藥劑學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)考點(diǎn)歸納

1、第十六章 藥物動(dòng)力學(xué)第一節(jié)概述一、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)。它采用動(dòng)力學(xué)的基本原理和數(shù)學(xué)的處理方法， 結(jié)合機(jī)體的具體情況，推測(cè)體內(nèi)藥量（或濃度）與時(shí)間的關(guān)系，并求算相應(yīng)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，定量地描 述藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律。二、血藥濃度與藥理作用在藥物動(dòng)力學(xué)的研究中，常在給藥后按不同時(shí)間間隔采血作藥物濃度測(cè)定，以了解體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)規(guī) 律性。也可測(cè)定尿液或唾液中的藥物濃度來(lái)研究藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的（當(dāng)然也可以在給藥后測(cè)定尿液或唾液 中的藥物濃度來(lái)研究藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律）。因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)間呈平行關(guān)系。相同的血藥濃度在不同的科屬動(dòng)物中得出的藥理反應(yīng)

2、極為相似。所以研究血藥濃度的變化規(guī)律對(duì)了解藥理作用強(qiáng)度 的變化極為重要，這是藥物動(dòng)力學(xué)研究的中心問(wèn)題。三、基本概念（一）隔室模型藥物的體內(nèi)過(guò)程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄過(guò)程。為了定量地研究藥物通過(guò)上述 過(guò)程的變化，首先要建立起研究的模型。用數(shù)學(xué)模擬藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的速度過(guò)程而建 立起來(lái)的數(shù)學(xué)模型，稱為藥物動(dòng)力學(xué)模型。隔室模型是最常用的藥物動(dòng)力學(xué)模型。由于藥物的體內(nèi)過(guò)程十分復(fù)雜，要定量地研究其體內(nèi)過(guò)程是十 分困難的。故為了方便起見(jiàn)，常把機(jī)體劃分成由一個(gè)，兩個(gè)或兩個(gè)以上的小單元構(gòu)成的體系，然后研究一 個(gè)單元內(nèi)，兩個(gè)或三個(gè)單元之間的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。在藥物動(dòng)力學(xué)中把這些小

3、單元稱為隔室（亦稱房室）， 藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)可看成是隔室間轉(zhuǎn)運(yùn)，這種理論稱為隔室模型理論。在藥物動(dòng)力學(xué)研究中，為了簡(jiǎn)化處理過(guò)程，常將那些分布轉(zhuǎn)運(yùn)速度相近的組織和器官劃歸為一個(gè)室。 當(dāng)然，這種劃分也是相對(duì)的，還要取決于藥物本身的性質(zhì)，如其油/水分配系數(shù)，與各組織的親的力等。例如對(duì)于一個(gè)易透過(guò)血腦屏障的脂溶性藥物，腦屬于中央室，而對(duì)于一個(gè)極性較大的藥物，腦則是周邊室。1. 單隔室模型 單隔室模型是把機(jī)體視為由一個(gè)單元組成，即藥物進(jìn)入體循環(huán)后，迅速地分布于可分布 到的組織，器官和體液中，并立即達(dá)到分布上的動(dòng)態(tài)平衡，成為動(dòng)力學(xué)上的所謂“均一”狀態(tài)，此時(shí)，可 視機(jī)體為單隔室模型或單室模型。符合一隔室模型

4、特征的藥物稱一隔室模型藥物。2. 二隔室模型 把機(jī)體看成藥物分布速度不同的兩個(gè)單元組成的體系，稱為二隔室（或雙室）模型。其 中一個(gè)房室稱中央室（中室），它是由血液和血流非常豐富的組織，器官等組成，如心臟，肺臟，肝臟及 腎臟等，藥物在血液與這些組織間的分布迅速達(dá)分布上的平衡。另一隔室稱為周邊室（外室），它是由血 液供應(yīng)不豐富的組織，器官等組成，如肌肉，皮膚，骨骼，皮下脂肪組織等，血中的藥物向這些組織分布 較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到分布上的平衡。符合二隔室模型特征的藥物稱二隔室模型藥物。3. 多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把機(jī)體看成藥物分布速度不同的多個(gè)單元組成的體系。如三隔室模型是

5、在二隔室模型的基礎(chǔ)上，將周邊室進(jìn)一步劃分為周邊一室（淺周邊室）和周邊二室 （深周邊室），分別代表完成分布較陜和分布較慢的組織和器官。三隔室模型示意圖見(jiàn)下圖。單室模型二室模型周邊一室ku 中央室|=外闿還三童中央室xqX<t),v三室模型隔室模型示意（二）消除速度常數(shù)消除是指體內(nèi)藥物不可逆失去的過(guò)程，它主要包括代謝和排謝。大多數(shù)藥物從體內(nèi)的消除符合表觀一 級(jí)速度過(guò)程，其速度與藥量之間的比例常數(shù)K稱為表觀一級(jí)消除速度常數(shù)，簡(jiǎn)稱消除速度常數(shù)，其單位為時(shí)間的倒數(shù)，如分-1，小時(shí)-1或天-1等。k值大小可衡量藥物從體內(nèi)消除速度的快慢。藥物從體內(nèi)消除途徑有經(jīng)腎臟排泄、膽汁排泄、肝臟代謝及肺部呼吸排泄

6、等。藥物消除速度常數(shù)等于 各排泄和代謝過(guò)程速度常數(shù)之和：即 k=kb+ke+kbi+klu + 式中，ke為腎排泄速度常數(shù)，kb為肝代謝速度常數(shù)，km為膽汁排泄速度常數(shù)，kiu為肺排泄速度常數(shù)。 因消除速度常數(shù)具加和性，所以可根據(jù)各個(gè)消除途徑速度常數(shù)與K的比值，求得各個(gè)途徑消除藥物的分?jǐn)?shù)。（三）生物半衰期生物半衰期（tl/2 ）簡(jiǎn)稱半衰期，即體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間，以tl/2表示。單位為時(shí)間，如天，小時(shí)，分等。藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)一樣，可以衡量藥物消除速度的快慢，它與 消除速度常數(shù)之間的關(guān)系為：0.693k藥物的生物半衰期長(zhǎng)，表示它在體內(nèi)消除慢，滯留時(shí)間長(zhǎng)。因此，測(cè)定

7、藥物的生物半衰期，對(duì)于確切 了解藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間，蓄積程度，特別是確定多劑量給藥間隔以及器官病變時(shí)給藥方案的調(diào)整都有 很大價(jià)值。依半衰期的長(zhǎng)短可將藥物分為t 1/2 <1小時(shí)，稱為極短半衰期藥物；t 1/2在14小時(shí)，稱為短半衰期藥物；11/2在48小時(shí)，稱為中等半衰期藥物；t1/2在824小時(shí)，稱為長(zhǎng)半衰期藥物；11/2>24小時(shí)，稱為極長(zhǎng)半衰期藥物。（四）清除率對(duì)于整個(gè)機(jī)體或機(jī)體內(nèi)某些消除器官，組織中藥物的清除率，是指機(jī)體或機(jī)體的上述部位在單位時(shí)間 內(nèi)清除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物，它常用符號(hào)Cl表示，單位是體積/時(shí)間，其表達(dá)式為：（乎）c式中，-dX/dt代表機(jī)體

