ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

1、整理課件1整理課件21背景介紹背景介紹2適用范圍適用范圍3元素雜質(zhì)的安全性評價元素雜質(zhì)的安全性評價4元素分級元素分級5元素雜質(zhì)的評價與控制元素雜質(zhì)的評價與控制整理課件3整理課件4 ICH指導(dǎo)委員會于指導(dǎo)委員會于2009年年10月批準(zhǔn)了月批準(zhǔn)了Q3D：金屬雜質(zhì)課題。：金屬雜質(zhì)課題。這一新指導(dǎo)原則建議對于藥品中的金屬雜質(zhì)進行定性和定量這一新指導(dǎo)原則建議對于藥品中的金屬雜質(zhì)進行定性和定量限制提供全球性的政策。限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指導(dǎo)原則將雜質(zhì)分為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留指導(dǎo)原則將雜質(zhì)分為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。溶劑。 Q3A和和Q3B主要針對有機雜質(zhì)主要針對有機雜質(zhì) Q3C主

2、要針對殘留溶劑。主要針對殘留溶劑。 Q3D對無機雜質(zhì)中的金屬提出分類要求。對無機雜質(zhì)中的金屬提出分類要求。 經(jīng)過專家工作組的若干次討論，將題目經(jīng)過專家工作組的若干次討論，將題目“Q3D：Guideline for Metal Impurities”修訂為修訂為“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指導(dǎo)原則的初稿。，并形成了指導(dǎo)原則的初稿。 截止截止2013年年7月，現(xiàn)行版本為月，現(xiàn)行版本為Step 2b。整理課件5 藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個來源：可以在合成中有意藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個來源：可以在合成中有意添加，或可能作為污染物存在（例如

3、，通過與生產(chǎn)設(shè)備的相添加，或可能作為污染物存在（例如，通過與生產(chǎn)設(shè)備的相互作用，或通過藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測互作用，或通過藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測到。由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，所以藥品到。由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，所以藥品中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接受的限度。中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接受的限度。整理課件6Q3D主要由三部分構(gòu)成：主要由三部分構(gòu)成： 潛在元素雜質(zhì)的毒性評估，毒性元素允許日暴露量（潛在元素雜質(zhì)的毒性評估，毒性元素允許日暴露量（PDE）的建立，及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段的發(fā)展。的建立，及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段的發(fā)展

4、。 該指導(dǎo)原則并非通過申請者對藥品的處理能力使藥品中雜該指導(dǎo)原則并非通過申請者對藥品的處理能力使藥品中雜質(zhì)達(dá)到或低于質(zhì)達(dá)到或低于PDE水平的一種限制。而是通過建立水平的一種限制。而是通過建立PDE來保來保障患者，包括兒童的公眾健康。障患者，包括兒童的公眾健康。 在某些情況下，較低水平雜質(zhì)的存在是必要的，尤其低于在某些情況下，較低水平雜質(zhì)的存在是必要的，尤其低于毒性閾值時的雜質(zhì)水平會對藥物的性質(zhì)產(chǎn)生重要影響（如雜毒性閾值時的雜質(zhì)水平會對藥物的性質(zhì)產(chǎn)生重要影響（如雜質(zhì)的存在有可能對藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。質(zhì)的存在有可能對藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。整理課件7lQ3D限制元素雜質(zhì)的處理過程主要包

5、括：鑒別、分析、評限制元素雜質(zhì)的處理過程主要包括：鑒別、分析、評價及控制。價及控制。lQ3D給定的安全數(shù)據(jù)會適當(dāng)更新。當(dāng)新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確給定的安全數(shù)據(jù)會適當(dāng)更新。當(dāng)新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確認(rèn)，雜質(zhì)允許日暴露量（認(rèn)，雜質(zhì)允許日暴露量（PDE）有可能會變化。本指導(dǎo)原）有可能會變化。本指導(dǎo)原則會隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜則會隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜質(zhì)、或不同的給藥途徑等。質(zhì)、或不同的給藥途徑等。l來自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi)，作為來自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi)，作為Q3D安全性數(shù)據(jù)安全性數(shù)據(jù)的參考的參考整理課件8整理課件9l適用適用lQ3D適用于適用于新的新的

6、成品成品藥物制劑藥物制劑和采用已有原料藥的和采用已有原料藥的新藥制劑新藥制劑。l主要包括：主要包括： 蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生），蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生），及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導(dǎo)原及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導(dǎo)原則的范圍。則的范圍。l此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這一指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。一指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。整理課件10l不適用不適用lQ3D不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細(xì)胞代謝物、不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細(xì)胞代

7、謝物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分、動物或植物產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分、動物或植物來源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素來源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素的藥品。的藥品。l此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。整理課件11整理課件12l3.1 口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質(zhì)元素安全性口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質(zhì)元素安全性評價原則評價原則lQ3D中元素雜質(zhì)的安全性評價主要通過匯總公開的數(shù)據(jù)而中元素雜質(zhì)的安全性評價主要通過匯總公開的數(shù)據(jù)而得，公開數(shù)據(jù)主要來源包括：科學(xué)期刊、政府研究報告

8、、得，公開數(shù)據(jù)主要來源包括：科學(xué)期刊、政府研究報告、適用于藥品的國際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則、監(jiān)管機構(gòu)的研究適用于藥品的國際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則、監(jiān)管機構(gòu)的研究評估報告等。評估報告等。l通過以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來建立口服、腸外及吸入性給藥通過以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來建立口服、腸外及吸入性給藥途徑的藥物制劑日允許暴露量（途徑的藥物制劑日允許暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。l元素雜質(zhì)元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立方法見標(biāo)準(zhǔn)的建立方法見Appendix 1。整理課件13l元素雜質(zhì)的元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？

