RAS藥再認(rèn)識(shí)蒙諾

1、ras s抑制劑再認(rèn)識(shí)抑制劑再認(rèn)識(shí)aacei臨床應(yīng)用新進(jìn)展臨床應(yīng)用新進(jìn)展2007年年 美國高血壓雜志美國高血壓雜志最新結(jié)論最新結(jié)論 2005年年 15屆歐洲高血壓學(xué)會(huì)屆歐洲高血壓學(xué)會(huì) 3期結(jié)論期結(jié)論 2003年年 lancet雜志雜志2期結(jié)論期結(jié)論2000年年 lancet 雜志雜志1期結(jié)論期結(jié)論acei vs arb 雖近猶遠(yuǎn)雖近猶遠(yuǎn) journal of hypertension, 2007, vol 25 bplttc 回顧回顧ace-i：17項(xiàng)項(xiàng)( n=101,626 )aaskabcd (h)abcd (n) allhatanbp2capppprogressscatstop-2ukp

2、ds-hdscamelotidntliferenaaldiab-hycareuropahope jmic-bpart-2peacearb：9項(xiàng)項(xiàng)( n=45,212 )試驗(yàn)對(duì)象試驗(yàn)對(duì)象: 26個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn) n=146,838 scopevaluecharm-altbplttc簡介簡介charm-addedcharm-preservedval-heft0.60.811.21.4冠脈事件冠脈事件發(fā)生危險(xiǎn)發(fā)生危險(xiǎn)p=0.002p=nsp=nsaceiarbbplttcbplttc結(jié)果結(jié)果j hypertens 2007;25:951-958關(guān)于關(guān)于acei與與arb“臨床

3、試驗(yàn)結(jié)果臨床試驗(yàn)結(jié)果”比比較較*acei vs arb 差異差異17%, p=0.002*-9%+8%-1%+2%-5%-17%腦卒中腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)發(fā)生危險(xiǎn)心力衰竭心力衰竭發(fā)生危險(xiǎn)發(fā)生危險(xiǎn)如何如何 解釋解釋bplttc研究結(jié)果研究結(jié)果?第一部分第一部分藥理作用機(jī)制有差異嗎藥理作用機(jī)制有差異嗎?acei作用作用ras和和kks: 雙系統(tǒng)保護(hù)雙系統(tǒng)保護(hù)肽鏈肽鏈內(nèi)切酶內(nèi)切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖無活性肽無活性肽ang-(1-7)at(1-7)受體受體aceace血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素血管緊張素血管緊張素 iang iiat1受體受體 at2受體受體at3受體受體at4受體受體血管收縮

4、血管收縮增殖增殖基質(zhì)形成基質(zhì)形成醛固酮分泌醛固酮分泌胎兒血管胎兒血管新生和胎新生和胎盤形成盤形成血管完整性血管完整性 pai-1？血管舒張血管舒張 no 前列環(huán)素前列環(huán)素 血栓素血栓素a2無活性肽無活性肽激肽原激肽原緩激肽緩激肽激肽釋放酶激肽釋放酶bk b2受體受體 ace-i 抑抑制制抑抑制制arbacei/ /arb對(duì)對(duì)ras和和kks不同效應(yīng)不同效應(yīng)angiotensin iiat2at1reninarbaceibradykininepstein bj, gums jg. ann pharmacotherapy. 2005;39:470-480at1-7受體受體at4 對(duì)對(duì)at2和和at

5、4受體的新認(rèn)識(shí)受體的新認(rèn)識(shí)血管緊張素血管緊張素iiat1at2at3at4pai-1釋放釋放血管收縮血管收縮炎癥炎癥細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大增殖增殖醛固酮醛固酮aii的有害作的有害作用大部分與用大部分與at1相關(guān)相關(guān)胎兒期對(duì)血管新生胎兒期對(duì)血管新生和胎盤形成有重要和胎盤形成有重要作用作用隨心血管病情進(jìn)展，隨心血管病情進(jìn)展，at1介入其中，便介入其中，便與炎癥和動(dòng)脈硬化與炎癥和動(dòng)脈硬化相關(guān)相關(guān): : 細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大/ /纖纖維化維化/ /抗血管新生抗血管新生 刺激刺激刺激刺激阻滯阻滯 ? ?arb阻滯阻滯at1后后, , at2 at4受刺激而過度激活受刺激而過度激活 circulation,2004