8、或消除器官中單位時(shí)間消除的藥物量，除以C后，換算為體積數(shù)，這個(gè)式子是一個(gè)極其重要的關(guān)系式，從這個(gè)式子可知，機(jī)體或機(jī)體某消除器官中藥物的清除率是消除速度常數(shù)與分布 容積的乘積。所以清除率參數(shù)綜合包括了速度與容積兩種要素，同時(shí)它又具有明確的生理學(xué)意義。因此， 在藥物動(dòng)力學(xué)的研究中十分重要，特別是在研究生理模型時(shí)是不可缺少的參數(shù)。第二節(jié)單室模型靜脈注射給藥藥物進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布到可分布到的機(jī)體各部位，在血液，組織與體液之間處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的“均一”狀態(tài)，此種將整個(gè)機(jī)體作為一個(gè)隔室處理的模型叫單室模型。但要注意“均一”并不意味著各器官， 組織或體液藥物濃度相等，而只說(shuō)明各組織或體液達(dá)到了動(dòng)態(tài)平衡。同時(shí)

9、血漿中藥物濃度的變化，基本上 只受消除速度常數(shù)的影響。一、血藥濃度法進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析（一）藥物動(dòng)力學(xué)方程的建立對(duì)于單室模型靜脈注射給藥，我們可以建立模型:由于靜注給藥藥物在體內(nèi)的過(guò)程只有消除，而消除過(guò)程按一級(jí)速度過(guò)程進(jìn)行，即藥物消除速度與體內(nèi) 藥量的一次方成正比，故可得出如下微分方程：dt込（為+ g此公式為單室單劑量靜脈注射給藥后血藥濃度經(jīng)時(shí)過(guò)程的方程式，最為常用，它可用來(lái)求算動(dòng)力學(xué)參 數(shù)。（二）藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算由上式可知，以IgC對(duì)t作圖可得一條直線，其斜率為b=-k/2.303 ，由此可求得k值，再求得生物半衰期（亦稱為消除半衰期）ti/2=0.693/k ;其截距a=IgCo，由

10、此可求得Co；再由式求得 V=X/C。t圖單室模型靜脈注射lgC-t圖二、尿藥數(shù)據(jù)法進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析藥物從體內(nèi)消除有經(jīng)腎排泄和腎外途徑消除，如下圖所示Ke和Knr分別為腎排泄速度常數(shù)和腎外消除速度常數(shù)，Xu和Xnr分別為原型藥物從尿中排泄量和腎外消除量。用尿藥數(shù)據(jù)法求動(dòng)力學(xué)參數(shù)，條件是大部分 藥物以原型從腎排出，而且藥物的腎排泄過(guò)程符合一級(jí)速度過(guò)程。尿藥排泄速度法 已知尿藥排泄速度符合一級(jí)速度過(guò)程，即dXu/dt與體內(nèi)藥量成正比，用下式表示：di將式中的X代入，得上式取對(duì)數(shù)，得根據(jù)式，丄對(duì)t作圖可得一條直線，斜率為 -k/2.303，由此可見(jiàn)，k值即可從血藥濃度也可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)求得。從直線的

11、截距可求得腎排泄速度常數(shù)ke。第三節(jié)單室模型靜脈滴注給藥?kù)o脈滴注也稱輸液，是臨床上搶救危重患者的一種有效的給藥方式。下面討論單室模型藥物恒速靜脈 滴注給藥動(dòng)力學(xué)。一、以血藥濃度法建立的藥物動(dòng)力學(xué)方程恒速靜脈滴注指藥物以零級(jí)速度 ko輸入體內(nèi)，以一級(jí)速度 k消除，其體內(nèi)過(guò)程見(jiàn)圖。圖單室模型恒速靜脈滴注給藥體內(nèi)過(guò)程示意圖 藥物恒速靜脈滴注時(shí)體內(nèi)藥量的變化速度為：式中：k0為零級(jí)滴注速度，以單位時(shí)間的輸入量表示。為了求得體內(nèi)藥量與時(shí)間t的關(guān)系式，將式進(jìn)行積分得為恒速靜脈滴注體內(nèi)藥量與時(shí)間的關(guān)系式。用血藥濃度表示:3.3290493.75596.875698.4376.6499799.22899.61

12、四、靜滴停止后計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)（一）穩(wěn)態(tài)后停滴當(dāng)?shù)巫⑦_(dá)穩(wěn)態(tài)后，停止滴注，任其血藥濃度下降，此時(shí)血藥濃度變化相當(dāng)于快速靜注后的變化。 血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程方程式為：VkI 2.303；Vk（二）穩(wěn)態(tài)前停滴在靜脈滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)前，停止滴注，體內(nèi)血藥濃度的變化與穩(wěn)態(tài)后停藥的變化類似，只是停藥的時(shí)間不C ,（1-嚴(yán)）同，停藥時(shí)的血藥濃度不同，設(shè)T為滴注時(shí)間，則停藥時(shí)的血藥濃度為-，在此后的血藥 濃度c'的變化過(guò)程為:Vk將上式兩邊取對(duì)數(shù)，得:logC' = (-一2.303Vk以logC'對(duì)t'作圖，可得一條直線。該直現(xiàn)的斜率為（-k/2.303 ），從斜率可求得 k值，從截距

13、可求算V值。五、靜脈滴注和靜脈注射聯(lián)合用藥許多藥物的有效血藥濃度為穩(wěn)態(tài)水平，而欲達(dá)穩(wěn)態(tài)的90%-99%則需3.326.64個(gè)11/2。如半衰期為4小時(shí)，藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)90%就需13.28小時(shí)，故一般半衰期大于 0.5小時(shí)的藥物單獨(dú)用靜滴給藥意義不大。欲克 服這一缺點(diǎn)，通常是先靜注一個(gè)大劑量，使血藥濃度立即達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。這個(gè)大劑量稱首劑量或者負(fù)荷劑量， 隨后恒速靜滴，維持穩(wěn)態(tài)濃度。負(fù)荷劑量可按下式計(jì)算：所以，靜脈注射和靜脈滴注聯(lián)合給藥后，體內(nèi)藥量經(jīng)時(shí)過(guò)程方程式為靜注和靜滴方程式之和，即:將式代入，得:(k V尹+故而有："丿由式我們可知:1評(píng)5計(jì)由式可見(jiàn)，靜脈滴注前同時(shí)靜脈注射負(fù)荷劑量使達(dá)穩(wěn)