9、1. 氧化狀態(tài)的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中氧化狀態(tài)的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中 2. 有參考價值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù)有參考價值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù) 3. 直接相關(guān)的動物試驗研究直接相關(guān)的動物試驗研究 4. 給藥途徑給藥途徑 5. 相關(guān)端點和名稱的選擇（如：國際癌癥研究機構(gòu)分類、相關(guān)端點和名稱的選擇（如：國際癌癥研究機構(gòu)分類、動物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）動物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）整理課件14l元素雜質(zhì)的元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？ 6. 以長期動物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立以長期動物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立PDE。在某種情況下，。在某種情況下，

10、短期動物研究數(shù)據(jù)可用于個體元素雜質(zhì)短期動物研究數(shù)據(jù)可用于個體元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立最直標(biāo)準(zhǔn)建立最直接評價手段接評價手段 7. 注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或/和數(shù)據(jù)可用，但不足以和數(shù)據(jù)可用，但不足以進行安全評估時，則采用缺省因子以口服給藥進行安全評估時，則采用缺省因子以口服給藥PDE標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)建立以上兩種給藥途徑的基礎(chǔ)建立以上兩種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 8. 吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮微粒更適合評價雜吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮微粒更適合評價雜質(zhì)元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對吸入性制質(zhì)元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對吸入性制劑及其衍生制

11、劑進行劑及其衍生制劑進行PDE標(biāo)準(zhǔn)研究標(biāo)準(zhǔn)研究整理課件15元素元素級別級別口服制劑口服制劑 PDEg/day注射劑注射劑 PDE g/day吸入性制劑吸入性制劑 PDE, g/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4整理課件16元素元素級別級別口服制劑口服制劑 PDEg/day注射劑注射劑 PDE, g/day吸入性制劑吸入性制劑 PDE, g

12、/dayPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064整理課件17l說明：說明： 鋨（鋨（Os）、銥（）、銥（Rh）、釕（）、釕（Ru）、銠（）、銠（Ir）等雜質(zhì)元素）等雜質(zhì)元素，因無充分的數(shù)據(jù)進行安全性評價，無法建立任何一種給，因無充分的數(shù)據(jù)進行安全性評價，無法建立任何一種給藥途徑的藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)。但由于其性質(zhì)與鉑（標(biāo)準(zhǔn)。但由于其性質(zhì)與

13、鉑（Pt）極其相似，）極其相似，遂參考鉑元素的遂參考鉑元素的PDE標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)。 整理課件18l由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的存在于食物、水、由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的存在于食物、水、空氣及職業(yè)環(huán)境中，相對比較復(fù)雜。因此，元素雜質(zhì)的空氣及職業(yè)環(huán)境中，相對比較復(fù)雜。因此，元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助校正因子等手段建立校正因子等手段建立PDE標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)。l通常情況下：通常情況下： 生物利用度生物利用度校正因子校正因子1%0.0150%0.150%90%0.590%1.0整理課件19l3.2 其他給藥途徑其他給

14、藥途徑lQ3D中元素雜質(zhì)中元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)只針對口服、注射及吸入性給藥標(biāo)準(zhǔn)只針對口服、注射及吸入性給藥途徑的藥物制劑。而對于除此之外的其他給藥途徑的藥物途徑的藥物制劑。而對于除此之外的其他給藥途徑的藥物制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來建立相應(yīng)的制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來建立相應(yīng)的PDE標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)恰當(dāng)理解準(zhǔn)。因此，應(yīng)恰當(dāng)理解Q3D中的中的PDE概念，以對其他給藥概念，以對其他給藥途徑的藥物制劑進行正確的評價，建立適當(dāng)?shù)耐緩降乃幬镏苿┻M行正確的評價，建立適當(dāng)?shù)腜DE標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)。整理課件20l3.3 元素雜質(zhì)水平高于元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)的評判標(biāo)準(zhǔn)的評判l(wèi)在某些情況下，元素雜質(zhì)

15、水平較在某些情況下，元素雜質(zhì)水平較PDE標(biāo)準(zhǔn)高是可以接受的標(biāo)準(zhǔn)高是可以接受的。此種情況包括，但不限于以下幾種：。此種情況包括，但不限于以下幾種：低于每日劑量低于每日劑量短期暴露（短期暴露（30天以內(nèi)）天以內(nèi)）特殊適應(yīng)癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕特殊適應(yīng)癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見疾病等）見疾病等）整理課件21l3.4 注射用藥品注射用藥品l注射用藥物的注射用藥物的PDE的應(yīng)用不需要考慮藥物體積。的應(yīng)用不需要考慮藥物體積。整理課件22整理課件23l為使在安全性評價過程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將為使在安全性評價過程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將Q3D中涉及的元素進行了分類。中

16、涉及的元素進行了分類。級別Class 1Class 22A2BClass 3Class 4元素分級表整理課件24lClass 1l依據(jù)依據(jù)：具有明顯的毒性具有明顯的毒性l元素元素： As（砷）、（砷）、Cd（鎘）、（鎘）、Hg（汞）、（汞）、Pb（鉛）（鉛）l說明說明：由于：由于具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物制劑均需考察。一般情況下制劑均需考察。一般情況下在在藥物生產(chǎn)中限制藥物生產(chǎn)中限制使用使用或不用或不用，但會以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)，但會以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在原料中，在原料中，且不易除掉。因此在且不易除掉。因此在進行安全性評價時應(yīng)考察其進行安全性評價時

