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1、消化性潰瘍的藥物治療摘要:消化性潰瘍通常發(fā)生在胃和十二指腸球部。消化性潰瘍的發(fā)生是因胃黏膜的侵襲因素( 胃酸、胃蛋白酶、幽門螺桿菌感染、非甾體類抗炎藥等) 與防御因素( 黏液、黏膜屏障、黏膜血流量、前列腺素和表皮生長(zhǎng)因子等) 間的失衡而引起的。通過(guò)對(duì)抗消化性潰瘍的藥物治療進(jìn)行分析總結(jié),有助于新的抗?jié)兯幬锏难邪l(fā)。關(guān)鍵字:消化性潰瘍 病因 發(fā)病機(jī)制 分類 抗消化性潰瘍的藥物 作用靶點(diǎn) 1、 消化性潰瘍的概念消化性潰瘍是指發(fā)生在胃及十二指腸的急慢性潰瘍,即胃潰瘍和十二指腸潰瘍。由于胃潰瘍和十二指腸潰瘍的病因與臨床癥狀有許多相似之處,有時(shí)難以區(qū)分,因此往往將其統(tǒng)稱為消化性潰瘍。2、 病因及發(fā)病機(jī)制1
2、. 胃酸過(guò)高的胃酸對(duì)胃黏膜具有侵蝕作用,引起胃的炎癥或潰瘍。胃酸由壁細(xì)胞分泌,受神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)。壁細(xì)胞內(nèi)含有3 種受體: 組胺受體、膽堿能受體和胃泌素受體,分別接受組胺、乙酰膽堿和胃泌素的激活。這些受體被激活后,均通過(guò)第二信使cAMP 和Ca2 + 刺激壁細(xì)胞頂端的分泌性膜結(jié)構(gòu)及質(zhì)子泵,使H + 分泌增加。壁細(xì)胞膜內(nèi)組胺受體與組胺結(jié)合后,與興奮性GTP-結(jié)合蛋白耦聯(lián),激活腺苷酸環(huán)化酶,催化ATP 轉(zhuǎn)化為cAMP,最后導(dǎo)致壁細(xì)胞內(nèi)H +、K + -ATP 酶( 質(zhì)子泵) 激活,促進(jìn)酸分泌。乙酰膽堿受體和胃泌素受體分別與乙酰膽堿和胃泌素結(jié)合后,與GTP 結(jié)合蛋白耦聯(lián),激活磷脂酶C。該酶催化膜內(nèi)磷脂
3、分解,生成三磷酸肌醇和二?;视停偌せ钯|(zhì)子泵。胃泌素和乙酰膽堿能促進(jìn)腸嗜鉻樣細(xì)胞釋放組胺,與組胺具有協(xié)同作用。壁細(xì)胞表面尚有生長(zhǎng)抑素受體,興奮后與抑制性膜受體Gi 結(jié)合,經(jīng)過(guò)抑制性GTP 結(jié)合蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶,從而減少細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平,使壁細(xì)胞分泌H + 減少。2. Hp 感染Hp 感染是消化性潰瘍的一個(gè)重要病因,感染Hp 人群的消化性潰瘍發(fā)病率為15% 20%。其機(jī)制涉及炎癥、免疫、胃酸分泌等方面。Hp 感染改變了黏膜侵襲因素與防御因素之間的平衡: 一方面,Hp 感染增加胃蛋白酶和胃酸的分泌; 另一方面,Hp 憑借其毒力因子的作用,誘發(fā)局部炎癥和免疫反應(yīng),損害局部黏膜。這兩方面的協(xié)
4、同作用造成了胃和十二指腸黏膜損傷和潰瘍形成。關(guān)于Hp 感染引起的消化性潰瘍,主要有三種假說(shuō): Goodwin 的“漏屋頂學(xué)說(shuō)”。即在黏膜受損的情況下,酸性環(huán)境會(huì)進(jìn)一步造成損傷形成潰瘍。在此過(guò)程中Hp 釋放的毒性物質(zhì)及多種酶類導(dǎo)致胃黏膜的局部炎癥,進(jìn)而引起組織損傷,在酸性環(huán)境下,加速潰瘍形成。Levi 的“胃泌素相關(guān)學(xué)說(shuō)”。Hp 周圍的氨云會(huì)導(dǎo)致胃竇部pH 值升高,反饋性增加胃泌素分泌,進(jìn)而促進(jìn)胃酸分泌。十二指腸胃上皮化生學(xué)說(shuō)。Hp 多定植于十二指腸的胃化生上皮,引起黏膜損傷,同時(shí)其釋放的毒素激發(fā)免疫反應(yīng),誘導(dǎo)炎癥產(chǎn)生,隨之導(dǎo)致潰瘍發(fā)生。這三種假說(shuō)并不完全獨(dú)立,相互之間也有一定的聯(lián)系。3. 胃黏