14、態(tài)，則體內(nèi)藥量在整個(gè)過(guò)程中是恒定的。 即X雖第四節(jié)單室模型單劑量血管外給藥前面討論的是藥物直接進(jìn)入身體，如靜注、恒速靜滴等方式給藥?，F(xiàn)在討論的是血管外給藥，包括口 服、肌注、直腸給藥等。血管外給藥時(shí)，藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度接近一級(jí)速度，故一般以一級(jí)速度處理吸收 過(guò)程。藥物的消除仍為一級(jí)，其模式圖如下圖所示。圖單室模型血管外給藥示意圖、以血藥濃度法建立的藥物動(dòng)力學(xué)方程式中ka為一級(jí)吸收速度常數(shù)、Xa為吸收部位的藥量。由于故有：at解微分方程式，滿足t=0、X=0時(shí)的解，再乘以吸收分?jǐn)?shù)F,既為:c=圖單室模型血管外給藥logC-t圖二、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算殘數(shù)法求吸收速度常數(shù)ka將式減去，得到僅含 e

15、-kat指數(shù)相的殘數(shù)濃度 Cr的方程,c二蔦麒住壽'卩（D將兩邊取對(duì)數(shù)，得：以logCr對(duì)t作圖，可得一條以（-ka/2.303 ）為斜率的直線（稱為殘數(shù)線），通過(guò)斜率可求得吸收速log 度常數(shù)ka，截距同樣為，從而可求得V。曲線下面積的求算血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積 AUC是藥物動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)，對(duì)式從零時(shí)間至無(wú)窮大區(qū)間作定積分,則：AUC=Ctit =嗆")AUCVk清除率ClCl為:可求得血管外給藥的清除率AUC第五節(jié)雙室模型單室模型藥物進(jìn)入體內(nèi)立即達(dá)到分布平衡。但實(shí)際上藥物進(jìn)入血漿后，向體內(nèi)任何一部分的分布，都 需要一定的時(shí)間，只是有些藥物這個(gè)過(guò)程需時(shí)較短，體內(nèi)過(guò)程很

16、接近單室模型特征。不少藥物隨血液輸送 到組織器官中要達(dá)到分布平衡需要較長(zhǎng)的時(shí)間，因此呈現(xiàn)的藥物的體內(nèi)過(guò)程特征就有二個(gè)甚至多個(gè)隔室那 樣。因此，很多藥物體內(nèi)過(guò)程具備雙室或多室模型特征。與單室模型一樣，在多室模型中，藥物的消除假定為一級(jí)過(guò)程，而且室間的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程亦符合一級(jí) 過(guò)程。理論上消除可發(fā)生在任一隔室，但由于多數(shù)情況下是發(fā)生在中央室。這是因?yàn)椋醒胧彝ǔ檠?和血液豐富的器官和組織。血液中藥物很快在這些組織中分布平衡。肝、腎血流豐富，而肝臟為藥物代謝 的主要器官，腎臟為藥物排謝的主要器官。通常肝、腎歸入中央室，因此從中央室消除。、二室模型靜脈注射給藥（一）模型特征:室模型靜脈注射給藥模型特

17、征為:*中夬室血周邊魏21 1 一 一 _ _ _ _ 一 _ .1圖二室模型靜脈注射給藥示意圖（二）中央室藥物量與時(shí)間的關(guān)系 因此可得：G + 0 = Ajj + 上+上w 如二切爲(wèi)積分并整理得:v耳）丁皿丄血（鬲-0）陶a-3=召 rS再a-j3（三）血藥濃度與時(shí)間關(guān)系盡管中央室中各組織及體液中藥物濃度一致，但假若中央室的各組織及體液中的藥物濃度比例恒定, 則血藥濃度c與中央室的藥量之間存在線性關(guān)系，即：xc=vcc式中：Vc為中共央室的分布容積。將式代入，可將藥量-時(shí)間關(guān)系式變?yōu)闈舛?時(shí)間關(guān)系式:C二血但-心）嚴(yán)卜竝（鬲 0）尹施肉耳也-0）或C二人嚴(yán)+洗吶其中：禺（口-煬）耳（Da &

18、gt; 3,所以a又稱為快配置A Ba、B是由幾個(gè)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)構(gòu)成的，所以稱為混雜參數(shù)。因 速度常數(shù)，3稱為慢配置速度常數(shù)。（四）中央室表觀分布容積將式兩式相加得：X）fa- 0）曲+占二 _7耳（0）心士*（如）（五）二室模型參數(shù)的求算（略）二、雙室模型血管外給藥（一）模型特征血管外給藥并從中央室消除的雙室模型示意圖如下圖:k10圖雙室模型血管外給藥體內(nèi)過(guò)程示意圖（二）血藥濃度法口服一個(gè)劑量 X0后，體內(nèi)呈二室模型分布時(shí)上式為具有一級(jí)吸收的二室模型特征的血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系的三項(xiàng)指數(shù)方程。上式中:因?yàn)楫?dāng)t=0時(shí)，C=0b所以L+M+N=0其中必有一項(xiàng)為負(fù)值。第六節(jié)多劑量給藥一些鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜

19、藥、止吐藥等單劑量應(yīng)用后即可獲得療效。但在臨床實(shí)踐中，許多疾病的藥物治療 要求多次給藥，特別是感染性疾病。一種情況是，雖然第一次給藥后可達(dá)到治療濃度，但藥物在體內(nèi)消除 較快，在第二次給藥前不能維持其治療有效濃度，臨床上要求反復(fù)多次給藥以達(dá)治療效果；另一種情況是 第一次給藥后血藥濃度可能達(dá)到有效濃度或尚未達(dá)到有效濃度，但由于第二次給藥前體內(nèi)藥物尚未消除完， 所以體內(nèi)藥物量在多次給藥后逐漸蓄積，血藥濃度逐次升高使其維持或達(dá)到有效濃度并維持一段時(shí)間。12體內(nèi)很快被消清除的藥物，如青霉素 G其生物半衰期只有 0.7小時(shí)，6小時(shí)即基本消除完，所以每 小時(shí)注射一次時(shí)，在第二次注射前體內(nèi)青霉素 G血藥濃度早

20、已低于有效濃度，因此臨床上反復(fù)多次注射來(lái) 保證療效。所以在藥物治療中采用多劑量給藥比單劑量給藥的情況多得多。為了便于研究，在多劑量給藥時(shí)定為每次劑量相同，并在給藥間隔時(shí)間（ T ）也不變的條件下討論。、單隔室模型靜脈注射C圖多劑量靜脈注射給藥 c-t圖（一）多劑量函數(shù)與第 n次給藥后血藥濃度 設(shè)每次靜脈注射劑量為 K,劑量間隔時(shí)間為-時(shí)間關(guān)系式T ,藥物快速靜注時(shí)，經(jīng)理論推導(dǎo)可得:上式中丫稱為多劑量函數(shù)實(shí)質(zhì)上，上式是單劑量給藥的體內(nèi)藥量 體內(nèi)藥量與時(shí)間關(guān)系式。因此體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式的指數(shù)項(xiàng)前乘以多劑量函數(shù)丫，即為重復(fù)給藥后的C與時(shí)間的關(guān)系式為:一対d y（1-嚴(yán)）式中Cn為第n次給藥后的