17、應(yīng)考察其所有可能的來源所有可能的來源整理課件25lClass 2l該類該類雜質(zhì)雜質(zhì)毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關(guān)毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關(guān)。l該分類中某些元素，很少以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在藥品輔料中，該分類中某些元素，很少以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在藥品輔料中，因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過程中刻意添加的，否則在因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過程中刻意添加的，否則在藥品中不會出現(xiàn)該類雜質(zhì)，也不會產(chǎn)生重大危險。藥品中不會出現(xiàn)該類雜質(zhì)，也不會產(chǎn)生重大危險。l將將該類元素進一步該類元素進一步分級為分級為Class 2A和和Class 2B，以確定何時，以確定何時有必要進行風(fēng)險有必要進行風(fēng)險評價評價？何時該

18、類雜質(zhì)的作用可忽略不計？何時該類雜質(zhì)的作用可忽略不計？整理課件26lClass 2Al依據(jù)依據(jù)：具有具有較高的自然豐度較高的自然豐度l元素元素： V（釩）、（釩）、Mo（鉬）、（鉬）、Se（硒）、（硒）、Co（鈷）（鈷）l說明說明：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對所有潛：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對所有潛在來源和給藥途徑進行評價在來源和給藥途徑進行評價整理課件27lClass 2Bl依據(jù)依據(jù)：刻意添加：刻意添加l元素元素：Au（金）、（金）、Tl（鉈）、（鉈）、Pd（鈀）、（鈀）、Pt（鉑）、（鉑）、Ir（銥）、銥）、Os（鋨）、（鋨）、Rh（銠）、（銠）、Ag（銀）、（銀）、

19、Ru（釕）（釕）l說明說明：只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過程時才需要：只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過程時才需要評價其潛在來源評價其潛在來源整理課件28lClass 3l依據(jù)依據(jù)：口服毒性低，其他給藥途徑需考察：口服毒性低，其他給藥途徑需考察l元素元素： Sb（銻）、（銻）、Ba（鋇）、（鋇）、Li（鋰）、（鋰）、Cr（鉻）、（鉻）、Cu（銅）、（銅）、Sn（錫）、（錫）、Ni（鎳）（鎳）l說明說明：對于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一對于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一部分而刻意加入，否則部分而刻意加入，否則無需無需進行進行安全性評價安全性評價。對于吸入。對于吸入性性制

20、劑和制劑和注射劑等注射劑等，任何可引入任何可引入該類元素的可能性該類元素的可能性均均需進行需進行風(fēng)險評價風(fēng)險評價整理課件29lClass 4l依據(jù)依據(jù)：已評價，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立：已評價，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立PDE標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)l元素元素： Al（鋁）、（鋁）、B（硼）、（硼）、Fe（鐵）、（鐵）、Zn（鋅）、（鋅）、K（鉀）、（鉀）、Ca（鈣）、（鈣）、Na（鈉）、（鈉）、Mn（錳）、（錳）、Mg（鎂）（鎂）、W（鎢）（鎢）l說明說明：如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則需要按著其如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則需要按著其他指導(dǎo)原則和地方性法規(guī)進行處理他指導(dǎo)原則和地方性法

21、規(guī)進行處理整理課件30分級分級元素雜質(zhì)元素雜質(zhì)是否進行風(fēng)險評價是否進行風(fēng)險評價Class 1As、Pb、Cd、Hg是Class 2AV、Mo、Se、Co是Class 2BAg、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru僅刻意添加時Class 3Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni視給藥途徑而定Class 4B、Fe、Zn、K、Ca、Na、 Mn、Mg、W、Al否Table 4.1 元素分級匯總整理課件31整理課件32l5.1 總則總則l元素雜質(zhì)的評價過程可分為四步：鑒別、分析、評價及控元素雜質(zhì)的評價過程可分為四步：鑒別、分析、評價及控制。制。l在很多情況下以上四步是同時進行的。如分析和

22、評價步驟在很多情況下以上四步是同時進行的。如分析和評價步驟可能是迭代步驟，初步調(diào)整并控制元素。評價的結(jié)果可能可能是迭代步驟，初步調(diào)整并控制元素。評價的結(jié)果可能發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質(zhì)在發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質(zhì)在PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。以內(nèi)。整理課件33l鑒別（鑒別（ Identify ）： 鑒別已知的元素雜質(zhì)，并找出其引入藥品的潛在源頭。鑒別已知的元素雜質(zhì)，并找出其引入藥品的潛在源頭。l分析（分析（ Analyze ）： 確定特定元素雜質(zhì)存在藥物中的可能性。確定特定元素雜質(zhì)存在藥物中的可能性。l評價（評價（ Evaluate ）： 以以PDE標(biāo)準(zhǔn)比較實際測得值與預(yù)測