5、膜屏障損傷正常情況下,各種食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能損傷胃黏膜,之所以會(huì)有潰瘍形成,是由于防御因素受到了破壞。胃黏膜具有的保護(hù)功能包括黏液分泌、黏膜屏障、充足的黏膜血流等。胃黏液與黏膜上皮細(xì)胞分泌的碳酸氫鹽構(gòu)成了黏膜保護(hù)的第一道屏障,胃黏液-碳酸氫鹽屏障。胃黏液由5%糖蛋白,95%水分組成,含有電解質(zhì)、肽以及脂類。黏蛋白多聚體相互重疊成一層黏液凝膠層附著在黏膜上皮表面,處于分泌和降解的動(dòng)態(tài)平衡之中。胃黏液合成分泌和黏液層厚度的變化受神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌激素、局部刺激和食物、藥物等多種因素的調(diào)節(jié)。胃黏液有機(jī)械潤(rùn)滑作用及拮抗H + 逆彌散和消化酶的消化作用。胃黏液防止消化酶滲透入黏膜上
6、皮,防止其作用于細(xì)胞內(nèi)的成分和基質(zhì)。黏液能夠減緩H + 逆彌散的速度,同時(shí)其中的HCO3 可不斷中和擴(kuò)散進(jìn)入黏液層的H + ,從而阻擋胃腔內(nèi)H + 對(duì)黏膜的損傷作用。充足的胃黏膜血流量也是胃黏膜重要的防御機(jī)制之一: 一方面為黏膜細(xì)胞帶來(lái)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),是上皮細(xì)胞再生基礎(chǔ); 另一方面帶走代謝廢物和損傷因子,減輕對(duì)胃黏膜的損害。同時(shí),豐富的黏膜血流也是潰瘍愈合的必要條件,充足的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給,才能維持細(xì)胞的更新速度,以保證黏膜的完整性。3、 消化性潰瘍的分類1、無(wú)癥狀型潰瘍指無(wú)明顯癥狀的消化性潰瘍患者,因其他疾病作胃鏡或X線鋇餐檢查時(shí)偶然被發(fā)現(xiàn);或當(dāng)發(fā)生出血或穿孔等并發(fā)癥時(shí),甚至于尸體解剖時(shí)始被
7、發(fā)現(xiàn)。這類消化性潰瘍可見(jiàn)于任何年齡,但以老年人尤為多見(jiàn)。2、兒童期消化性潰瘍兒童時(shí)期消化性潰瘍的發(fā)生率低于成人,可分為4種不同的類型。(1)嬰兒型:嬰兒型潰瘍系急性潰瘍,發(fā)生于新生兒和兩歲以下的嬰兒。發(fā)病原因未明。在新生兒時(shí)期,十二指腸潰瘍較胃潰瘍多見(jiàn)。這種潰瘍或是迅速愈合,或是發(fā)生穿孔或出血而迅速致死。在新生兒時(shí)期以后至兩歲以內(nèi)的嬰兒,潰瘍的表現(xiàn)和新生兒者無(wú)大差別,主要表現(xiàn)為出血、梗阻或穿孔。(2)繼發(fā)型:此型潰瘍的發(fā)生與一些嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病,如膿毒病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重?zé)齻推べ|(zhì)類固醇的應(yīng)用有關(guān)。它還可發(fā)生于先天性幽門狹窄、肝臟疾病、心臟外科手術(shù)以后,此型潰瘍?cè)谖负褪改c的發(fā)生頻率相