21、血藥濃度;V是藥物的表觀分布容積。由此可見(jiàn)，若已知藥物的表觀分布容積及消除速度常數(shù)，則當(dāng)每間隔T時(shí)間靜注一固定劑量的藥物時(shí),在某劑給藥后的任何時(shí)間的血藥濃度都可以求算。（二）達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式 穩(wěn)態(tài)時(shí)藥物的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程，可令式中的 即式中的（Css）為達(dá)到穩(wěn)態(tài)后在一個(gè)給藥間隔中血藥濃度的時(shí)間函數(shù)。同理可得穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度（Gs）max和穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（CSs） min分別為:、單室模型血管外給藥（一）第n次給藥后血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式在單室模型藥物單劑量血管外給藥后的血藥濃度-時(shí)間方程式中，將每個(gè)指數(shù)項(xiàng)乘以多劑量函數(shù)（該多劑量函數(shù)的速度常數(shù)與指數(shù)項(xiàng)的速度常數(shù)相同），即得單室模型藥物多劑

22、量給藥后血藥濃度-時(shí)間方程:%（二）達(dá)穩(wěn)態(tài)后血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式當(dāng)nis,即達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)消除一個(gè)劑量藥物，因此在達(dá)穩(wěn)態(tài)以后，在劑量間隔時(shí) 間內(nèi)，其多劑量血管外給藥后血藥濃度-時(shí)間關(guān)系時(shí)為：上式中的（Css）為達(dá)穩(wěn)態(tài)后在 O i t之間的血藥濃度（Owt'wt ）。.室模型（略）四、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是一個(gè)多劑量給藥情況下非常有用的參數(shù)，所謂平均并非是穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度（Gs）max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（Gs）min的算術(shù)平均值，它是穩(wěn)態(tài)時(shí)的一個(gè)劑量間隔內(nèi)（O t ）的血藥濃度曲 線下面積與劑量間隔時(shí)間T的比值，其定義式如下：式中：即為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度, 線下

23、面積。是穩(wěn)態(tài)時(shí)，在一個(gè)劑量間隔內(nèi)（即從O T T）血藥濃度曲（一）單室模型靜脈注射因此具單室模型特征藥物靜脈注射達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為: 由于1 1 1因此具單室模型特征藥物靜脈注射達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為:T Vkz故當(dāng)已知藥物的表觀分布容積及消除速率常數(shù)后，對(duì)于每經(jīng)T時(shí)間靜脈注射X0劑量的藥物，其平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度就可以預(yù)求出來(lái)。從式中還可以看出，由于V及K都是所給藥物的“生理學(xué)”常數(shù)，故只能通過(guò)調(diào)整給藥劑量 K及給藥時(shí)間下來(lái)獲得理想的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。從血藥濃度-時(shí)間曲線上直觀理解，只能認(rèn)為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度是介于穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度（CSs） max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（CSs ） m

24、in之間的一個(gè)血藥濃度，這個(gè)濃度的局限性在于它無(wú)法提供血藥濃度的波動(dòng)性。（二）單室模型血管外給藥根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的定義，單室模型血管外給藥的為：T "珥心-耐I嚴(yán)）（三）雙室模型靜脈注射給藥和血管外給藥同理，二室模型靜脈注射給藥的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為:同理，二室模型血管外給藥的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為:五、首劑量與維持劑量在多劑量給藥時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)需要一段較長(zhǎng)的時(shí)間，因此希望第一次給予一個(gè)較大的劑量，使血藥濃度達(dá) 到有效治療濃度而后用維持劑量來(lái)維持其有效治療濃度。第七節(jié)非線性藥物動(dòng)力學(xué)以上討論的內(nèi)容都屬于線性藥物動(dòng)力學(xué)范疇，也即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄都是按一級(jí) 過(guò)程進(jìn)行的，都可以

25、用線性微分方程組來(lái)描述這些體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律性。無(wú)論是具備單室或二室模型特征的 藥物，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)上的血藥濃度隨劑量的改變而與劑量成比例的改變；藥物的生物半 衰期與劑量無(wú)關(guān)；血藥濃度 -時(shí)間曲線下總面積與劑量成正比等。這些藥物動(dòng)力學(xué)特征也可以從一些藥物動(dòng) 力學(xué)參數(shù)與劑量間關(guān)系表現(xiàn)出來(lái)。一、米氏方程1913年，Michaelis-Menten 發(fā)表了描述酶參與的物質(zhì)變化動(dòng)力學(xué)過(guò)程，其方程式如下：dCWa+c）_dC式中， 上 是物質(zhì)在t時(shí)間的濃度下降速度， Km為米氏常數(shù)，Vm為該過(guò)程的理論最大下降速度。二、米氏過(guò)程的藥物動(dòng)力學(xué)特征為了便于研究非線性動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，我們來(lái)看一看米氏方程的

26、兩種極端情況，即:（1）第一種極端情況為：當(dāng) Km遠(yuǎn)大于C時(shí)，可簡(jiǎn)化為dC 機(jī)dt" 4 若用K表示咗，則上式變?yōu)閐t表明：在藥物濃度很低時(shí)，血藥濃度下降速度與血藥濃度一次方成正比，這顯然是線性藥物動(dòng)力學(xué)的 過(guò)程，這種極端情況見(jiàn)圖16-13中的曲線開(kāi)始階段，此段曲線近似為直線，其斜率為“：。（2）米氏方程的另一極端情況為：藥物濃度C遠(yuǎn)大于Km此時(shí)式可簡(jiǎn)化為k消除，如圖中的末端部分,AC這種情況下，血藥濃度下降的速度與藥物濃度無(wú)關(guān)。即以一個(gè)恒定的速度它接近于V®基本上是一條直線。圖藥物非線性消除示意圖第八節(jié) 統(tǒng)計(jì)矩原理及其在藥物動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩原理或稱矩量分析或稱矩量法，