23、值差距。標(biāo)準(zhǔn)比較實際測得值與預(yù)測值差距。l控制（控制（ Control ）： 建立并實施控制手段限定藥品中的元素雜質(zhì)。建立并實施控制手段限定藥品中的元素雜質(zhì)。整理課件34l5.2 元素雜質(zhì)的潛在來源元素雜質(zhì)的潛在來源l考慮藥物的生產(chǎn)過程，元素雜質(zhì)的主要來源可分為以下幾考慮藥物的生產(chǎn)過程，元素雜質(zhì)的主要來源可分為以下幾大類：大類： 殘余元素雜質(zhì)。主要來源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應(yīng)或在殘余元素雜質(zhì)。主要來源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應(yīng)或在原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過程中引入的元原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過程中引入的元素殘留（如：金屬催化劑）。素殘留（如：金屬催化劑）。 原料藥、試劑、起始

24、原料或輔料中已知的或可能存在的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)。元素雜質(zhì)。 通過生產(chǎn)設(shè)備引入的已知的或可能存在的元素雜質(zhì)通過生產(chǎn)設(shè)備引入的已知的或可能存在的元素雜質(zhì) 通過藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì)通過藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì)整理課件35藥品中元素藥品中元素雜質(zhì)雜質(zhì)生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備原料藥原料藥制藥用水制藥用水容器密閉容器密閉系統(tǒng)系統(tǒng)輔料輔料l 生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過對生產(chǎn)過程的正確理解、對生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、儀器設(shè)備的有效驗證及GMP的良好執(zhí)行來降低；l 制藥用水引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過嚴(yán)格遵守藥典（如：EP、JP及USP）對制藥用水的質(zhì)量要求來降

25、低。整理課件36l5.3 潛在元素雜質(zhì)的鑒別潛在元素雜質(zhì)的鑒別l5.3.1 Class 1元素雜質(zhì)元素雜質(zhì) 基于元素的內(nèi)在毒性，進行安全性評價時應(yīng)包含基于元素的內(nèi)在毒性，進行安全性評價時應(yīng)包含Class 1中中所有元素雜質(zhì)。對該類雜質(zhì)元素的任何可能的潛在來源應(yīng)所有元素雜質(zhì)。對該類雜質(zhì)元素的任何可能的潛在來源應(yīng)進行評價，以明確其轉(zhuǎn)移引入藥品的可能性。進行評價，以明確其轉(zhuǎn)移引入藥品的可能性。整理課件37l5.3.2 參與反應(yīng)的催化劑或試劑引入的元素雜質(zhì)參與反應(yīng)的催化劑或試劑引入的元素雜質(zhì)l該類元素雜質(zhì)的鑒別方法是已知的，控制技術(shù)容易掌握和該類元素雜質(zhì)的鑒別方法是已知的，控制技術(shù)容易掌握和實施。該部

26、分元素雜質(zhì)主要包括實施。該部分元素雜質(zhì)主要包括Class 2和和Class 3兩類元兩類元素。素。l在進行安全性評價時，任何添加的元素（包括在進行安全性評價時，任何添加的元素（包括Class 1、 Class 2、 Class 3）均需要考慮在內(nèi)。）均需要考慮在內(nèi)。整理課件38l5.3.3 自然豐度較高的元素雜質(zhì)和自然豐度較高的元素雜質(zhì)和/或輔料或試劑中存在的雜或輔料或試劑中存在的雜質(zhì)質(zhì)l用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)，在進行安全性評價時需要考慮。的或可能存在的元素雜質(zhì)，在進行安全性評價時需要考慮。

27、這些元素雜質(zhì)主要與礦物原料和輔料有關(guān)，且存在是可變的這些元素雜質(zhì)主要與礦物原料和輔料有關(guān)，且存在是可變的，尤其礦物輔料中元素雜質(zhì)的變化，會使安全性評價變得復(fù)，尤其礦物輔料中元素雜質(zhì)的變化，會使安全性評價變得復(fù)雜。當(dāng)對藥品進行元素雜質(zhì)存在可能性評價時，應(yīng)考慮其存雜。當(dāng)對藥品進行元素雜質(zhì)存在可能性評價時，應(yīng)考慮其存在的可變性。其中最顯著是在的可變性。其中最顯著是Class 1和和Class 2A的元素雜質(zhì)的元素雜質(zhì)。l注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對Class 1全部和全部和Class 3中大部分元素進行安全性評價。中大部分元素進行安全性評價。整理課件39l5.3.

28、4 生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)l該部分雜質(zhì)產(chǎn)生的作用是有限的，且在安全性評價中應(yīng)考該部分雜質(zhì)產(chǎn)生的作用是有限的，且在安全性評價中應(yīng)考慮的元素雜質(zhì)的數(shù)目相對較小，并且與所使用的設(shè)備關(guān)系慮的元素雜質(zhì)的數(shù)目相對較小，并且與所使用的設(shè)備關(guān)系密切。生產(chǎn)工藝知識的充分應(yīng)用、生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、密切。生產(chǎn)工藝知識的充分應(yīng)用、生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、設(shè)備的有效驗證及設(shè)備的有效驗證及GMP標(biāo)準(zhǔn)良好的執(zhí)行，可極大降低生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)良好的執(zhí)行，可極大降低生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的影響。設(shè)備引入元素雜質(zhì)的影響。l對于特定的元素雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)所使用的生產(chǎn)設(shè)備及其組件的對于特定的元素雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)所使用的生產(chǎn)設(shè)備及其組件的性

