胃腸道間質(zhì)瘤診治指南

1、胃腸道間質(zhì)瘤診治指南1.定義GIST是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，由突變的c-kit 或血小板源性生長(zhǎng)因子受體 (PDGFRA)基因驅(qū)動(dòng);組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞，排列成束狀或彌漫狀圖像，免疫組化檢測(cè)通常為CD117或D0G-1表達(dá)陽(yáng)性。2.流行病學(xué)GIST 臨床較為少見(jiàn)，發(fā)病率約為1/10萬(wàn)2/10萬(wàn)，占胃腸道腫瘤的2%3% ，發(fā)病部位從食管到肛門皆可出現(xiàn)，而胃和小腸最為多見(jiàn)，60% 70%發(fā)生于胃部，以胃體、胃竇和賁門部多見(jiàn)，20%30%發(fā)生于小腸，結(jié)直腸占5%，食管<5%，近年來(lái)在腸系膜、網(wǎng)膜、肝臟及女性陰道等處也發(fā)現(xiàn)了間質(zhì)瘤。發(fā)病年齡多>40歲，男性

2、多于女性。3.病因研究認(rèn)為c-kit基因的功能獲得性突變是引起GIST的主要原因。這些功能獲得性突變最常位于外顯子11(71%)，其他外顯子，如9、13、14、17不常見(jiàn)，而外顯子11突變的患者對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)。小部分KIT陰性GIST患者存在血小板原性生長(zhǎng)因子受體(PDGFRA)外顯子18點(diǎn)突變或缺失，此部分患者對(duì)伊馬替尼治療不敏感。4.病理解剖4-1GIST 的生長(zhǎng)方式GIST 可向腔內(nèi)和/ 或腔外生長(zhǎng)，通常與周圍組織界限清楚，可有或無(wú)包膜，切面灰紅或灰白色，較大的腫瘤可發(fā)生出血壞死或黏液樣變性。腫瘤生長(zhǎng)方式有腔內(nèi)型：向腔內(nèi)生長(zhǎng)，表面 可出現(xiàn)潰瘍;壁內(nèi)型：沿胃腸道管壁內(nèi)生長(zhǎng)，舯物表面黏

3、膜隆起;腔外型：向腔外生長(zhǎng)舯物;混合型：腔內(nèi)、腔外混合生長(zhǎng)。4-2.組織學(xué)特點(diǎn)GIST 具有很大的組織學(xué)變異，需借助免疫組化來(lái)驗(yàn)證診斷。GIST 呈陽(yáng)性表達(dá)的標(biāo)記物有：kit(95%)、CD34(60%70%)、ACAT2(平滑肌肌動(dòng)蛋白30%40%)、S100(5%)、DES(結(jié)蛋白1%2%)、角蛋白(1%2%)，其中KIT 是最特異、最敏感的標(biāo)記物，然而約5%的GIST 為KIT 陰性，且這類患者的一部分可能獲益于KIT 靶向治療。5.病理生理5-1.c-kit 基因突變1998 年Hirota率 先發(fā)現(xiàn)GIST 中存在c-kit 基因功能獲得性突變及c-kit 蛋白產(chǎn)物CD117 的表達(dá)

4、。C-kit 基因位于人染色體4q11-21，編碼產(chǎn)物為CD117，是一種145KDa 的跨膜糖蛋白，為酪氨酸激酶受體，正常情況下，CD117 與其配體SCF 結(jié)合，使酪氨酸激酶磷酸化，促發(fā)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)活化下游轉(zhuǎn)錄因子而調(diào)節(jié)基因表達(dá)，控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化。正常體內(nèi)造血干細(xì)胞、肥大細(xì)胞、生殖細(xì)胞和胃腸 道起搏細(xì)胞(caja)等均可表達(dá)CD117。研究發(fā)現(xiàn)GIST 發(fā)生主要與c-kit 基因突變導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)活化使突變細(xì)胞增殖失控有關(guān)。80%88% GIST 的發(fā)生源于c-kit 基因功能獲得性突變，即CD117。c-kit 突變多表現(xiàn)在外顯子11、9、13 或17。外顯子11 突變長(zhǎng)發(fā)生