27、在化學(xué)化工上它被廣泛地用于數(shù)據(jù)分析。1978年Yamaoka等發(fā)表了將統(tǒng)計(jì)矩原理應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)分析。1980年Reigelman等將統(tǒng)計(jì)矩原理用于研究藥物體內(nèi)溶解、釋放及吸收過(guò)程，并進(jìn)一步闡明了統(tǒng)計(jì)矩的概念。這種方法為非隔室分析法，在藥物動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用已日趨廣 泛，很有實(shí)用價(jià)值。一、藥物動(dòng)力學(xué)中的各種矩在藥物動(dòng)力學(xué)中，藥物通過(guò)身體的過(guò)程是一個(gè)隨機(jī)過(guò)程，單個(gè)分子通過(guò)身體的運(yùn)動(dòng)是有概率性的，因 為所有分子并非同一時(shí)間被吸收、代謝、排泄。因此藥物在血中濃度的時(shí)間過(guò)程曲線通?？煽闯墒且环N統(tǒng) 計(jì)分布曲線，可用矩量法進(jìn)行分析。即給予某一藥物一個(gè)劑量后的血藥濃度-時(shí)間曲線可以看作藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間的概率分

28、布曲線，不論何種給藥途徑，從統(tǒng)計(jì)學(xué)可以定義以下三個(gè)統(tǒng)計(jì)矩。1. 零階矩血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積（從零時(shí)間到無(wú)限大）定義為藥時(shí)曲線的零階矩。AUC=Cdt通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間 t，故時(shí)間由t至R時(shí)曲線下的面積應(yīng)用外延方程C/k進(jìn)行計(jì)算，C是t時(shí)的血藥濃度，k為血藥濃度-時(shí)間曲線末端直線求得的速度常數(shù)。2. 一階矩 一階矩MRT（平均滯留時(shí)間）平均滯留時(shí)間MRT表示藥物分子通過(guò)機(jī)體（包括在機(jī)體內(nèi)藥物的釋放、吸收、分布和消除過(guò)程）所需要的平均時(shí)間。師；（X）忍=：AUC式中Jo并代入中得:AUC3.二階距VRT （平均滯留時(shí)間的方差）可表示如下:r(l-MRTCdl唧二 由于誤差大，二階矩

29、在藥物動(dòng)力學(xué)中應(yīng)用不多，無(wú)太大應(yīng)用價(jià)值。僅零階矩與一階矩用于藥物動(dòng)力學(xué) 分析。二、用統(tǒng)計(jì)矩估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)用統(tǒng)計(jì)矩估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)，通常不需要對(duì)藥物的體內(nèi)過(guò)程作某一種隔室模型的假定。只要藥物 在體內(nèi)過(guò)程符合線性過(guò)程，它都可應(yīng)用于任何隔室模型，可用統(tǒng)計(jì)矩求算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：1.半衰期、清除率和穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布容積-丄亦=0693宓昂不管某藥物的分布特征如何，MRTiv總是代表靜脈注射中消除 63.2%所需的時(shí)間。平均滯留時(shí)間取決于給藥方法，對(duì)于短時(shí)間恒速靜脈滴注，其平均滯留時(shí)間為：TMR=MRTiV+i-式中：iv為靜脈注射；inf為靜脈滴注；T為快速靜脈滴注時(shí)間。因此可見(jiàn) 清除率是表征藥物

30、動(dòng)力學(xué)特征最重要的參數(shù)，它可定義為：MRTf總大于MRT。C心也AUC表觀分布容積 VSS,可通過(guò)清除率與與平均滯留時(shí)間相乘求得。J，AUC12.生物利用度和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度前面已提過(guò)，統(tǒng)計(jì)矩是根據(jù)血藥濃度因此生物利用度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可表示如下：百嚴(yán)如）-時(shí)間曲線下面積進(jìn)行計(jì)算,T3.平均吸收時(shí)間、平均溶解時(shí)間與平均崩解時(shí)間的求算平均吸收時(shí)間（得MRT（ ni），MRT（ ni ）表示血管外給藥后藥物在體內(nèi)總的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，包括制劑的崩解、溶解（溶出）、MAT，血管外給藥時(shí)，可求吸收及體內(nèi)的處置過(guò)程。因此MRTMATMRTMAT=MR-MRT第九節(jié)生物利用度一、定義生物利用度是衡量血管外給

31、藥用藥劑量中進(jìn)人體循環(huán)的相對(duì)數(shù)量與在大循環(huán)中出現(xiàn)的相對(duì)速率。簡(jiǎn)言 之，生物利用度包含藥物吸收速度與吸收程度。因此，生物利用度有兩項(xiàng)參數(shù)：生物利用的程度即吸收 程度，是指與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中被吸收藥物總量的相對(duì)比弓I；生物利用的速度，是指與標(biāo) 準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中藥物被吸收速度的相對(duì)比值。血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC與藥物吸收總量成正比，因此他代表藥物被吸收的程度。吸收速度 可用到達(dá)峰濃度的時(shí)間達(dá)峰時(shí)（tmax, tM）來(lái)表示。血藥濃度時(shí)間曲線上的峰值（Cnax, C）則是與治療效果及毒性水平有關(guān)的參數(shù)，與藥物吸收的數(shù)量有關(guān)。若Cnax超過(guò)最小中毒濃度，則能導(dǎo)致中毒。若Cna

32、x達(dá)不到有效濃度，則無(wú)治療效果。二、吸收速度口服等血管外給藥，常常表現(xiàn)為一級(jí)吸收過(guò)程，因而常通過(guò)吸收速度常數(shù)ka或吸收半衰期來(lái)衡量藥物吸收的快慢?？捎靡韵路椒ū硎疚账俣龋?. 吸收速度可用血藥濃度-時(shí)間曲線上到達(dá)峰濃度的時(shí)間達(dá)峰時(shí)（tmax, tM）來(lái)表示。2. 殘數(shù)法求ka （見(jiàn)單室模型血管外給藥）。3. Wagner-Nelson法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對(duì)時(shí)間作圖法），本法適用與單室模型，其公式為：式中（Xa） t為直到t時(shí)間為止吸收的藥量，（x）s為直到時(shí)間無(wú)窮大時(shí)吸收的藥量。表示待吸收的 百分?jǐn)?shù)的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間t作圖為一直線，其斜率為去，式中協(xié)可用下蘇示:為t時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)，用i減去式再乘以l

33、oo即為待吸收百分?jǐn)?shù)，以待吸收的百分?jǐn)?shù)的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間t作圖為一直線，則該藥為表觀一級(jí)吸收，其表觀一級(jí)吸收速度常數(shù)可通過(guò)直線斜率求出。4.Loo Reigeiman法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對(duì)數(shù)-時(shí)間作圖法），本法適用于雙室模型。三、吸收程度吸收程度的測(cè)定可用給予試驗(yàn)制劑和參比制劑后測(cè)定血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積（AUC，或尿中排泄藥物總量來(lái)確定。根據(jù)生物利用度的定義可分為：AUCwfXw巍二巴_ 乂 go% A叫&間1. 絕對(duì)生物利用度坨 _xioo%AUC0為口服給藥血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC為靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，X）（po）為 口服劑量，X0（iv ）為靜注劑量。AU