29、質(zhì)進行評價。性質(zhì)進行評價。l該種來源的元素雜質(zhì)的評價適用于多種以相似生產(chǎn)流程制該種來源的元素雜質(zhì)的評價適用于多種以相似生產(chǎn)流程制備的藥品。備的藥品。整理課件40l5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)l容器密閉系統(tǒng)引入雜質(zhì)的鑒別，應(yīng)基于對特定藥品與其包容器密閉系統(tǒng)引入雜質(zhì)的鑒別，應(yīng)基于對特定藥品與其包裝相互作用的科學(xué)理解。生產(chǎn)原料評價表明其容器密閉系裝相互作用的科學(xué)理解。生產(chǎn)原料評價表明其容器密閉系統(tǒng)不含有元素雜質(zhì)時，則不需要進行額外的安全性評價。統(tǒng)不含有元素雜質(zhì)時，則不需要進行額外的安全性評價。l通常認(rèn)為，元素雜質(zhì)從其容器密閉系統(tǒng)中浸出并被引入固通常認(rèn)為，元素雜質(zhì)從

30、其容器密閉系統(tǒng)中浸出并被引入固體制劑的可能性極低，因此對固體制劑而言，也不要求進體制劑的可能性極低，因此對固體制劑而言，也不要求進行進一步的評價。行進一步的評價。l對于液體制劑和半固體制劑，通過該種方式引入元素雜質(zhì)對于液體制劑和半固體制劑，通過該種方式引入元素雜質(zhì)的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過程中。因此，應(yīng)對藥的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過程中。因此，應(yīng)對藥品的實際包裝或最終包裝進行有效驗證以最大限度降低雜品的實際包裝或最終包裝進行有效驗證以最大限度降低雜質(zhì)引入的幾率。質(zhì)引入的幾率。整理課件41l5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)l液體、半固體制劑液體、半固體

31、制劑需要考慮的因素，包括，但不限于以下需要考慮的因素，包括，但不限于以下幾種：幾種：1.1. 親水性/疏水性7.7.終端滅菌2.2.離子含量8.8.包裝過程3.3. pH9.9.部件消毒4.4.溫度（冷鏈與常溫處理條件）10.10.移動電位5.5.接觸面積11.11.儲存期限6.6. 容器/部件的組成12.12.處方中的金屬螯合試劑（如EDTA）整理課件42Table 5.1 不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質(zhì)不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質(zhì)元素元素分級分級刻意添加刻意添加（所有給藥途徑）（所有給藥途徑）非刻意添加非刻意添加口服給藥口服給藥注射給藥注射給藥吸入性給藥吸入性給藥As

32、1yesyesyesyesCd1yesyesyesyesHg1yesyesyesyesPb1yesyesyesyesCo2AyesyesyesyesMo2AyesyesyesyesSe2AyesyesyesyesV2AyesyesyesyesAg2ByesnononoAu2ByesnononoIr2ByesnononoOs2Byesnonono整理課件43Table 5.1 不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質(zhì)（續(xù)）不同給藥途徑安全性評價建議考慮的元素雜質(zhì)（續(xù)）元素元素分級分級刻意添加刻意添加（所有給藥途徑）（所有給藥途徑）非刻意添加非刻意添加口服給藥口服給藥注射給藥注射給藥吸入性給藥吸入

33、性給藥Pd2ByesnononoPt2ByesnononoRh2ByesnononoRu2ByesnononoTl2ByesnononoBa3yesnonoyesCr3yesnonoyesCu3yesnoyesyesLi3yesnoyesyesNi3yesnoyesyesSb3yesnoyesyesSn3yesnoyesyes整理課件44l5.4 元素雜質(zhì)的分析與評價元素雜質(zhì)的分析與評價l元素雜質(zhì)的鑒別存在以下幾種可能結(jié)果：對生產(chǎn)過程和藥元素雜質(zhì)的鑒別存在以下幾種可能結(jié)果：對生產(chǎn)過程和藥品的評價未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質(zhì)；或該過程可識別列表品的評價未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質(zhì)；或該過程可識別列表中的一種

34、或多種潛在元素雜質(zhì)。中的一種或多種潛在元素雜質(zhì)。l元素雜質(zhì)的出現(xiàn)可能有一個或多個來源。元素雜質(zhì)的出現(xiàn)可能有一個或多個來源。l此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過PDE標(biāo)準(zhǔn)較低的標(biāo)準(zhǔn)較低的可能性而排除對其進行安全性評價的考慮。此外，還需要可能性而排除對其進行安全性評價的考慮。此外，還需要相關(guān)元素雜質(zhì)的含量數(shù)據(jù)以保證準(zhǔn)確的完成評價。相關(guān)元素雜質(zhì)的含量數(shù)據(jù)以保證準(zhǔn)確的完成評價。整理課件45l相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)來源，包括，但不限于以下幾種：相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)來源，包括，但不限于以下幾種： 已有數(shù)據(jù)已有數(shù)據(jù) 期刊文獻期刊文獻 相似生產(chǎn)過程產(chǎn)生的數(shù)據(jù)相似生產(chǎn)過程產(chǎn)生的數(shù)據(jù)

35、供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù) 藥品成分分析藥品成分分析 藥品分析藥品分析整理課件46l供應(yīng)商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉供應(yīng)商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備等信息為潛在元素雜質(zhì)的安全性評價提供系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備等信息為潛在元素雜質(zhì)的安全性評價提供了便利。了便利。l由于藥品由于藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立，有必要將元素雜質(zhì)的預(yù)測值或標(biāo)準(zhǔn)的建立，有必要將元素雜質(zhì)的預(yù)測值或其已知水平與所建立的其已知水平與所建立的PDE標(biāo)準(zhǔn)進行比較，以確定適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)進行比較，以確定適當(dāng)?shù)姆椒刂扑幤分械脑仉s質(zhì)。該種比較可通過幾種不同的方法控制藥品中的元素雜質(zhì)。該種比較可通過幾種不