5、于胃和小腸，病理形態(tài)以梭形細(xì)胞和混合細(xì)胞型為主，其次是外顯子9 的突變，主要發(fā)生于小腸。外顯子13 和17 變異較少，c-kit 基因突變提示腫瘤惡性度高，預(yù)后不良。5-2.PDGFR-a(血小板源性生長(zhǎng)因子受體-a)突變2003 年Heinrich 等在c-kit 突變陰性的GIST 中發(fā)現(xiàn)了血小板生長(zhǎng)因子受體a(PDGFR-a)的表達(dá)即CD34+，是GIST 發(fā)生的另一種重要原因。PDGFR-a 的基因定位于人染色體4q11-21與c-kit 基因突變連鎖，分子質(zhì)量為185KDa，屬酪氨酸蛋白激酶家族。近35% c-kit 突變陰性的GIST 存在PDGFR-a 基因的活化突變，主要發(fā)生在

6、外顯子12、18 及9。PDGFR-a 的突變多發(fā)生于胃，病理形態(tài)以上皮和混合形細(xì)胞為多，惡性度較低。5-3.野生型GISTc-kit 和PDGFR-a 基因均無(wú)突變的GIST，即野生型GIST，此型較少，其發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，可能與酪氨酸激酶被活化有關(guān)。最近研究表明，DOGI 抗體的特異度和敏感度優(yōu)越于CD117和CD34，尤其是診斷KIT 陰性GIST。PKC-theta(蛋白激酶的一種)在所有的GIST 中均有所表達(dá)，但目前尚未應(yīng)用于臨床。6.問(wèn)診與查體6-1.消化道出血 (常見(jiàn))約25%GIST 有消化道出血，由于腫瘤增長(zhǎng)過(guò)快使血供不足致黏膜缺血、糜爛、潰瘍、中心壞死，破潰于胃及腸腔

7、，有報(bào)道破裂入腹腔引起腹腔大量出血。6-2.腹痛 (常見(jiàn))腹部隱痛不適，腹痛，部分出現(xiàn)急腹癥(潰瘍，穿孔)。6-3吞咽困難 (常見(jiàn))食管GIST 的主要表現(xiàn)。6-4.腹部包塊 (常見(jiàn))外向生長(zhǎng)及周圍組織浸潤(rùn)。7.輔助檢查7-1上消化道鋇餐檢查對(duì)腔內(nèi)型可表現(xiàn)充盈缺損，亦可出現(xiàn)黏膜破壞，表面形成潰瘍，推移、受壓改變等。7-2 CT平掃+增強(qiáng)GIST多突向腔外生長(zhǎng)或沿胃腸壁浸潤(rùn)，大小不等，形態(tài)多為分葉狀的類圓形腫塊，也可為不規(guī)則形，大部分邊界完整。體積較大的腫塊內(nèi)常見(jiàn)壞死、囊變而顯示密度不均。腫塊邊緣可出現(xiàn)鈣化，增強(qiáng)后實(shí)性部分多為中度以上強(qiáng)化，病變多數(shù)血供豐富，中高度強(qiáng)化，伴瘤周多迂曲供血血管，中央

8、低強(qiáng)化區(qū)域?qū)?yīng)出血、壞死、囊變、液化。病變與周圍臟器脂肪間隙尚清晰，也有少數(shù)較大者周圍脂肪間隙模糊。胃、腸周圍淋巴結(jié)不明顯，偶爾發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。7-3磁共振成像(MRI)磁共振成像(MRI) 腫瘤實(shí)性部分表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化。腫瘤內(nèi)出血區(qū)域依據(jù)出血時(shí)間的長(zhǎng)短在T1WI和T2WI 圖像中由高信號(hào)向低信號(hào)變化。MRI T1WI 反相位成像時(shí)，組織鄰近脂肪間隙的一側(cè)會(huì)出現(xiàn)線樣無(wú)信號(hào)區(qū)，借助這一特征可輔助判斷腫瘤來(lái)源于胃腸道或是鄰近其他實(shí)性臟器。意義由于MRI具有無(wú)輻射損傷的優(yōu)點(diǎn)，可進(jìn)行連續(xù)多期增強(qiáng)，從而更全面地反映腫瘤的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)特征。MRI對(duì)組織成分的鑒別能力優(yōu)于CT，對(duì)