8、等,可見(jiàn)于任何年齡和性別的兒童。(3)慢性型:此型潰瘍主要發(fā)生于學(xué)齡兒童。隨著年齡的增長(zhǎng),潰瘍的表現(xiàn)愈與成年人相近。但在幼兒,疼痛比較彌散,多在臍周,與進(jìn)食無(wú)關(guān)。時(shí)常出現(xiàn)嘔吐,這可能是由于十二指腸較小,容易因水腫和痙攣而出現(xiàn)梗阻的緣故。至青少年才呈現(xiàn)典型的局限于上腹部的節(jié)律性疼痛。十二指腸潰瘍較胃潰瘍多,男孩較女孩多。此型潰瘍的發(fā)病與成年人潰瘍病的基本原因相同。(4)并發(fā)于內(nèi)分泌腺瘤的潰瘍:此型潰瘍發(fā)生于胃泌素瘤和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病型,即Wermer綜合征。3、老年人消化性潰瘍胃潰瘍多見(jiàn),也可發(fā)生十二指腸潰瘍。胃潰瘍直徑常可超過(guò)2.5cm,且多發(fā)生于高位胃體的后壁或小主糨。老年人消化性潰瘍常表
9、現(xiàn)為無(wú)規(guī)律的中上腹痛、嘔血和(或)黑糞、消瘦,很少發(fā)生節(jié)律性痛,夜間痛及反酸。易并發(fā)大出血,常常難以控制。幽門管潰瘍較為少見(jiàn),常伴胃酸分泌過(guò)高。其主要表現(xiàn)有:餐后立即出現(xiàn)中上腹疼痛,其程度較為劇烈而無(wú)節(jié)律性,并可使病人懼食,制酸藥物可使腹痛緩解;好發(fā)嘔吐,嘔吐后疼痛隨即緩解。腹痛、嘔吐和飲食減少可導(dǎo)致體重減輕。此類消化性潰瘍內(nèi)科治療的效果較差。球后潰瘍約占消化性潰瘍的5%,潰瘍多位于十二指腸乳頭的近端。球后潰瘍的夜間腹痛和背部放射性疼痛更為多見(jiàn),并發(fā)大量出血者亦多見(jiàn),內(nèi)科治療效果較差。復(fù)合性潰瘍指胃與十二指腸同時(shí)存在潰瘍,多數(shù)是十二指腸的發(fā)生在先,胃潰瘍?cè)诤蟆1静〖s占消化性潰瘍的7%,多見(jiàn)于男
10、性。其臨床癥狀并無(wú)特異性,但幽門狹窄的發(fā)生率較高,出血的發(fā)生率高達(dá)30%50%,出血多來(lái)自胃潰瘍。本病病情較頑固,并發(fā)癥發(fā)生率高。4、 巨型潰瘍巨型胃潰瘍指X線胃鋇餐檢查測(cè)量潰瘍的直徑超過(guò)2.5cm者,并非都屬于惡性。疼痛常不典型,往往不能為抗酸藥所完全緩解。嘔吐與體重減輕明顯,并可發(fā)生致命性出血。有時(shí)可在腹部觸到纖維組織形成的硬塊。長(zhǎng)病程的巨型胃潰瘍往往需要外科手術(shù)治療。巨型十二指腸潰瘍系指直徑在2cm以上者,多數(shù)位于球部,也可位于球后。球部后壁潰瘍的周圍常有炎性團(tuán)塊,且可侵入胰腺。疼痛劇烈而頑固,常放射到背部或右上腹部。嘔吐與體重減輕明顯,出血、穿孔和梗阻常見(jiàn),也可同時(shí)發(fā)生出血和穿孔。有并
11、發(fā)癥的巨型十二指腸潰瘍以手術(shù)治療為主。5、食管潰瘍其發(fā)生也是和酸性胃液接觸的結(jié)果。潰瘍多發(fā)生于食管下段,多為單發(fā),約10%為多發(fā)。潰瘍大小自數(shù)毫米到相當(dāng)大。本病多發(fā)生于返流性食管炎和滑動(dòng)性食管裂孔疝伴有賁門食管返流的病人。潰瘍可發(fā)生在鱗狀上皮,也可發(fā)生在柱狀上皮(Barrett上皮)。食管潰瘍還可發(fā)生于食管胃吻合術(shù)或食管腔吻合術(shù)以后,它是膽汁和胰腺分泌物返流的結(jié)果。食管潰瘍多發(fā)生于3070歲之間,約有2/3的病人在50歲以上。主要癥狀是胸骨下段后方或高位上腹部疼痛,常發(fā)生于進(jìn)食或飲水時(shí),臥位時(shí)加重。疼痛可放射至肩胛間區(qū)、左側(cè)胸部,或向上放射至肩部和頸部。咽下困難亦較常見(jiàn),它是繼發(fā)性食管痙攣或纖
12、維化導(dǎo)致食管狹窄的結(jié)果。其他可以出現(xiàn)的癥狀是惡心、嘔吐、噯氣和體重減輕。主要并發(fā)癥是梗阻、出血和穿孔至縱隔或上腹部。診斷主要依靠X線檢查和內(nèi)鏡檢查。6、難治性潰瘍是指經(jīng)一般內(nèi)科治療無(wú)效的消化性潰瘍。其診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),包括下列情況:(1)在住院條件下;(2)慢性潰瘍頻繁反復(fù)發(fā)作多年,且對(duì)內(nèi)科治療的反應(yīng)愈來(lái)愈差。難治性潰瘍的產(chǎn)生可能與下列因素有關(guān):(1)穿透性潰瘍、幽門梗阻等并發(fā)癥存在;(2)特殊部位的潰瘍(如球后、幽門管等)內(nèi)科治療效果較差;(3)病因未去除(如焦慮、緊張等精神因素)以及飲食不節(jié)、治療不當(dāng)?shù)?;?)引起難治性潰瘍的疾病,如胃酸高分泌狀態(tài)(如胃泌素瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等)。7、