36、同的方式進行，應(yīng)結(jié)合自身情況來選擇更適合的方式。方式進行，應(yīng)結(jié)合自身情況來選擇更適合的方式。整理課件47l5.5 PDE與濃度限度的轉(zhuǎn)換與濃度限度的轉(zhuǎn)換lPDE以以(g/day)單位計算，每種元素的每日最大允許暴露量單位計算，每種元素的每日最大允許暴露量包含在藥品每日最大攝入量中。由于包含在藥品每日最大攝入量中。由于PDE僅反映總的暴露僅反映總的暴露量，因此，將量，因此，將PDE轉(zhuǎn)換成具體濃度對評價藥品中元素雜質(zhì)轉(zhuǎn)換成具體濃度對評價藥品中元素雜質(zhì)非常有益。非常有益。l建立元素雜質(zhì)濃度的方法建立元素雜質(zhì)濃度的方法的選擇的選擇，以保證藥品符合，以保證藥品符合PDE標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)。只要保證只要保證藥品中

37、元素雜質(zhì)的濃度結(jié)果符合藥品中元素雜質(zhì)的濃度結(jié)果符合PDE標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)，則可選擇其中任何一種方法實現(xiàn)濃度轉(zhuǎn)換。則可選擇其中任何一種方法實現(xiàn)濃度轉(zhuǎn)換。在在具體方法的具體方法的選擇上，必須基于對藥品日攝入量的充分認(rèn)識和理解。選擇上，必須基于對藥品日攝入量的充分認(rèn)識和理解。原原則上則上，必須符合，必須符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)。整理課件48l轉(zhuǎn)換后的允許濃度限度值可用于：轉(zhuǎn)換后的允許濃度限度值可用于： 作為安全性評價的工具，用于實測值或預(yù)測值與作為安全性評價的工具，用于實測值或預(yù)測值與PDE標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)比較；準(zhǔn)比較； 與供應(yīng)商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產(chǎn)的藥品與供應(yīng)商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產(chǎn)的藥品符

38、合符合PDE標(biāo)準(zhǔn)；標(biāo)準(zhǔn)； 進行元素雜質(zhì)過程控制時建立濃度標(biāo)準(zhǔn)；進行元素雜質(zhì)過程控制時建立濃度標(biāo)準(zhǔn)； 在監(jiān)管意見書中傳達(dá)元素雜質(zhì)控制的信息。在監(jiān)管意見書中傳達(dá)元素雜質(zhì)控制的信息。整理課件49l元素雜質(zhì)的來源有多種。在計算單一元素雜質(zhì)允許最大濃度元素雜質(zhì)的來源有多種。在計算單一元素雜質(zhì)允許最大濃度，應(yīng)用下述任何一種選項時，均應(yīng)注意：容器密閉系統(tǒng)及生，應(yīng)用下述任何一種選項時，均應(yīng)注意：容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性應(yīng)優(yōu)先考慮，以此計算元素雜產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性應(yīng)優(yōu)先考慮，以此計算元素雜質(zhì)殘留在藥品中的最大允許濃度。質(zhì)殘留在藥品中的最大允許濃度。l如在安全性評價過程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)

39、和生產(chǎn)設(shè)備對元素如在安全性評價過程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備對元素雜質(zhì)的引入無影響，則無需考慮。雜質(zhì)的引入無影響，則無需考慮。l若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備存在引入元素雜質(zhì)的可能性，則若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備存在引入元素雜質(zhì)的可能性，則應(yīng)首先從相應(yīng)的應(yīng)首先從相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備引標(biāo)準(zhǔn)中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的每日攝入量的估算值，再計算輔料和原料藥中入元素雜質(zhì)的每日攝入量的估算值，再計算輔料和原料藥中的允許濃度。的允許濃度。整理課件50l濃度轉(zhuǎn)換方式，包括：濃度轉(zhuǎn)換方式，包括：lOption 1： 每日攝入量每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限

40、以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度度lOption 2a： 規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品品lOption 2b： 規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的藥品藥品lOption 3：成品分析：成品分析整理課件51lOption 1并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中，而是提供一種簡單的計算方法。，而是提供一種簡單的計算方法。lOption 1假設(shè)該種藥品的日攝入量為假設(shè)該種藥品的日攝入量為10g，且目標(biāo)元素雜質(zhì)，且目標(biāo)元

41、素雜質(zhì)存在于藥品的各組分中。使用存在于藥品的各組分中。使用Equation (1)計算每日攝入量計算每日攝入量為為10g的藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計算結(jié)果表示藥品的藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。對于每每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。對于每一種目標(biāo)元素，該方法允許確定一個固定的共同的最大濃一種目標(biāo)元素，該方法允許確定一個固定的共同的最大濃度，以（度，以（g/g）計算。）計算。整理課件52lEquation (1)/()/()/(daygdaygPDEgg藥品每日攝入量目標(biāo)元素濃度l若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合若藥