9、腫瘤內(nèi)部壞死囊變、黏液變區(qū)與實(shí)性部分嵌插分布、邊界清晰的特征反映較CT更為敏感。7-4內(nèi)鏡檢查檢查描述目前超聲內(nèi)鏡(EUS) 是監(jiān)測(cè)黏膜下腫瘤的首選方法，可采用超聲微探頭，也可用標(biāo)準(zhǔn)超聲內(nèi)鏡，EUS 可清晰顯示病變來(lái)源與胃壁各層結(jié)構(gòu)，部位以及病變的大小，形狀，邊緣和回聲等情況。結(jié)果GIST 內(nèi)鏡表現(xiàn)為黏膜下或腔內(nèi)腫物呈橢圓形、球形、半球形或分葉狀隆起，表覆正常黏膜，色澤正常，有時(shí)可見(jiàn)臍樣破潰，基底寬，可有黏膜橋形皺襞。若腫瘤在黏膜下，質(zhì)硬表面黏膜可滑動(dòng)。超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)來(lái)自胃腸壁的第4 層低回聲區(qū)(固有肌層)的高回聲結(jié)節(jié)。有時(shí)也發(fā)生于第2 層低回聲區(qū)(黏膜肌層)或黏膜肌深處，偶見(jiàn)于第3 層高回聲

10、區(qū)或黏膜下層，后者被認(rèn)為是起源于黏膜肌層或固有肌層的腫瘤通過(guò)生長(zhǎng)突破了黏膜下層。意義文獻(xiàn)報(bào)道EUS 可判斷間質(zhì)瘤良惡性，chak 等報(bào)道腫瘤大于4cm、邊界不規(guī)則、內(nèi)部回聲>4mm 的囊性變是惡性瘤表現(xiàn)。Palazzo 等報(bào)道腫瘤直徑<3cm、邊界規(guī)則、內(nèi)部回聲均勻是良性間質(zhì)瘤表現(xiàn)。目前認(rèn)為，所有GIST 均有潛在惡性，不能簡(jiǎn)單以良惡性劃分，應(yīng)該進(jìn)行侵襲危險(xiǎn)性的分級(jí)。EUS 圖象顯示腫瘤較大、邊界不清、外形不規(guī)則、內(nèi)部回聲不均勻等是明顯較高侵襲危險(xiǎn)性特點(diǎn)可以直接手術(shù)。7-5 免疫組化檢查檢查描述CD117 目前被公認(rèn)是GIST 特征性的免疫表型標(biāo)志，其陽(yáng)性表達(dá)率為95%，對(duì)診斷有良

11、好敏感性和特異性。CD34 在GIST 中的陽(yáng)性表達(dá)率為70%，特異性較差，在纖維原性腫瘤和肉瘤等間葉源性腫瘤中也有表達(dá)。平滑肌動(dòng)蛋白(SMA)，結(jié)蛋白(Desmin)陽(yáng)性表達(dá)率分別為40%及2%，是肌源性腫瘤標(biāo)記物，陽(yáng)性有助于肌源性腫瘤的鑒別。S-100 蛋白(S-100)陽(yáng)性表達(dá)率為5%，由神經(jīng)鞘膜表達(dá)。意義目前多采用CD117 和CD34 聯(lián)合檢測(cè)均陽(yáng)性對(duì)GIST 診斷有較高的價(jià)值。約5%GIST 不表達(dá)CD117，且不是表達(dá)CD117 的腫瘤均為GIST，其中部分軟組織腫瘤(如脂肪肉瘤，血管肉瘤，尤文肉瘤。)甚至平滑肌肉瘤等。在CD177 陰性的腫瘤中進(jìn)行c-kit 及PDGFRA 基