6、,109:9-13arb刺激刺激1. 長期長期at2刺激的可能后果刺激的可能后果 conclusionsthe experimental findings reviewed in this article point to aneed fore a more in-depth understanding of the role of at2 inthe cardiovascular system. on the one hand, selective block-ade of at1 and resultant over stimulation of at2 by arbsmay be pre

7、dicted to have a beneficial effect in mediating vasodilation and controlling bp in hypertension. however,accumulating evidence now suggests that long-term at2stimulation might also exert a hypertrophic and antiangio-genic influence on cardiovascular tissues. thus the long-termconsequences of arb the

8、rapy might beless beneficial than has been previously supposed and could even be harmful insome circumstances. the potential consequences of sucheffects, if found to be clinically important, might includecardiac hypertrophy, vascular fibrosis, and a decrease inneovascularrization in hypoxic tissues

9、such as the myocardium長期長期at2刺激刺激, ,可能具有促進(jìn)可能具有促進(jìn)肥大和抗血管肥大和抗血管生成的作用。生成的作用。因此，長期的因此，長期的arb治療治療可能可能不如預(yù)期的那不如預(yù)期的那樣有益，甚至樣有益，甚至可能是有害的?？赡苁怯泻Φ?。潛在的臨床作潛在的臨床作用包括心臟肥用包括心臟肥大，血管纖維大，血管纖維化，新生血管化，新生血管生成減少生成減少at2受體對(duì)心血管疾病具有不良的作用嗎？受體對(duì)心血管疾病具有不良的作用嗎？ 阻滯阻滯ras系統(tǒng)的治療意義系統(tǒng)的治療意義 bemard i,levy,md.phd circulation, 2004, 109: 9-13 2

10、. acei/arb與與at4: : pai-1的影響的影響激激肽肽原原緩激肽緩激肽acei非活性肽非活性肽 血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞血管緊張素原血管緊張素原aiaiiat1at4pai-1 acei作用作用 arb的作用的作用arb acei阻滯阻滯aii生成生成, , 抑制抑制at4 , , 可抑制可抑制 pai-1生成生成 arb選擇性阻滯選擇性阻滯at1 , 但不抑制但不抑制at4 ; 反而反而, , 因反饋性使因反饋性使aii增加增加, , 而增強(qiáng)而增強(qiáng) at4 arbarb通過增強(qiáng)的通過增強(qiáng)的at4 , 可使可使pai-1增高增高 acei和和arb在纖

11、溶方面有重要差別。這些在纖溶方面有重要差別。這些差別可能與我們認(rèn)識(shí)到的二者對(duì)心肌梗死發(fā)差別可能與我們認(rèn)識(shí)到的二者對(duì)心肌梗死發(fā)生危險(xiǎn)性有關(guān)生危險(xiǎn)性有關(guān) doughlas e. vaughan,2002arb與與acei相比相比: 顯著增加顯著增加pai-1釋放釋放85名高血壓糖尿病患者治療名高血壓糖尿病患者治療12周周* p=0.028 培哚普利與安慰劑相比培哚普利與安慰劑相比fogari r et al. am j hypertens, 2002,15:316-20pai-1 (ng/dl)*-10-10-10-10-5-50 05 5培哚普利4mg氯沙坦50mg培哚普利4mg氯沙坦50mg4

12、 5 0 -5 -10激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng)(kk系統(tǒng)系統(tǒng))腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)(ras)3. acei抑制緩激肽降解抑制緩激肽降解: : 曾被忽略曾被忽略起到器官保護(hù)起到器官保護(hù)血管緊張素血管緊張素血管緊張素血管緊張素抑制器官損害抑制器官損害緩激肽緩激肽無活性肽無活性肽激肽原激肽原血管緊張素原血管緊張素原noaceat1at1受體受體緩激肽緩激肽: : 心血管的有益作用心血管的有益作用acei增高緩激肽水平增高緩激肽水平一氧化氮一氧化氮 改善纖溶改善纖溶穩(wěn)定易損斑塊穩(wěn)定易損斑塊緩激肽促使緩激肽促使nono釋放釋放, 保護(hù)內(nèi)皮功能保護(hù)內(nèi)皮功能; 此外此外,改善改善纖溶系統(tǒng)和缺血