42、品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合Option 1，那么，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。該藥品中的各組分可以任意比例使用。整理課件53lExample for Option 1：l固體口服制劑，每日最大攝入量固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含，包含9種組分（種組分（1種種原料藥，原料藥，8種輔料）。種輔料）。制劑組分制劑組分每日攝入量（每日攝入量（g g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品成品2.5002.500Table A.4.1 藥品組分最大日

43、攝入量藥品組分最大日攝入量整理課件54l制劑最大日攝入量未超過制劑最大日攝入量未超過10g，可參考，可參考Table A.2.2中相應(yīng)中相應(yīng)元素的濃度參考元素的濃度參考標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)進行計算（進行計算（假設(shè)假設(shè)：各組分相同元素雜：各組分相同元素雜質(zhì)允許濃度一致，且每日攝入量為質(zhì)允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。）。l涉及元素雜質(zhì)：原料藥合成過程中使用催化劑涉及元素雜質(zhì)：原料藥合成過程中使用催化劑Pd和和Ni必須必須考察，此外，基于安全性評價考慮，還有考察，此外，基于安全性評價考慮，還有Pb、As、Cd、Hg、V。整理課件55Table A.2.2 Option 1元素雜質(zhì)允許濃度參考值元素雜質(zhì)允

44、許濃度參考值元素元素級別級別口服制劑口服制劑 g/g注射制劑注射制劑g/g吸入性制劑吸入性制劑g/gAs11.51.50.29Cd10.500.600.34Hg14.00.400.12Pb10.500.500.50Co2A5.00.500.29Mo2A18180.76Se2A178.514V2A121.20.12Ag2B173.50.69Au2B13130.13Ir2B1001.00.14Os2B1001.00.14整理課件56Table A.2.2 Option 1元素雜質(zhì)允許濃度參考值（續(xù)）元素雜質(zhì)允許濃度參考值（續(xù)）元素元素級別級別口服制劑口服制劑 g/g注射制劑注射制劑g/g吸入性制劑

45、吸入性制劑g/gPd2B101.00.10Pt2B1001.00.14Rh2B1001.00.14Ru2B1001.00.14Tl2B0.800.806.9Ba3130013034Cr311001100.29Cu3130131.3Li378392.5Ni3606.00.60Sb3120602.2Sn3640646.4整理課件57l因為制劑最大日攝入量未超過因為制劑最大日攝入量未超過10g，可參考，可參考Table A.4.2中的濃度標(biāo)準(zhǔn)（假設(shè)：中的濃度標(biāo)準(zhǔn)（假設(shè)：各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。）。l每種元素雜質(zhì)的每日最大攝入量并非

46、單個列的總和。每種元素雜質(zhì)的每日最大攝入量并非單個列的總和。最大允許濃度最大允許濃度 (g/g)組分組分PbAsCdHgPdVNi原料藥0.51.50.54101260微晶纖維素0.51.50.54101260乳糖0.51.50.54101260磷酸鈣0.51.50.54101260交聯(lián)聚維酮0.51.50.54101260硬脂酸鎂0.51.50.54101260羥丙甲纖維素0.51.50.54101260二氧化鈦0.51.50.54101260氧化鐵0.51.50.54101260最大日攝入量最大日攝入量 g1.253.751.25102530150PDE, g/day5.0155.0401

47、00120600最大日攝入量最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度濃度藥品實際最大每日攝入量藥品實際最大每日攝入量最大日攝入量最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度濃度10gTable A.4.2整理課件58lOption 2a與與Option 1相似相似。不同：。不同：藥品每日攝入量不為藥品每日攝入量不為10g。l使用使用Equation (1) 和實際藥品的每日攝入量和實際藥品的每日攝入量計算藥品中目計算藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計算結(jié)果表示藥品每種組份中所含標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃

48、度。可根據(jù)藥物制劑實際每可根據(jù)藥物制劑實際每日攝入量來為各組分日攝入量來為各組分相同的目標(biāo)元素相同的目標(biāo)元素確定一個固定的相同確定一個固定的相同的最大濃度。的最大濃度。整理課件59lEquation (1)/()/()/(daygdaygPDEgg藥品每日攝入量目標(biāo)元素濃度l若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合Option 2a，那，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。么該藥品中的各組分可以任意比例使用。整理課件60l固體口服制劑，每日最大攝入量固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含，包含9種組分（種組分（1種種原料藥，原料藥，8種輔料）。種輔料）

49、。制劑組分制劑組分每日攝入量（每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品成品2.500Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量藥品組分最大日攝入量整理課件61Table A.2.1 Option 2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考）參考值值元素元素級別級別口服制劑口服制劑 g/day注射制劑注射制劑g/day吸入性制劑吸入性制劑g/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.

50、0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4整理課件62Table A.2.1 Option 2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）參考值（續(xù)）元素元素級別級別口服制劑口服制劑 g/g注射制劑注射制劑g/g吸入性制劑吸入性制劑g/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr311000110

51、02.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064整理課件63l制劑實際最大日攝入量制劑實際最大日攝入量2.5g（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。最大允許濃度最大允許濃度 (g/g)組分組分PbAsCdHgPdVNi原料藥262164048240微晶纖維素262164048240乳糖262164048240磷酸鈣262164048240交聯(lián)聚維酮262164048240硬脂酸鎂262164048240羥丙甲纖維素262164048240二氧化鈦262164048240氧化鐵2