12、因突變的檢測(cè)可明確診斷。8 治療目標(biāo)目前對(duì)于GIST的治療仍首選外科手術(shù)治療，完整的手術(shù)切除是治療局部可切除性GIST的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著分子靶向藥物的不斷研究，藥物的治療也不斷被重視起來(lái)。8-1GIST的手術(shù)原則(1)手術(shù)目標(biāo)是盡量爭(zhēng)取達(dá)到R0切除。如果初次手術(shù)僅為R1切除，預(yù)計(jì)再次手術(shù)難度低并且風(fēng)險(xiǎn)可以控制，不會(huì)造成主要功能臟器損傷的，可以考慮二 次手術(shù)。在完整切除腫瘤的同時(shí)，應(yīng)避免腫瘤破裂和術(shù)中播散。 GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃。(2)腫瘤破潰出血原因之一為較少發(fā)生的自發(fā)性出血，另外是手術(shù)中觸摸腫瘤不當(dāng)造成破潰出血，因此術(shù)中探查要細(xì)心輕柔。(3

13、)對(duì)于術(shù)后切緣陽(yáng)性，目前國(guó)內(nèi)、外學(xué)者傾向于采用分子靶向藥物治療。8-2靶向藥物治療GIST雖對(duì)放療、化療不敏感，但分子靶向藥物的研究及治療仍取得突破性進(jìn)展。甲磺酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸蛋白激酶抑制劑，其對(duì)因ckit 基因變異所引起的間質(zhì)瘤敏感，可選擇性作用于胃腸道問(wèn)質(zhì)瘤細(xì)胞ckit酪氨酸激酶，阻斷其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而起到治療作用。對(duì)于術(shù)后輔助治 療、轉(zhuǎn)移性及手術(shù)無(wú)法切除GIST患者可用甲磺酸伊馬替尼治療。隨著藥物的不斷應(yīng)用，耐藥問(wèn)題越加被重視，可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥主要與KIT野生型，KIT9號(hào)外顯子或PDGFRA18號(hào)外顯子的D842V突變有關(guān);繼發(fā)性耐藥主要

14、與KIT11，13，14，17號(hào)外顯子突變有關(guān)，此問(wèn)題有待解決。以舒尼替尼為代表的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑是胃腸道間質(zhì)瘤 的二線靶向治療藥物，其可以抑制多個(gè)與腫瘤的生長(zhǎng)和血管生成相關(guān)的酪氨酸激酶受體，對(duì)于伊馬替尼耐藥的GIST提供了新的治療途徑。9 治療細(xì)則(一)活檢原則估計(jì)手術(shù)能夠完整切除且不嚴(yán)重影響相關(guān)臟器的功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)。近年的NCCN指南已經(jīng)明確，如果要進(jìn)行新輔助治療，需要取活檢1。應(yīng)該注意不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性;尤其對(duì)于部位較深的，如腫瘤位于十二指腸，進(jìn)行活檢需慎重。(二)GIST的手術(shù)適應(yīng)證(1)對(duì)于腫瘤最大徑線超過(guò)2 cm的局限性GIS

15、T，原則上可行手術(shù)切除;而不能切除的局限性GIST，或臨界可切除，但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。(2)對(duì)于腫瘤最大徑線小于或等于2 cm的可疑局限性GIST，有癥狀者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。位于胃的無(wú)癥狀GIST，一旦確診后，應(yīng)根據(jù)其表現(xiàn)確定超聲內(nèi)鏡風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、 強(qiáng)回聲和異質(zhì)性)。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除;如無(wú)不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。位于直腸的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大，保留肛門功 能的手術(shù)難度相應(yīng)增大，傾向于及早手術(shù)切除。(3)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，分以下幾種情況區(qū)別對(duì)待:未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能完全