34、（ xl00%>80%A叫2. 相對(duì)生物利用度AUC試驗(yàn)為試驗(yàn)樣品血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC參比為標(biāo)準(zhǔn)制劑血藥濃度-時(shí)間曲線下面積X0（試驗(yàn)） 為試驗(yàn)樣品劑量，X0 （參比）為標(biāo)準(zhǔn)制劑劑量。四、生物利用度和生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則生物利用度一般是用血藥濃度 -時(shí)間曲線下的面積（AUC計(jì)算吸收的數(shù)量（程度）；吸收速度是用血 藥濃度的用峰值（峰濃度 Gax）和達(dá)峰濃度的時(shí)間達(dá)峰時(shí)（tmax）來(lái)表示。生物等效性是指一種藥物的不同制 劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收速度和程度沒(méi)有明顯差異。（一）生物樣品分析方法的基本要求在進(jìn)行生物利用度和生物等效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)時(shí)，首選色譜法，如HP

35、LC GC GC-MS LC-MS聯(lián)用技術(shù)等。一般應(yīng)采用對(duì)內(nèi)標(biāo)法定量。這些方法的要求是：專屬性（特異性強(qiáng)），必須證明所測(cè)定的物質(zhì)是原型藥物或活性代謝產(chǎn)物，內(nèi) 源性物質(zhì)和相應(yīng)的代謝產(chǎn)物不應(yīng)干擾樣品測(cè)定； 定量下限（靈敏度），要求檢測(cè)限（ LOQ至少能檢測(cè)出35個(gè)半衰期的樣品中的濃度或能檢測(cè)出Cmax的1/101/20的藥物濃度，其準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度的80%120%范圍內(nèi)，RSD應(yīng)小于20% 信噪比應(yīng)大于5; 精密度與準(zhǔn)確度，要求方法的日內(nèi)日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD（ SD/X ）在中和高濃度時(shí) RSD<15%在低濃度（LOQ 附近 RSD<20% 準(zhǔn)確度高，要求回收率一般應(yīng)在85%115

36、%范圍內(nèi)，在LOQ定量限附近應(yīng)在 80%120%范圍； 標(biāo)致曲線一般應(yīng)至少由6個(gè)濃度組成，標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個(gè)待測(cè)的濃度范圍，不得外推，標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。 樣品穩(wěn)定性，根據(jù)具體情況，對(duì)含藥物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性 考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間； 提取回收率，應(yīng)考察高、中，低3個(gè)濃度的回收率，其結(jié)果應(yīng)一致、精密和可重現(xiàn)； 質(zhì)量控制，將已知量的待測(cè)藥物加入到生物介質(zhì)中作為質(zhì)控樣品，質(zhì)控測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于 15%低濃度點(diǎn)偏差應(yīng)小于 20%（二）普通制劑1. 受試者的選擇 生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年

37、齡一般為1840周歲，男性，同一批受試者年齡不宜相差10歲或以上；體重為標(biāo)準(zhǔn)體重土 10%受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查；無(wú)過(guò)敏史，無(wú)體位性低血壓；試驗(yàn)前兩周至試驗(yàn)期間停用一切藥物， 試驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。為了保證結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)意義，受試者必須有足夠的例數(shù)，對(duì)于一般制劑，要求至少1824例。對(duì)特殊制劑以及個(gè)體差異大的制劑，受試者的例數(shù)需相應(yīng)增加。試驗(yàn)單位應(yīng)與受試者簽定知情同意書。2. 參比制劑生物利用度和生物等效性的研究必須有標(biāo)準(zhǔn)參比制劑作對(duì)照。其安全性和有效性應(yīng)合格。其選擇原則為：進(jìn)行絕對(duì)生物利用度應(yīng)選用靜脈注射劑為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。進(jìn)行相對(duì)生物利用度或生物等效 研究時(shí)首先應(yīng)考慮選擇

38、國(guó)內(nèi)外已上市相同劑型的市場(chǎng)主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只在國(guó)內(nèi)外沒(méi)有相應(yīng)的 制劑時(shí)，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。3. 受試制劑 受試制劑應(yīng)當(dāng)為符合臨床應(yīng)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大試驗(yàn)產(chǎn)品，應(yīng)提供受試制劑的體外溶出度 比較（n12）數(shù)據(jù)，以及穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù)。個(gè)別藥物尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體資料。受試 和參比制劑實(shí)際含量差異應(yīng)在 5沏內(nèi)。4. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)在生物利用度和生物等效性的研究中為了克服個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，通常采用同一 受試者中于不同時(shí)期分別服用受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。對(duì)于一個(gè)受試制劑，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的兩制劑 試驗(yàn)，通常采用雙周期交叉隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以抵消試驗(yàn)周期對(duì)試驗(yàn)結(jié)果

39、的影響。兩個(gè)試驗(yàn)周期不應(yīng)少于藥物10個(gè)半衰期，通常間隔1周或2周。對(duì)于3個(gè)制劑，即兩個(gè)受試制劑和一個(gè)參比制劑，此時(shí)宜采用3制劑，3周期的二重3X3拉丁式試驗(yàn)設(shè)計(jì)。每個(gè)周期之間的洗凈期通常為1周或2周。取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較大。服藥前取空白血樣，一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個(gè)時(shí)相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn)，一般在血藥濃度-時(shí)間曲線峰前部至少取 4個(gè)點(diǎn)，峰后部取6個(gè)和6個(gè)以上的點(diǎn)，總采樣點(diǎn)（不包括空白）不少于12個(gè)點(diǎn)。整個(gè)采樣期時(shí)間至少應(yīng)為35個(gè)半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/101/20。對(duì)于血藥濃度-時(shí)間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩、控釋制劑，取樣點(diǎn)

40、應(yīng)相應(yīng)增加。在不能用血藥濃度測(cè)定時(shí)，可采用尿藥法進(jìn)行，尿樣的收集頻率必須足夠能夠用來(lái)估算活性成分或代 謝物的尿排泄程度和速度。5. 服藥劑量的確定在進(jìn)行生物利用度與生物等效性研究時(shí)，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。6. 研究過(guò)程受試者禁食過(guò)夜（10小時(shí)以上），于次日早晨空腹服用受試制劑或標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，用250ml溫開(kāi)水送服，服藥2小時(shí)后方可進(jìn)水，4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐。受試者于服藥后，按要求在不同時(shí)間取靜脈血，根據(jù)需要取血樣（血漿、血清或全血），并冷凍貯存，備測(cè)。受試者服藥后避免劇烈活動(dòng)。取血樣應(yīng) 在臨床監(jiān)護(hù)室中進(jìn)行。如受試者有不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)有應(yīng)急措施，必要時(shí)應(yīng)停止試驗(yàn)。7. 藥物動(dòng)力學(xué)分析所將得的