13、應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激性潰瘍系指在嚴(yán)重?zé)齻?、顱腦外傷、腦腫瘤、顱內(nèi)神經(jīng)外科手術(shù)和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重外傷和大手術(shù)、嚴(yán)重的急性或慢性內(nèi)科疾?。ㄈ缒摱静?、肺功能不全)等致成應(yīng)激的情況下在胃和十二指腸產(chǎn)生的急性潰瘍。嚴(yán)重?zé)齻鸬募毙詰?yīng)激性潰瘍又稱為Cushing潰瘍;顱腦外傷、腦腫瘤或顱內(nèi)神經(jīng)外科手術(shù)引起的潰瘍亦稱為Cushing潰瘍。應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病率近年來(lái)有增加的趨勢(shì)。4、 抗消化性潰瘍的藥物的作用靶點(diǎn)根據(jù)對(duì)消化性潰瘍致病機(jī)制的理解,消化性潰瘍的治療靶點(diǎn)可以分為兩類: 減少侵襲因素和增強(qiáng)防御因素。1. 減少侵襲因素1 1 抑制胃酸分泌是一個(gè)減輕侵襲因素的重要靶點(diǎn),M 受體拮抗劑( 呱侖西平) ,
14、H2受體拮抗劑( 雷尼替丁) ,胃泌素受體拮抗劑( 丙谷胺) ,H +、K + -ATP 酶抑制劑( 奧美拉唑) ,生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑都可以起到抑制胃酸分泌的作用14-16。同樣胃蛋白酶抑制劑也可以通過(guò)降低胃蛋白酶的活性減少侵襲因素對(duì)胃黏膜的破壞。1 2 Hp 作為消化性潰瘍發(fā)病的一個(gè)重要誘因,也是消化性潰瘍治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。針對(duì)Hp的靶點(diǎn)除了傳統(tǒng)的抗菌藥物靶點(diǎn)( 青霉素結(jié)合蛋白,50S 核糖體蛋白,16SrRNA,DNA 等) 外,還有微生物特有的合成代謝及酶相關(guān)的靶點(diǎn),型脂肪酸合成途徑,轉(zhuǎn)硫途徑,莽草酸途徑和多肽脫甲?;? peptidedeformylase,PDF) 等。在細(xì)菌當(dāng)中
15、,脂肪酸的合成是由一系列獨(dú)立的酶系相互配合來(lái)完成,即型脂肪酸合成途徑; 而在動(dòng)物體內(nèi),脂肪酸的合成則是由一個(gè)具有多功能區(qū)域的酶來(lái)完成,即型脂肪酸合成途徑。動(dòng)物和細(xì)菌在脂肪酸合成的重大差別和特點(diǎn)使脂肪酸合成途徑成為了一個(gè)重要的抗菌藥物潛在靶標(biāo)。莽草酸途徑中的一系列代謝酶就成為新型的抗菌藥物靶點(diǎn)。莽草酸脫氫酶是催化莽草酸途徑中第4 步反應(yīng)的代謝酶,將3-脫氫莽草酸還原為莽草酸,同時(shí)NADPH 被氧化為NADP。莽草酸激酶是催化莽草酸途徑中第5 步反應(yīng)的代謝酶,由ATP 提供磷酸基團(tuán),將莽草酸磷酸化生成莽草酸-5-磷酸。原核生物中的PDF 就成為一個(gè)很有價(jià)值的抗菌藥物靶標(biāo)。2 增強(qiáng)防御因素增強(qiáng)防御因