16、切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，可推薦藥物治療或考慮手術(shù)切除全 部病灶。 分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 GIST，估計(jì)在所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較 滿意，常常只有單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多 的轉(zhuǎn)移灶，完成較為滿意的減瘤手術(shù)。分子靶向藥物治療下廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。 姑息減瘤手術(shù)只限于患者能耐手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。(4)急診手術(shù)適應(yīng)證:在GIST引起完全性腸梗

17、阻、消化道穿孔、保守治療無(wú)效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，須行急診手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)腹腔鏡手術(shù)容易引起腫瘤破裂和導(dǎo)致腹腔種植，所以不推薦常規(guī)應(yīng)用。如果腫瘤直徑小于或等于5 cm，可以考慮在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行腹腔鏡切除。推薦術(shù)中使用“取物袋”，特別注意避免腫瘤破裂播散。對(duì)于大于5cm的腫瘤，除了臨床研究需要外，原則上不推薦進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。胃GIST手術(shù)一般采取局部切除、楔形切除、胃次全切除或全胃切除，切緣12 cm、滿足R0切除要求即可。近端胃切除術(shù)適用于GIST切除縫合后可能造成賁門狹窄者。多病灶、巨大的GIST或同時(shí)伴發(fā)胃癌時(shí)，可以采取全胃切除，否 則應(yīng)盡量避免全胃切除術(shù)。單灶

18、性病變，估計(jì)需全胃切除者可先行術(shù)前藥物治療;聯(lián)合臟器切除應(yīng)該在保障手術(shù)安全和充分考慮臟器功能的前提下，爭(zhēng)取達(dá)到R0切 除。胃GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般不推薦常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。小腸GIST手術(shù)對(duì)于直徑23cm的位于小腸的GIST，如包膜完整、無(wú)出血壞死者可適當(dāng)減少切緣距離。小腸間質(zhì)瘤相對(duì)較小，切除后行小腸端端吻合即可，有時(shí)腫瘤 與腸系膜血管成為一體，以空腸上段為多見(jiàn)，無(wú)法切除者，可藥物治療后再考慮二次手術(shù)。10%15%的病例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，要酌情掌握所屬淋巴結(jié)清掃范 圍。小腸GIST可有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宜酌情清掃周圍淋巴結(jié)。十二指腸和直腸GIST手術(shù)十二指腸和直腸GIST手術(shù)應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的

19、大小、部位、腫瘤與周圍臟器的粘連程度以及有無(wú)瘤體破裂等情況綜合考慮，決定手術(shù)方式。十二指腸的 GIST，可行胰十二指腸切除術(shù)、局部切除及腸壁修補(bǔ)、十二指腸第3、4段及近端部分空腸切除、胃大部切除等。直腸的GIST，手術(shù)方式一般分為局部切 除、直腸前切除 和直腸腹會(huì)陰聯(lián)合根治術(shù)。近年來(lái)，由于分子靶向藥物的使用，腹會(huì)陰根治術(shù)日益減少，推薦適應(yīng)證為：(1)藥物治療后腫瘤未見(jiàn)縮小;(2)腫瘤巨大，位于肛 門5cm以下，且與直腸壁無(wú)法分離;(3)復(fù)發(fā)的病例，在經(jīng)過(guò)一線、二線藥物治療后，未見(jiàn)明顯改善影響排便功能者。胃腸外GIST手術(shù)目前認(rèn)為，胃腸外GIST對(duì)于常規(guī)的放療和化療均不敏感，外科手術(shù)仍為首選的治

20、療方式，手術(shù)治療的徹底性與疾病預(yù)后密切相關(guān)，推薦行病灶的整塊完整切除。在部分患者中，腫瘤可與周圍組織廣泛粘連或播散，有時(shí)也可采用活檢術(shù)或姑息性手術(shù)，以達(dá)到明確診斷或減瘤而緩解癥狀的目的。GIST內(nèi)鏡下治療由于GIST起源于黏膜下，生長(zhǎng)方式多樣，內(nèi)鏡下恐難行根治性切除，且并發(fā)癥高，不常規(guī)推薦。10 分子靶向藥物治療(一) GIST術(shù)前治療1.術(shù)前治療的意義：目前，有關(guān)GIST術(shù)前治療的臨床試驗(yàn)，多為小規(guī)模的回顧性研究或病例報(bào)道。在2010年NCCN第2版軟組織肉瘤臨床實(shí)踐指 南中，專家組建議將 “新輔助治療”改名為“術(shù)前治療”，2011年NCCN指南予以沿用，經(jīng)過(guò)討論，專家共識(shí)同意采用后一術(shù)語(yǔ)。