41、各受試者不同時(shí)間樣品的血藥濃度數(shù)據(jù)平均值與標(biāo)準(zhǔn)差列表并作圖，然后 分別對(duì)各受試者進(jìn)行有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)求算，求出參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。主要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為生物半衰期（t 1/2 ）、峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)（t max）和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC Cnax> t max可用實(shí)測(cè)值， 不得內(nèi)推。對(duì)于生物利用度試驗(yàn)，要求從零時(shí)間至最終采血點(diǎn)AU（ xl00%>80%8. 生物利用度計(jì)算 生物利用度F應(yīng)用個(gè)受試者的 分別計(jì)算，并求出其均值土 SD然后根據(jù)式計(jì)算。對(duì)于一些在體內(nèi)代謝極快的前體藥物，無(wú)法測(cè)定血中原型藥物，此時(shí)可采用相應(yīng)的活性代謝物進(jìn)行生 物利用度研究AUCm為代謝物

42、的二t.-：9. 生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)應(yīng)對(duì)受試制劑與參比制劑的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（ AUC CmaX進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析作出生物等效性評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析先將AUC和Cmax數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，然后進(jìn)行方差分析與雙單側(cè)t檢驗(yàn)處理，若受試制劑和參比制劑 AUC的幾何均值比的90%置信區(qū)間在80%- 125%范圍內(nèi)，且Cmax幾何均 值比的90%置信區(qū)間在75%-133%范圍內(nèi)，則判定受試制劑與參比制劑生物等效。tmax可用非參數(shù)法進(jìn)行檢驗(yàn)。10. 臨床報(bào)告和不良反應(yīng)受試者病史、身體檢查和化驗(yàn)結(jié)果，以及與研究相關(guān)的可能的不良反應(yīng)，均應(yīng)報(bào)告。（三）緩釋、控釋制劑1. 單劑量、雙周期交叉試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康氖鞘茉囌咴诳?/p>

43、腹條件下比較兩種制劑的吸收速率和吸收程度，緩釋、控釋制劑與普通制劑比較是否有緩釋作用和生物等效性。試驗(yàn)過(guò)程與要求基本與普通制劑相同。2. 多劑量、雙周期穩(wěn)態(tài)研究目的是研究?jī)煞N制劑多劑量用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的速率與程度以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動(dòng)情況。除試驗(yàn)過(guò)程和動(dòng)力學(xué)分析外其余同普通制劑。第十節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)模型識(shí)別隔室模型理論是以擬定不同隔室情況下得到不同給藥方法后血藥濃度或尿排泄數(shù)據(jù)與時(shí)間關(guān)系式，再根據(jù)某一具體藥物在某一給藥途徑給藥后所得到的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系或尿排泄數(shù)據(jù)一時(shí)間關(guān)系，從數(shù)據(jù)來(lái)擬合該藥在體內(nèi)具某種模型特征。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)值有一定誤差，因此有時(shí)難以用一般方法推斷該藥的隔室模 型種類。因此需對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)

44、行解折，確定一個(gè)更為接近隔室模型類別，以進(jìn)一步估算當(dāng)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 場(chǎng)所。將以上數(shù)據(jù)在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上作圖，見(jiàn)圖。logC1作圖判別法如某藥?kù)o脈注射100mg后其血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)如表。 表 靜注某藥100mg后各時(shí)間的血藥濃度(h)0.0330.250.51.01.52.03.04.0 6.0 12C (卩 g/ml )7.105.805.404.003.402.952.752.2 1.9 1.56logC-t圖成直線，即為單室模型。但圖確不符合單室模型，它應(yīng)是單室圖表中數(shù)據(jù)logC-t示意圖 根據(jù)圖形可進(jìn)行初步判斷，如 以上的模型。2.殘差平方和判斷法殘差平方和是實(shí)測(cè)值與按所擬合方程的理論值之

45、差的平方和，即:SUMC.-C；）i-l式中：為按方程擬合的各時(shí)間點(diǎn)的理論值。將表中的數(shù)據(jù)按二室模型處理，得到血藥濃度-時(shí)間方程為：C二 4 460 嗆+2 51 嚴(yán)相將按二室得到的方程與實(shí)測(cè)值代入式得：岡財(cái)二立（q_q丁二 0 2428i-L將表中的數(shù)據(jù)按三室模型處理，得到血藥濃度-時(shí)間方程為：C二21掀+ 2 4嚴(yán)卯+ 2,51嚴(yán)'將按三室得到的方程與實(shí)測(cè)值代入式16-148得：EMIcfd'二 0.4196i-L由于0.2428<0.4196，故擬合為二室模型更為合理。3. 擬合度法判別擬合度公式如下：宀一孕將按二室模型處理，得到血藥濃度 -時(shí)間方程的理論值代入式得

46、2=0.998554將按三室模型處理，得到血藥濃度 -時(shí)間方程的理論值代入式得2=0.997501由于0.998554>0.997501故按二室處理更為合理。4. AIC判斷法 AIC有時(shí)采用殘差平方和及擬合度法仍然不能進(jìn)行很好的判斷，近年來(lái)一種新的用于判 斷線性動(dòng)力學(xué)模型的較好的方法 -AIC法已經(jīng)廣泛使用。它的定義是：AlC-mnR£+2P式中，N為實(shí)驗(yàn)的點(diǎn)數(shù)；P為參數(shù)的數(shù)目；Re為權(quán)重殘差平方和。 P和Re的計(jì)算公式為：r嚴(yán)知也如i-i式中，Wi為權(quán)重因子（或權(quán)重系數(shù)）靜注給藥P = 2n血管外給藥P = 2n+ 2N是隔室數(shù)，根據(jù)線性動(dòng)力學(xué)，各種隔室模型的血藥濃度時(shí)間方

47、程可用指數(shù)函數(shù)來(lái)表示，即i-i式中，Ai ,入i為混雜參數(shù)，N為指數(shù)項(xiàng)的個(gè)數(shù)。通常Wi取實(shí)測(cè)濃度值的倒數(shù)或平方的倒數(shù)，如果數(shù)據(jù)在高濃度的準(zhǔn)確性比低濃度大，則Wi取1, Re也就等于SUM相同的權(quán)重系數(shù)， AIC越小，說(shuō)明擬合越好。5. F檢驗(yàn)（F test ）此法也可用于模型判斷，但需查 F值表。R&,Re2分別為由第一種模型和第二種模型得到的加權(quán)殘差平方和；df為自由度，即各自實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的數(shù)目（采血次數(shù)）減去參數(shù)的數(shù)目。例如某實(shí)驗(yàn)共有7個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)，若按單室模型，其參數(shù)為2，二室模型參數(shù)為4,故df分別為5和3。F值的顯著性可由F值表中的自由度（df 1- df 2）及df?的F界值進(jìn)行判斷