16、素可以提高胃黏膜保護(hù)屏障的功能,可以在潰瘍發(fā)生后防御損傷進(jìn)一步加劇,為損傷后修復(fù)提供良好環(huán)境,對(duì)潰瘍治療具有積極的意義。2 1 內(nèi)皮素和一氧化氮內(nèi)皮素和一氧化氮( nitricoxide,NO) 是體內(nèi)一對(duì)相互拮抗的血管活性物。NO 是內(nèi)皮細(xì)胞以L-精氨酸為底物,在一氧化氮合酶的催化下產(chǎn)生,屬于胃黏膜保護(hù)因素。NO 可作用于胃平滑肌細(xì)胞膜上的鳥昔酸環(huán)化酶,使胞內(nèi)cGMP 濃度增高而激活蛋白激酶G,舒張平滑肌,解除對(duì)血管的壓迫,并抑制血小板黏附聚集,是一種具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等功能的分子。當(dāng)胃黏膜受損時(shí),NO 擴(kuò)張黏膜血管增加血流量來(lái)達(dá)到保護(hù)作用。內(nèi)皮素為血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的,由21 個(gè)氨基
17、酸殘基組成的短鏈脂肪多肽,具有強(qiáng)縮血管作用,可通過(guò)收縮血管及增加滲出、減少循環(huán)血量?jī)蓚€(gè)途徑來(lái)降低胃黏膜血流量,使胃黏膜的保護(hù)作用減弱,最終導(dǎo)致潰瘍。因而,在進(jìn)行潰瘍治療時(shí),通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒?,如增加NO的含量以增加黏膜血流量可以增強(qiáng)黏膜的保護(hù)作用,同時(shí)促進(jìn)潰瘍愈合。另外,內(nèi)皮素受體拮抗劑也可能成為治療消化性潰瘍疾病的新一類藥物。2 2 前列腺素胃黏膜上皮細(xì)胞不斷地合成和釋放大量?jī)?nèi)源性前列腺素,具有強(qiáng)烈的細(xì)胞保護(hù)作用。其中地諾前列酮是公認(rèn)的胃黏膜防御修復(fù)因子,能夠調(diào)節(jié)胃黏液和碳酸氫鹽的分泌,增加胃黏膜血流量,抑制胃酸分泌、擴(kuò)張血管等。內(nèi)源性前列腺素缺乏是造成消化性潰瘍的一個(gè)重要原因。潰瘍發(fā)生后,前列
18、腺素可以通過(guò)細(xì)胞保護(hù)作用和刺激細(xì)胞增殖、血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重建及抗炎作用而加速潰瘍愈合和提高潰瘍愈合質(zhì)量,減少潰瘍復(fù)發(fā)。因而,前列腺素類似物及前列腺素受體激動(dòng)劑都有可能成為其治療靶點(diǎn)。2 3 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子在胃黏膜上皮細(xì)胞再生和脫落的動(dòng)態(tài)更新過(guò)程中發(fā)揮重要作用。同樣在潰瘍愈合過(guò)程中,生長(zhǎng)因子及其受體高度表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分化等。這些重要的生長(zhǎng)因子包括表皮生長(zhǎng)因子( epidermal growth factor,EGF) 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子等。EGF 是一種重要的生物活性肽。研究發(fā)現(xiàn)該因子廣泛存在消化道內(nèi),被認(rèn)為是潰瘍愈合過(guò)程中
19、抗?jié)兒痛龠M(jìn)潰瘍愈合的重要調(diào)節(jié)因子。EGF 不但能通過(guò)與壁細(xì)胞上的EGF 受體作用抑制胃酸分泌,而且還能夠刺激胃腸黏膜上皮細(xì)胞的DNA、RNA 和蛋白質(zhì)合成,促進(jìn)上皮細(xì)胞分化、增生,改善胃黏膜血循環(huán)和增強(qiáng)黏膜屏障。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 是又一個(gè)參與胃黏膜損傷后修復(fù)的主要調(diào)節(jié)器。