13、預(yù)適應(yīng)纖溶系統(tǒng)和缺血預(yù)適應(yīng), , 均有利于穩(wěn)定易損斑塊均有利于穩(wěn)定易損斑塊缺血預(yù)適應(yīng)缺血預(yù)適應(yīng)血液凝固作用血管收縮血栓形成血小板凝聚血管保護(hù)作用血管保護(hù)作用血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張抗血栓作用抗血栓作用txa2(血栓素血栓素a2)pgi2(前列環(huán)素前列環(huán)素)cox-2cox-2( (血小板血小板) )cox-2cox-2( (血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮) )cox2pgicox2pgi2 2増加増加, ,抗血栓作用増強(qiáng)抗血栓作用増強(qiáng)cox-2cox-2選擇性阻斷選擇性阻斷 平衡被打破平衡被打破血栓性疾病増加血栓性疾病増加 平衡最重要平衡最重要緩激肽緩激肽- -前列環(huán)素系統(tǒng)與環(huán)氧合酶前列環(huán)素系統(tǒng)與環(huán)氧合酶(cox)

14、(cox)2.82.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2acei/arb對(duì)血管內(nèi)皮功能對(duì)血管內(nèi)皮功能(no)(no)的影響的影響 平均血平均血流介導(dǎo)舒流介導(dǎo)舒張張 (%)喹那普利喹那普利(20mg)氨氯地平氨氯地平(5mg)*p65歲歲- mi后后- lvef40%0102030(%)1234 年年 安慰劑安慰劑p = 0.03cv death-mi-cardiac arrest結(jié)果結(jié)果: : 培哚普利培哚普利 8mg/d 4年年, , 顯著降低顯著降低cv死亡死亡-mi-心臟驟停心臟驟停 europa研究研究: :培哚普利培哚普利10%11%14%20% 1. 在在

15、mi發(fā)生和死亡方面的差異發(fā)生和死亡方面的差異hope研究研究: :0 500 1000 1500心血管死亡心血管死亡雷米普利雷米普利安慰劑安慰劑 相對(duì)危險(xiǎn)性降低相對(duì)危險(xiǎn)性降低 26% p0.001天天s.yusuf, et al nejm 2000;342:145-153相對(duì)危險(xiǎn)性降低相對(duì)危險(xiǎn)性降低 20% p50歲歲 n=15245 纈沙坦纈沙坦160mg/d vs vs 氨氯地平氨氯地平10mg/d bp 1.8/1.4mmhg 隨訪隨訪4.2年年 主要主要cvcv聯(lián)合終點(diǎn)聯(lián)合終點(diǎn) p=ns 心肌梗死心肌梗死 19% p=0.02 嚴(yán)重心絞痛嚴(yán)重心絞痛 30% p0.05)+52% (p=

16、0.025)+19% (p=0.02)verma s, et al. bmj 20040.60.811.21.4冠脈事件冠脈事件發(fā)生危險(xiǎn)發(fā)生危險(xiǎn)p=0.002p=nsp=nsaceiarbbplttcbplttc結(jié)果結(jié)果j hypertens 2007;25:951-958關(guān)于關(guān)于acei與與arb“臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果”比較比較*acei vs arb 差異差異17%, p=0.002*-9%+8%-1%+2%-5%-17%腦卒中腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)發(fā)生危險(xiǎn)心力衰竭心力衰竭發(fā)生危險(xiǎn)發(fā)生危險(xiǎn) 在發(fā)生在發(fā)生ami方面方面: arbs表現(xiàn)如何表現(xiàn)如何? ?angiotensin receptor b

17、lockers and myocardial infarctionthese drugs may increase myocardial infarction-and patients may need to be told bmj. volume 329, 27 november 2004 2. arb在心力衰竭的治療在心力衰竭的治療optimaal研究研究: : 氯沙坦氯沙坦 卡托普利卡托普利 rr(95% ci) p值值總死亡總死亡 18.2% 16.4% 1.13(0.99-1.28) 0.069再梗死再梗死 14.0% 13.9% 1.03(0.89-1.18) 0.722死亡死亡/

18、mi 27.2% 25.2% 1.10(0.99-1.22) 0.085cv死亡死亡 15.3% 13.3% 1.17(1.01-1.34) 0.032腦卒中腦卒中 5.1% 4.8% 1.07(0.84-1.36) 0.5875477例例ami后心力衰竭后心力衰竭: : 氯沙坦氯沙坦50mg/d vs 卡托普利卡托普利50mg tid 25 20 15 10 5 00 6 12 18 24 30 36 losartancaptoprilrelative risk = 1.1395% ci 0.991.28, p=0.069number at risklosartan 2744 2504 24