21、術(shù)前治療的主要意義:減小腫瘤體積，降低臨床分期)縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加根治性切除機(jī)會(huì);對(duì)于特殊部位的腫瘤，可以保護(hù)重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能)對(duì)于瘤體巨大，術(shù)中破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，可以減少醫(yī)源性播散的可能性。2.術(shù)前治療的適應(yīng)證： (1)術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0切除;(2)腫瘤體積巨大(大于10 cm)，術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散;(3)特殊部位的腫瘤(如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等)，手術(shù)易損害重要臟器的功能;(4)腫瘤 雖可以切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高;(5)估計(jì)需要進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除手術(shù)。3.術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及

22、手術(shù)時(shí)機(jī)選擇：對(duì)于術(shù)前治療時(shí)間，專家委員會(huì)尚未獲得一致的共識(shí)。一般認(rèn)為，給予伊馬替尼術(shù)前治療6個(gè)月左右施行手術(shù)比較適宜。過(guò)度延長(zhǎng)術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。術(shù)前治療時(shí)，推薦伊馬替尼的初始劑量為400 mg/d。對(duì)于腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評(píng)估病情，尚可手術(shù)者(有可能完整切除病灶)，應(yīng)及時(shí)停用藥物，及早手術(shù)干預(yù);不能手術(shù)者，可以按照復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者采用二線治療。4.術(shù)前停藥時(shí)間及術(shù)后治療時(shí)間：建議術(shù)前停藥1周左右，待患者的基本情況達(dá)到要求，即可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃腸道功能恢復(fù)且能耐 受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行藥物治療。對(duì)于R0切除者，術(shù)后藥物維持時(shí)間可以參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn);對(duì)于姑息性

23、切除或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者 (無(wú)論是否達(dá)到R0切除)，術(shù)后治療與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移未手術(shù)的GIST患者相似。(二)GIST 術(shù)后輔助治療1.輔助治療適應(yīng)證：目前推薦有中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者作為輔助治療的適合人群。美國(guó)外科協(xié)會(huì)(ASOCOG)Z9001 研究證明，具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的GIST完整切除后，應(yīng)用伊馬替尼輔助治療1年可明顯改善患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。 國(guó)內(nèi)學(xué)者的兩項(xiàng)研究也證實(shí)，伊馬替尼輔助治療在中高危GIST患者中獲益。ASOCOG Z9001亞組分析提示，不同基因突變類型患者應(yīng)用輔助治療的獲益存在差異，c-kit外顯子11突變與PDGFRA非D842V患者行輔助治療可以獲 益;同時(shí)，尚沒(méi)有充分證據(jù)顯示c-k

24、it外顯子9突變GIST能否從輔助治療中獲益;而PDGFRA D842V突變與野生型 GIST行輔助治療未能獲益。SSGXVIII/AIO研究結(jié)果也重 復(fù)證實(shí)了這一結(jié)論。2.輔助治療劑量和時(shí)限：根據(jù)ASOCOG Z9001以及 SSGXVIII/AIO研究結(jié)果，目前推薦伊馬替尼輔助治療的劑量為400 mg/d;治療時(shí)限:對(duì)于中?；颊撸瑧?yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年;高?；颊?，輔助治療時(shí)間為3年。 ASCOGZ9000與Z9001研究中，患者接受伊馬替尼輔助治療 1年停藥后，GIST復(fù)發(fā)率明顯升高;而SSGXVIII/AIO研究結(jié)果顯示，高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST患者術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療3年與1年