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 具有對(duì)多種細(xì)胞的促有絲分裂作用,如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞和黏膜組織等,參與調(diào)節(jié)黏膜上皮的更新和黏膜損傷的修復(fù),是維持黏膜完整性的重要介質(zhì)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 參與潰瘍愈合的過(guò)程,促進(jìn)潰瘍邊緣增生,使分化的表皮細(xì)胞遷移至肉芽組織覆蓋潰瘍面,并伸入肉芽組織內(nèi)重建腺體31-32。血小板源性生長(zhǎng)因子是存在于血小板 顆粒中的
20、一種堿性蛋白質(zhì),是低相對(duì)分子質(zhì)量的促細(xì)胞分裂素,能刺激停滯于G0 /G1期的成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞進(jìn)入分裂增殖周期,通過(guò)與生長(zhǎng)激素的相互協(xié)同作用,完成對(duì)細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種單鏈多聚肽,對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)有重要的調(diào)控作用。其作為一種重要的促有絲分裂原,參與調(diào)控組織修復(fù)的全過(guò)程,包括調(diào)控炎性反應(yīng),誘導(dǎo)毛細(xì)胞血管胚芽形成,促進(jìn)上皮及肉芽組織生長(zhǎng)。同時(shí)還具有非促分裂激素樣活性,可以趨化炎性細(xì)胞與組織修復(fù)細(xì)胞向創(chuàng)面聚集,發(fā)揮抗感染作用和產(chǎn)生生長(zhǎng)因子釋放的級(jí)聯(lián)效應(yīng)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子也稱血管通透性因子或促血管素。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是目前研究最多、作用最強(qiáng)和特異性最高的血
21、管新生調(diào)控因子,特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,具有維持血管正常狀態(tài)和完整性,提高血管通透性,促進(jìn)血管生成的作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通過(guò)提高血管通透性稀釋有害物質(zhì)保護(hù)胃黏膜,刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成促進(jìn)潰瘍愈合。鑒于生長(zhǎng)因子及其受體在黏膜保護(hù)和潰瘍愈合中發(fā)揮的重要作用,生長(zhǎng)因子類似物和生長(zhǎng)因子受體激動(dòng)劑可以作為用于潰瘍治療和提高愈合質(zhì)量的藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。2 4 熱休克蛋白熱休克蛋白是當(dāng)細(xì)胞處于高溫、缺血、炎癥等病理狀態(tài)下表達(dá)增加的具有細(xì)胞保護(hù)作用的蛋白。熱休克蛋白表達(dá)增高引起環(huán)氧合酶和一氧化氮合酶的表達(dá)上調(diào),環(huán)氧合酶會(huì)使保護(hù)黏膜的前列腺素表達(dá)增加,而一氧化氮合酶會(huì)上調(diào)一氧化氮使胃黏膜血流量增加,因而