19、32 2390 2344 2301 1285captopril 2733 2534 2463 2423 2374 2329 1309 (月月)all-cause mortality (%)optimaal: 總死亡總死亡(kaplan-meier曲線曲線) 14703例例, , ami后后0.510d, d, 伴左室功能不全伴左室功能不全 纈沙坦組纈沙坦組: : 320mg/d 24.7個(gè)月個(gè)月 卡托普利組卡托普利組: : 100mg/d 聯(lián)合組聯(lián)合組: : 纈沙坦纈沙坦160mg/d+ +卡托普利卡托普利100mg/d 結(jié)果結(jié)果: 3 : 3 組總死亡率相同組總死亡率相同 心血管死亡、非致死

20、性心梗、心衰住院相同心血管死亡、非致死性心梗、心衰住院相同 聯(lián)合治療未見更有效，不良反應(yīng)增多聯(lián)合治療未見更有效，不良反應(yīng)增多valiantvaliant研究研究: : ( (纈沙坦急性心肌梗死伴左室功能不全研究纈沙坦急性心肌梗死伴左室功能不全研究) ) 3052例，例， 60歲歲 缺血和非缺血心肌病心力衰竭缺血和非缺血心肌病心力衰竭 卡托普利卡托普利(n=1574) 氯沙坦氯沙坦(n=1578) 總死亡率總死亡率 250(15.9%) 280(17.7%) 0.88 猝死猝死/ /復(fù)蘇復(fù)蘇 115(7.3%) 142(9.0%) 0.80 總死亡總死亡/ /住院住院 707(44.9%) 75

21、2(47.7%) 0.94 副作用停藥副作用停藥 228(14.5%) 149(9.4%) 154 vs 130主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 20%transcend研究研究 arb組組( (不耐受不耐受acei)acei) vs 安慰劑組安慰劑組結(jié)果結(jié)果: 1. 兩組主要終點(diǎn)無差異兩組主要終點(diǎn)無差異 ? 2. 兩組新發(fā)糖尿病無差異兩組新發(fā)糖尿病無差異 joharmes fe mann et al. lancet, 2008, 372: 5479306例例, cv, cv病病/ /cv危險(xiǎn)危險(xiǎn)+igt 6.5年隨訪年隨訪 纈沙坦纈沙坦/ /那格列奈那格列奈(2316) 安慰劑安慰劑/ /那格列奈那格列奈(

22、2329) 纈沙坦纈沙坦/ /安慰劑安慰劑(2315) 安慰劑安慰劑/ /安慰劑安慰劑(2346)主要結(jié)果主要結(jié)果: : 纈沙坦組纈沙坦組 vs 安慰劑組安慰劑組 1. 降壓降壓2.8/1.4mmhg 2. 新發(fā)新發(fā)dmm絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)3.7%3.7% 3. 全因死亡、全因死亡、cvcv死亡死亡: : 無差異無差異navigators study group: n engl j med, 2010, mar.14navigator研究研究: :第三部分第三部分指南的觀點(diǎn)有差別嗎指南的觀點(diǎn)有差別嗎?如何從循證醫(yī)學(xué)正確理解如何從循證醫(yī)學(xué)正確理解acei與與arb在心血管病治療中的地位在心血管病治

23、療中的地位? ? acei在心血管病治療中有強(qiáng)大的證據(jù)在心血管病治療中有強(qiáng)大的證據(jù) arb= acei+no cough esc, acc/aha心衰指南心衰指南: acei適應(yīng)證適應(yīng)證 建議類別建議類別 證據(jù)級(jí)別證據(jù)級(jí)別 指指 南南 有癥狀的心力衰竭有癥狀的心力衰竭efef心功能心功能 ii-ivii-iv級(jí)級(jí) 1 a esc,acc/ahaami后后lvsd伴或不伴癥狀伴或不伴癥狀 1 a esc,acc/aha 無無mi, lvsd無癥狀無癥狀(ef4045%) 1 a esc,acc/aha 舒張性心力衰竭舒張性心力衰竭 2a c esc,acc/aha 證據(jù)：證據(jù)：consensus

24、 solvd vheft-2 aire solvd(no sym) save trace(postmi) esc, acc/aha心衰指南心衰指南: arbs 關(guān)于關(guān)于arb的建議的建議 acei仍是首選仍是首選; ; arb可作為替代藥物可作為替代藥物 聯(lián)合用聯(lián)合用arb, acei和和醛固酮受體拮抗劑的可醛固酮受體拮抗劑的可性報(bào)道較少性報(bào)道較少, , 因腎功不全和高鉀危險(xiǎn)顯著增多因腎功不全和高鉀危險(xiǎn)顯著增多 中國心衰指南中國心衰指南: acei/arb1. acei改善心肌重構(gòu)優(yōu)于改善心肌重構(gòu)優(yōu)于arb, 可能與可能與 緩激肽系統(tǒng)參與有關(guān)緩激肽系統(tǒng)參與有關(guān)2. acei是是chf首選首選.