25、比較，可以進(jìn)一步改善無(wú)復(fù)發(fā)生存率與總生存期。國(guó)內(nèi)研究提示，中、高危的GIST患者采用伊馬替尼輔助治療3年與單獨(dú)接受手術(shù)患者相比，可以改善3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與總生存期。(三)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的治療1.伊馬替尼一線治療伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的一線治療藥物，初始推薦劑量為400 mg/d。 B2222試驗(yàn)結(jié)果表明，伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的客觀療效高，并且能夠明顯地改善患者的中位總生存期。EORTC62005研究中，c-kit外顯子9突變患者的初始治療，應(yīng)用伊馬替尼800mg/d 與 400mg/d比較獲得了更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。推薦初始治療給予高劑量伊馬替尼。 鑒于國(guó)內(nèi)臨床

26、實(shí)踐中多數(shù)患者無(wú)法耐受伊馬替尼800mg/d 治療，因此，對(duì)于c-kit外顯子9突變的國(guó)人GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600 mg/d。對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除 GIST， 如伊馬替尼治療有效，應(yīng)持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。法國(guó)肉瘤協(xié)作組的BFR14臨床研究20，結(jié)果表明，中斷伊馬替尼治療將導(dǎo)致病情反復(fù)，腫瘤快速進(jìn)展。2.伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇如果在伊馬替尼治療期間發(fā)生腫瘤進(jìn)展，首先應(yīng)確認(rèn)患者否遵從了醫(yī)囑， 即在正確的劑量下堅(jiān)持服藥;在除外患者的依從性因素后， 應(yīng)該參照以下原則處理。(1)局限性進(jìn)展：表現(xiàn)為伊馬替尼治療期間，部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展，而其他病灶仍然穩(wěn)定

27、甚至部分緩解。局限性進(jìn)展的GIST，在手術(shù)可以完整切除局灶進(jìn) 展病灶的情況下，建議實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后可繼續(xù)原劑量伊馬替尼或增加劑量治療。小樣本的臨床觀察提示，局限性進(jìn)展患者接受腫瘤完整切除術(shù)后繼續(xù)服用伊馬替 尼，可以有較好的無(wú)疾病進(jìn)展期與總生存期獲益。GIST廣泛進(jìn)展時(shí)，不建議采取手術(shù);未能獲得完整切除時(shí)，后續(xù)治療應(yīng)遵從 GIST廣泛性進(jìn)展的處理原則。對(duì)于部分無(wú)法實(shí)施手術(shù)的 GIST肝轉(zhuǎn)移患者，動(dòng)脈栓塞與射頻消融治療也可以考慮作為輔助治療方式;而不宜接受局部治療的局灶性進(jìn)展患者，可以增加伊馬替尼劑量或者給予舒尼替尼治療。(2)廣泛性進(jìn)展：對(duì)于應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展者，建議增加

28、伊馬替尼劑量或換用舒尼替尼治療。伊馬替尼增加劑 量：EORTC62005和S0033研究均顯示，對(duì)于廣泛進(jìn)展的GIST的患者，增加伊馬替尼劑量到800 mg，有1/3的患者可以再次臨床獲益;2010年NCCN指南第2版指出，可以采用伊馬替尼400 mg bid。伊馬替尼增加劑量后，有關(guān)不良反應(yīng)會(huì)相應(yīng)增加。我國(guó)GIST患者對(duì)600mg/d 伊馬替尼的耐受性較好，與國(guó)外報(bào)道800mg/d 劑量的療效相似。因此推薦國(guó)人GIST患者優(yōu)先增量為600mg/d。舒尼替尼治療：A6181004研究顯示，對(duì)于伊馬替尼治療進(jìn)展或不能耐受的患者，應(yīng)用舒尼替尼二線治療仍然有效，能夠改善疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期。舒尼替尼的用藥劑量和方式尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，37.5mg/d 連續(xù)服用與 50mg/d (4/2)方案均可選擇。3.伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的維持治療伊馬替尼與舒尼替尼治療均進(jìn)展的GIST患者，建議參加新藥臨床研究，或者考慮給予既