22、也具有胃黏膜保護(hù)作用。五、抗消化性潰瘍的治療藥物評(píng)價(jià)1.制酸劑。臨床上常用的制酸藥,傳統(tǒng)的如碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫化鋁、氫氧化鎂、枸椽酸鉍鉀等,新型的如鋁鎂等。此類藥物的作用機(jī)制多是通過(guò)結(jié)合或中和H + ,減少該離子向胃黏膜的反擴(kuò)散,降低進(jìn)入十二指腸胃酸的量、提高胃液的pH 值,從而達(dá)到減少胃蛋白酶活性而發(fā)揮作用,一般而言,胃液的pH 值在1 5 2 5 范圍時(shí),蛋白酶的活性最強(qiáng)。然就使用情況來(lái)看,此類藥物雖然起效較快,但尚不能達(dá)到使?jié)冇匣蚋?,因此,臨床僅將其用以緩解癥狀和提高潰瘍愈合效果。2. 抑酸劑。常用的抑酸藥主要有兩類,一類為H2受體拮抗劑: 如常用為西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等
23、,而法莫替丁為第三代H2受體拮抗劑,在抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)度和時(shí)間方面均強(qiáng)于前述兩者,且不良反應(yīng)少,實(shí)踐證明將其運(yùn)用于臨床治療或預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)效果良好。另一類為質(zhì)子泵抑制劑: 如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等,抑制胃酸分泌作用明顯,在愈合胃潰瘍其抑制作用方面優(yōu)于H2受體拮抗劑,其作用機(jī)制為抑酸后的負(fù)反饋中引起高泌素血癥,從而增加胃黏膜血流量,起到加速愈合的作用。3. 抗HP 劑。目前,對(duì)Hp 感染的治療主要是抑制胃酸分泌和具有殺菌作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用。臨床上對(duì)Hp 有效的藥物較多,但單獨(dú)使用的根除率 40%。常采用二聯(lián)或三聯(lián)用藥提高根除率,從而降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率。體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明,在pH
24、中性的條件下,Hp 的敏感性依次為: 青霉素最高,氨基糖苷類、四環(huán)素類、頭孢菌素類、氧氟沙星等次之,大環(huán)內(nèi)酯類、呋喃類、鉍鹽等敏感度中等,而對(duì)萬(wàn)古霉素抗藥性最強(qiáng)。4. 增強(qiáng)胃黏膜屏障劑。消化性潰瘍病特別是胃潰瘍發(fā)生的主要原因是黏膜保護(hù)功能下降,因此,在治療胃潰瘍時(shí),加用胃黏膜保護(hù)劑可不僅僅起到緩解癥狀的效果,對(duì)于提高潰瘍愈合質(zhì)量,防止復(fù)發(fā)亦有良效。臨床常用藥物為: 硫糖鋁、膠態(tài)次碳酸鉍、前列腺素E 等。4 1 鋁制劑。硫糖鋁作為硫酸化二糖和氫氧化鋁的復(fù)合物,在酸性環(huán)境下,可凝聚成糊狀黏稠物,附著于胃、十二指腸的黏膜表面,尤其是與潰瘍面的附著作用明顯。4 2 鉍制劑。三鉀二枸椽酸鉍鹽是一種不穩(wěn)定
25、的含鉍復(fù)合物,其作為膠態(tài)次枸櫞酸鉍的主要成份之一,對(duì)消化性潰瘍的作用效果與H2RB 相當(dāng),膠態(tài)次枸櫞酸鉍常規(guī)劑量下口服安全有效,通過(guò)在胃內(nèi)發(fā)揮作用,不僅可有效保護(hù)胃潰瘍部胃黏膜之外; 還可通過(guò)刺激黏膜分泌,增加胃黏膜屏障作用。4 3 前列腺素E。前列腺素E 具有細(xì)胞保護(hù)作用,能加強(qiáng)胃腸黏膜的衛(wèi)外能力,主要通過(guò)抑制胃酸分泌以發(fā)揮其抗?jié)冏饔?,是近年?lái)用于消化性潰瘍治療的常用藥物之一。參考文獻(xiàn):1孫自勤消化性潰瘍2009-04-30 2 Gomol Lon F,Calvclx,Optimising acid inhibition tratmcnt J Drugs,2005,65( 11) : 25
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