48、。第十六章 藥物動(dòng)力學(xué)1、對(duì)于一級(jí)過(guò)程消除的藥物，消除速度常數(shù)與生物半衰期的關(guān)系是A、t”2=0.693/kB、ti/2=k/ 0.693C、ti/2 =1/kD、t1/2=0.5/kE、t1/2=k/0.52、關(guān)于半衰期的敘述正確的是A、隨血藥濃度的下降而縮短B、隨血藥濃度的下降而延長(zhǎng)C、與病理狀況無(wú)關(guān)D、在任何劑量下固定不變E、在一定劑量范圍內(nèi)固定不變，與血藥濃度高低無(wú)關(guān)3、關(guān)于隔室的劃分正確的敘述是A、隔室是隨意劃分的B、隔室是根據(jù)組織、器官、血液供應(yīng)的多少和藥物分布轉(zhuǎn)運(yùn)的快慢確定的C、為了更接近于機(jī)體的真實(shí)情況，隔室劃分越多越好D、隔室的劃分是固定的，與藥物的性質(zhì)無(wú)關(guān)E、藥物進(jìn)入腦組織

49、需要透過(guò)血腦屏障，所以對(duì)所有的藥物來(lái)說(shuō)，腦是周邊室4、為方便起見(jiàn)，隔室模型中常把機(jī)體劃分成由一個(gè)、兩個(gè)或兩個(gè)以上的小單元構(gòu)成的體系這些小單元稱為A、功能體B、組織C、器官D、房室E、細(xì)胞器5、最常用的藥物動(dòng)力學(xué)模型是A、隔室模型B、非線性藥物動(dòng)力學(xué)模型C、統(tǒng)計(jì)矩模型D、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型E、藥動(dòng)-藥效鏈?zhǔn)侥Ｐ?、用數(shù)學(xué)模擬藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的速度過(guò)程而建立起來(lái)的數(shù)學(xué)模型稱為A、藥物動(dòng)力學(xué)模型B、隔室模型C、統(tǒng)計(jì)矩模型D、生理學(xué)模型E、藥動(dòng)-藥效鏈?zhǔn)侥Ｐ?、通常情況下與藥理效應(yīng)關(guān)系最為密切的指標(biāo)是A、給藥劑量B、血藥濃度C、尿藥濃度D、唾液中藥物濃度E、糞便中藥物濃度8、關(guān)于藥物動(dòng)

50、力學(xué)的概念錯(cuò)誤的敘述是A、藥物動(dòng)力學(xué)是研究體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)B、藥物動(dòng)力學(xué)是采用動(dòng)力學(xué)的基本原理和數(shù)學(xué)的處理方法，推測(cè)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間的變化C、藥物動(dòng)力學(xué)只能定性地描述藥物的體內(nèi)過(guò)程，要達(dá)到定量的目標(biāo)還需很長(zhǎng)的路要走D、藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)、優(yōu)化給藥方案、改進(jìn)劑型等都發(fā)揮了重大作用E、藥物動(dòng)力學(xué)在探討人體生理及病理狀態(tài)對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響中有重要作用9、在線性藥物動(dòng)力學(xué)模型中與給藥劑量有關(guān)的參數(shù)有A、AUCB、T1/2C、kD、3E、V10、已知某藥口服肝臟首過(guò)作用很大，改用肌內(nèi)注射后A、t1/2 不變，生物利用度增加B、t1/2 不變，生物利用度減少C、t1/2 增加，生物利

51、用度也增加D、t1/2 減少，生物利用度也減少E、t1/2 和生物利用度皆不變化11、 某藥物的t”2為1h，有40 %的原形藥經(jīng)腎排泄而消除，其余的受到生物轉(zhuǎn)化，其生物轉(zhuǎn)化速度常數(shù)kb 約為-1A、0.05h -1-1B、0.78h -1-1C、0.14h-1-1D、0.99h -1-1E、0.42h -112、 測(cè)得利多卡因的消除速度常數(shù)為0.3465h -1，則它的生物半衰期為A、4hB、1.5hC、2.0hD、0.693hE、1h13、對(duì)于清除率的概念，錯(cuò)誤的敘述是A、清除率是指機(jī)體或機(jī)體的某一部位在單位時(shí)間內(nèi)清除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物B、清除率的表達(dá)式是 Cl=（ -dX

52、/ dt）/ CC、清除率的表達(dá)式是 CI=kVD、清除率包括了速度與容積兩種要素，在研究生理模型時(shí)是不可缺少的參數(shù)E、清除率沒(méi)有明確的生理學(xué)意義14、 靜脈注射某藥，Xo=6Omg，若初始血藥濃度為15 g/ ml，其表觀分布容積 V為A、20LB、4mlC、30LD、4LE、15L15、 靜脈滴注給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度99所需半衰期的個(gè)數(shù)為A、8B 、 6.64C、5D 、 3.32E、 116、關(guān)于單室靜脈滴注給藥的錯(cuò)誤表述是A、ko是零級(jí)滴注速度B、穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css與ko成正比C、穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥量或血藥濃度恒定不變D、 欲滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的99 %，需滴注3.32個(gè)半衰期E、 靜脈滴注前

53、同時(shí)靜注一個(gè)k°/k南的負(fù)荷劑量，可使血藥濃度一開(kāi)始就達(dá)穩(wěn)態(tài)17、關(guān)于單室模型錯(cuò)誤的敘述是A、在單室模型中藥物進(jìn)入機(jī)體后迅速成為動(dòng)態(tài)平衡的均一體B、單室模型中是把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)單元組成C、單室模型中藥物在各個(gè)器官和組織中的濃度均相等D、血漿中藥物濃度的變化基本上只受消除速度常數(shù)的影響E、符合一室模型特征的藥物稱一室模型藥物18、欲使血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)，可采取的給藥方式是A、單次靜脈注射給藥B、單次口服給藥C、多次靜脈注射給藥D、多次口服給藥E、首先靜脈注射一個(gè)負(fù)荷劑量，然后恒速靜脈滴注19、 靜脈注射某藥100mg，立即測(cè)出血藥濃度為1 g/ ml，其表觀分布容積為A、 5LB、20LC、75LD、100LE、150L20 、某藥?kù)o脈滴注經(jīng) 3 個(gè)半衰期后，其血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的A、50B、75C、88D、94E、9721 、某藥?kù)o脈注射經(jīng) 3 個(gè)半衰期后，其體內(nèi)藥量為原來(lái)的A、12B、14C、18D、116E、13222、關(guān)于二室模型錯(cuò)誤的敘述有A、二室模型是將機(jī)體看成藥物分布速度不同的兩個(gè)單元組成的體系B、中央室是由血液和血流非常豐富的組織、器官組成C、周邊室是由血液供應(yīng)不豐富的組織、器官組成D、藥物在