芬（Levopropoxyphene）無鎮(zhèn)痛作用但卻是有效鎮(zhèn)咳藥。第38頁/共53頁鹽酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） OH3CH3CNH3CCH3HCl第39頁/共53頁 供藥用的為其外消旋體，它的左旋體鎮(zhèn)痛作用強，右旋體作用極弱。Methadone結(jié)構(gòu)中有羰基，但由于鄰位苯基的空間位阻作用，不能發(fā)生一般的羰基反應(yīng)。 Methadone為合成鎮(zhèn)痛藥，作用與嗎啡相當。特點為可以口服，作用時間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥

20、狀略輕，因此也用為“美沙酮維持療法”以戒除海洛因成癮造成的戒斷癥狀。但這種戒毒方法必須終生服用Methadone，存在嚴重缺點。第40頁/共53頁Methadone的體內(nèi)代謝. CYP450OCH3CH3N CH3H3COCH3CH3HN CH3NCH3OHCH3CH3N CH3H3COCH3CH3NHH3COCH3CH3NH2CH3CH3CYP450CYP450 醇脫氫酶（Alcohol dehydrogenase）第41頁/共53頁OH3CNH3CCH3OH3C。 第42頁/共53頁環(huán)己烷衍生物 NCH3H3CHOHH3COHCl鹽酸曲馬朵(Tramadol)分子中有兩個手性中心，( )-

21、Tramadol為弱 受體激動劑，對 受體的親和性約相當Morphine的1/6000，并主要抑制5-HT（5-羥基色胺）重攝取，而( )-Tramadol主要抑制去甲腎上腺素重攝取和激動 2腎上腺素能受體，兩者的作用對( )-Tramadol的鎮(zhèn)痛作用有協(xié)同性和互補性，因此臨床用其外消旋體。 第43頁/共53頁第三節(jié) 內(nèi)源性阿片樣肽類（Endogenous Opioid Peptides） Morphine的鎮(zhèn)痛活性具有嚴格的立體結(jié)構(gòu)特異性（僅左旋體有效），具有高度的選擇性（高效），并有特異的拮抗劑（例如Naloxone）。這些特點說明Morphine等是通過與體內(nèi)具有特定結(jié)構(gòu)的受體部位相結(jié)

22、合而呈現(xiàn)其鎮(zhèn)痛活性。 1973年分別有Simon、Snyder和 terenius的三個試驗室，幾乎同時證實了鼠腦內(nèi)存在立體特異性的阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)合位點，這些位點存在于包括人和所有脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)及一些外周平滑肌系統(tǒng)的神經(jīng)組織中。體內(nèi)既然存在阿片受體，必然有尚未鑒定的內(nèi)源性配體（Endogenous ligand）存在。第44頁/共53頁 1975年Hughes和 Kosterlitz等從豬腦內(nèi)提取、分離、純化、鑒定得到兩個具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用的多肽，稱為腦啡肽（Enkephalins），包括兩個結(jié)構(gòu)相似的五肽，即亮氨酸腦啡肽（Leucine enkephalin，Leu-enkepha

23、lin）和甲硫氨酸腦啡肽（Methionine enkephalin，Met-enkephalin），二者結(jié)構(gòu)僅碳端殘基不同，一個為亮氨酸（Leu），另一個為甲硫氨酸（Met） Leu-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Met-enkephalin Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 腦啡肽發(fā)現(xiàn)以后，一些其它內(nèi)源性阿片樣多肽物質(zhì)相繼被發(fā)現(xiàn)，例如： -內(nèi)啡肽（ -Endorphin）、強啡肽1-17（Dynorphin(dyn1-17)）、 -新內(nèi)啡肽（ -Neoendorphin）、 -新內(nèi)啡肽（ -Neoendorphin）等。 -內(nèi)啡肽為31肽；強啡肽1-1

24、7為17肽第45頁/共53頁 1994年第四種阿片肽受體被克隆，此受體與經(jīng)典的阿片樣肽類（腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽）或非肽激動劑或拮抗劑無高親和性，不與其結(jié)合，因此被稱為Orphan opioid receptor8（孤獨受體，即尚未找到配體的受體）。新型的內(nèi)源性阿片樣肽于1995年被克隆為17肽，碳端殘基相同，氮端殘基稍修飾為Phe-Gly-Gly-Phe-。第一個氨基酸為苯丙氨酸，與酪氨酸相比無游離的羥基，不能與經(jīng)典的三個阿片肽受體作用。它與Orphan opioid receptor有親和性，為其內(nèi)源性配體第46頁/共53頁第四節(jié) 阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（Structure-Activity Relationships of Opioid Analgesics） 1.Morphine為 受體選擇性激動劑，是由五個環(huán)稠合而成的剛性立體結(jié)構(gòu)，天然Morphine呈左旋性，(+)-Morphine已被合成，但是無活性。Morphine有嚴格的立體結(jié)構(gòu)特異性，結(jié)構(gòu)的微小改變，將引起對阿片受體類型的親和性及內(nèi)在活性的變化。 2. 受體激動劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均有A環(huán)和堿性叔胺氮原子，通常在生理pH條件下，堿性叔胺氮原子質(zhì)子化成正離子形式，芳環(huán)A與堿性叔胺氮原子或者通過2個碳原