52、62164048240最大日攝入量最大日攝入量 g5.0155.040100120600PDE, g/day5.0155.040100120600目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度藥品藥品實際最大每日攝入量（實際最大每日攝入量（2.5g）Table A.4.3整理課件64lOption 2b需要需要額外信息輔助以確定具體額外信息輔助以確定具體元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥物組分中的可能性。應(yīng)根據(jù)藥物組分中元素雜質(zhì)的分布規(guī)物組分中的可能性。應(yīng)根據(jù)藥物組分中元素雜質(zhì)的分布規(guī)律建立允許濃度限度。對于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中律建立允許濃度限度。對于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中的每種元素

53、雜質(zhì)在成品中的總量，可通過以最大允許濃度的每種元素雜質(zhì)在成品中的總量，可通過以最大允許濃度的藥品組分的藥品組分用量用量之和進行計算。藥品中元素雜質(zhì)總量，以之和進行計算。藥品中元素雜質(zhì)總量，以Equation (2)計算，結(jié)果不應(yīng)超過計算，結(jié)果不應(yīng)超過Table A.2.1.中中PDE標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)參考參考值值。l若安全性評價已確定某一具體元素非潛在元素雜質(zhì)，則相若安全性評價已確定某一具體元素非潛在元素雜質(zhì)，則相關(guān)藥品組分無需建立定量結(jié)果。關(guān)藥品組分無需建立定量結(jié)果。整理課件65lEquation (2)lN：藥品中含有的組分?jǐn)?shù)量：藥品中含有的組分?jǐn)?shù)量lk：藥品中第：藥品中第k種組分種組分lCk：第：

54、第k種藥品組分中元素雜質(zhì)的濃度（種藥品組分中元素雜質(zhì)的濃度（g/g）lMk：藥品最大日攝入量時第：藥品最大日攝入量時第k種藥品組分質(zhì)量（種藥品組分質(zhì)量（g）NkkkMCdaygPDE1整理課件66Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值）參考值元素元素級別級別口服制劑口服制劑 g/day注射制劑注射制劑g/day吸入性制劑吸入性制劑g/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9

55、Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4整理課件67Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）參考值（續(xù)）元素元素級別級別口服制劑口服制劑 g/g注射制劑注射制劑g/g吸入性制劑吸入性制劑g/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064整理課件68l固

56、體口服制劑，每日最大攝入量固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含，包含9種組分（種組分（1種種原料藥，原料藥，8種輔料）。種輔料）。制劑組分制劑組分每日攝入量（每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品成品2.500Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量藥品組分最大日攝入量整理課件69l選擇選擇Option 2b，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素雜，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素雜質(zhì)的含量。因此，質(zhì)的含

57、量。因此，通過評價驗證通過評價驗證得到以下數(shù)據(jù)：得到以下數(shù)據(jù)：實測濃度實測濃度(g/g)組分組分PbAsCdHgPdVNi原料藥ND0.5NDND20ND50微晶纖維素0.10.10.10.1*NDND乳糖0.10.10.10.1*NDND磷酸鈣1111*105交聯(lián)聚維酮0.10.10.10.1*NDND硬脂酸鎂0.50.50.50.5*ND0.5羥丙甲纖維素0.10.10.10.1*NDND二氧化鈦20111*1ND氧化鐵10101010*200050Table A.4.4 藥品組分中元素雜質(zhì)的實測濃度藥品組分中元素雜質(zhì)的實測濃度lND：檢測限以下：檢測限以下l*：安全性評價結(jié)果顯示元素：安

58、全性評價結(jié)果顯示元素Pd為非潛在元素雜質(zhì)，無定量結(jié)果為非潛在元素雜質(zhì)，無定量結(jié)果整理課件70l根據(jù)每種元素雜質(zhì)的最大允許濃度和相應(yīng)的藥品組分實際用量，即可求算出藥品中每種元素根據(jù)每種元素雜質(zhì)的最大允許濃度和相應(yīng)的藥品組分實際用量，即可求算出藥品中每種元素雜質(zhì)的最大日攝入量。雜質(zhì)的最大日攝入量。最大允許濃度最大允許濃度 (g/g)組分組分PbAsCdHgPdVNi原料藥ND5NDND500ND2000微晶纖維素0.55110*NDND乳糖0.55110*NDND磷酸鈣55540*125475交聯(lián)聚維酮0.55110*NDND硬脂酸鎂5105100*ND50羥丙甲纖維素2.55110*NDND二氧

59、化鈦40201025*50ND氧化鐵2010050200*50002000最大日攝入量最大日攝入量 g4.314.54.839.9100120598PDE, g/day5.0155.040100120600Table A.4.5 藥品組分中元素雜質(zhì)的最大允許濃度藥品組分中元素雜質(zhì)的最大允許濃度最大日攝入量（最大日攝入量（g）=目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度（濃度（g/g）藥品組分實際最大每日攝入量藥品組分實際最大每日攝入量（g）結(jié)果之和）結(jié)果之和PDE最大日攝入量最大日攝入量整理課件71l藥物成品中元素雜質(zhì)的濃度需要進行測定。藥物成品中元素雜質(zhì)的濃度需要進行測定。l最大允許濃度計

60、算方法：最大允許濃度計算方法： Equation (1) 藥品最大每日劑量藥品最大每日劑量)/()/()/(daygdaygPDEgg藥品每日攝入量目標(biāo)元素濃度整理課件72l固體口服制劑，每日最大攝入量固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含，包含9種組分（種組分（1種種原料藥，原料藥，8種輔料）。種輔料）。制劑組分制劑組分每日攝入量（每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品成品2.500Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量藥品組分最大日攝入量整