25、 不能耐受時(shí)不能耐受時(shí), arb代替代替(類類 a級(jí)級(jí)) 3. arb與與acei合用未見更有效合用未見更有效, 而不良而不良反應(yīng)增多反應(yīng)增多( (b類類 b級(jí)級(jí)) )4. ami后心功能不全后心功能不全, 不宜兩類藥合用不宜兩類藥合用中華心血管病雜志中華心血管病雜志 2007年年35卷卷2期期jnc-vii. hypertension. 2003. jnc7 jnc7指南指南: : 高血壓強(qiáng)適應(yīng)證高血壓強(qiáng)適應(yīng)證 心肌梗死后心肌梗死后 冠心病高危冠心病高危 糖尿病糖尿病 慢性腎臟病慢性腎臟病 預(yù)防中風(fēng)再發(fā)預(yù)防中風(fēng)再發(fā)利尿劑利尿劑clinical trial basis 阻滯劑阻滯劑 aceia

26、rbccbaldo antacc/aha heart failure guideline, merit-hf, copernicus, cibis, solvd, aire, trace, valheft, rales, charm bhat, save, capricorn, ephesusallhat, hope, anbp2, life, convince, europa, investnkf-ada guideline, ukpds, allhatnkf guideline, captopril trial, renaal, idnt, rein, aask, progress心力衰竭

27、心力衰竭09esc高血壓指南修訂高血壓指南修訂: : 強(qiáng)適應(yīng)證強(qiáng)適應(yīng)證利尿劑利尿劑 阻滯劑阻滯劑aceiarbccb中風(fēng)史中風(fēng)史心肌梗死史心肌梗死史心絞痛心絞痛心力衰竭心力衰竭心房顫動(dòng)心房顫動(dòng)(復(fù)發(fā)復(fù)發(fā))心房顫動(dòng)心房顫動(dòng)(永久永久)外周動(dòng)脈疾病外周動(dòng)脈疾病腎衰竭腎衰竭/ /蛋白尿蛋白尿mancia g et al. j hypertens 2009; 25:1105-1187. 09esc修訂修訂: 亞臨床靶器官損害亞臨床靶器官損害/ /其他其他利尿劑利尿劑 阻滯劑阻滯劑aceiarbccb左室肥厚左室肥厚無癥狀動(dòng)脈硬化無癥狀動(dòng)脈硬化微量白蛋白尿微量白蛋白尿腎功能不全腎功能不全ish代謝綜合征

28、代謝綜合征妊娠妊娠糖尿病糖尿病黑色人種黑色人種mancia g et al. j hypertens 2009; 25:1105-1187. ami24h、mi后后 2a a臨床心衰臨床心衰/ /無癥狀無癥狀lvd(lvef45%) 1 a糖尿病或其他危險(xiǎn)因素糖尿病或其他危險(xiǎn)因素 1 a 適應(yīng)證適應(yīng)證 建議類別建議類別 證據(jù)級(jí)別證據(jù)級(jí)別 esc/acc/aha ami指南指南: acei esc/acc/aha急性心肌梗死指南急性心肌梗死指南: arb關(guān)于關(guān)于arb的建議的建議: : 病人有心衰癥狀病人有心衰癥狀 或有心衰或有心衰x x線證據(jù)線證據(jù) 或或lvef24 75 雷米普利雷米普利 8

29、14 85含磷基含磷基 福辛普利福辛普利 12 50esc acei專家共識(shí)，專家共識(shí)，european heart journal, 2004,25:14541470 蒙蒙諾諾 ： ：ckd患者極少引起蓄患者極少引起蓄積積 1. kaplan nm, et al. drug investigation 1991; 3 (suppl. 4): 311.2. kaiser g et al. amerucan journal of hypertension. 1989;117:746-50.3. perindopril product monograph(1989). * *不同腎功能血藥濃度不同腎功能血藥濃度- -時(shí)間曲線下面積比率時(shí)間曲線下面積比率培哚普利培哚普利貝那普利貝那普利福辛普利福辛普利 無無 輕度輕度 中度中度 重度重度 ( (腎功能不全腎功能不全) )*藥物蓄積藥物蓄積率率藥物藥物常規(guī)劑量常規(guī)劑量劑量調(diào)整劑量調(diào)整clcr60 ml/min30clcr60 ml/minclcr30ml/min福辛