泰欣生治療食管癌臨床研究進展課件

1、泰欣生治療食管癌臨床研究進展泰欣生治療食管癌臨床研究進展泰欣生治療食管癌臨床研究進展醫(yī)學(xué)部 呂慧2011-6泰欣生治療食管癌臨床研究進展目錄目錄 疾病概述 治療現(xiàn)狀 國內(nèi)外試驗概述 公司立項的試驗概述泰欣生治療食管癌臨床研究進展中國中國中國惡性腫瘤發(fā)病率中國惡性腫瘤發(fā)病率 (信息來源：信息來源：中國中國20092009年腫瘤登記年報年腫瘤登記年報)中國惡性腫瘤死亡率中國惡性腫瘤死亡率 ( (信息來源：中國信息來源：中國20092009年腫瘤登記年報年腫瘤登記年報) )泰欣生治療食管癌臨床研究進展4中國食管癌高發(fā)區(qū)域地理分布中國食管癌高發(fā)區(qū)域地理分布 ( (信息來源：信息來源：Hu SP. Ch

2、in Oncol,11(2):171174,2001 Hu SP. Chin Oncol,11(2):171174,2001 ) )南部沿海潮汕地區(qū)和內(nèi)陸太行山區(qū)是兩大食管癌高發(fā)區(qū)南部沿海潮汕地區(qū)和內(nèi)陸太行山區(qū)是兩大食管癌高發(fā)區(qū) ( (信息來源：中國信息來源：中國20092009年腫瘤登記年報年腫瘤登記年報 1973-1975)1973-1975)泰欣生治療食管癌臨床研究進展食管癌的病理學(xué)特征食管癌的病理學(xué)特征按發(fā)病率高低分別是：按發(fā)病率高低分別是： 胸中段胸下段胸上段頸段胸中段胸下段胸上段頸段食管癌的組織學(xué)類型食管癌的組織學(xué)類型: : 鱗癌鱗癌/ /腺癌腺癌/ /鱗腺癌鱗腺癌/ /癌肉瘤癌肉

3、瘤/ /未分化癌未分化癌 我國我國: :鱗癌為主鱗癌為主 97.6% ;97.6% ;中中1/31/3段段 65.9%;65.9%;西方國家西方國家: :以下段食管為主、主要為腺癌（以下段食管為主、主要為腺癌（6060以上）以上） H. Li, British Journal of Surgery 1997; 84: 855-857 H. Li, British Journal of Surgery 1997; 84: 855-857 食管癌的擴散與轉(zhuǎn)移食管癌的擴散與轉(zhuǎn)移: : 1.1.食管壁內(nèi)擴散食管壁內(nèi)擴散; 2.; 2.直接浸潤?quán)徑鞴僦苯咏權(quán)徑鞴? 3; 3淋巴轉(zhuǎn)移淋巴轉(zhuǎn)移; ;

4、4.4.血行轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移泰欣生治療食管癌臨床研究進展臨床特點臨床特點： 就診時：7080%為中晚期，少數(shù)為早期 預(yù)后：5年生存率只有30%左右。 治療手段：以早期診斷和手術(shù)為主的綜合治療。以提高5年生存率為臨床治療努力的方向。 治療原則治療原則：TNM分期（AJCC，2002）泰欣生治療食管癌臨床研究進展臨床分期（臨床分期（cTNMcTNM）方法）方法 - - 綜合綜合 全身體檢 影像學(xué)方法 EUS CT FDG-PET 胸腔鏡、腹腔鏡 食管鏡、支氣管鏡 細針穿刺、活檢* 湯終明 醫(yī)學(xué)綜述 2011.1.17卷。第2期泰欣生治療食管癌臨床研究進展可手術(shù)切除（期，或T1-3, N0-1 或 NX

5、）手術(shù)切除（Tis，T1a，T1bN0， T1bNx，隆突水平以下或累及胃食管連接部的腫瘤；）放化療（頸部食管癌首選：50.4Gy的放療和同步進行的5-FU+DDP化療）+手術(shù)病理無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移R0切除術(shù)者病理無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移R1/R2切除術(shù)者T1N0患者：隨訪T2N0患者：隨訪；低分化、年輕患者應(yīng)放化療T3N0患者：放化療放療和5-FU+DDP為主的化療手術(shù)切除后化放后評價CR：腺癌- 手術(shù)或隨訪； 鱗癌：隨訪或手術(shù) 化放后評價PR/SD ：手術(shù) 2010 NCCN2010 NCCN食管癌診斷和治療指南食管癌診斷和治療指南食管遠端或胃食管連接部的腺癌：放/化療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中、上段腺癌及任何部位的鱗癌

6、：隨訪或放化療（國內(nèi)主張放/化療）（T4期）不可手術(shù)切除/未接受手術(shù)轉(zhuǎn)移/局部晚期：5-FU+DDP為主的化療+多烯/表柔+單抗 最佳支持治療（食管內(nèi)支架、腸外營養(yǎng)、鎮(zhèn)痛藥等）泰欣生治療食管癌臨床研究進展常用的化療藥物常用的化療藥物單藥治療食管鱗癌方案的反應(yīng)率（RR）20%，藥物包括5-FU、順鉑（DDP）、阿霉素、紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑等。食管癌被廣泛認可聯(lián)合化療方案是DDP和5- FU的聯(lián)合，有效率25%50%。三藥聯(lián)合（ PTX+ DDP+ 5-FU ）被認為對食管鱗癌和腺癌都有效，也有觀點認為療效不高于二藥聯(lián)合，增加5-FU會增加毒性。紫杉類過敏反應(yīng)、血液毒發(fā)生率高。伊立替康（CP

7、T-11）單藥及聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣（CF）、5-FU治療部分食管鱗癌/胃癌有一定的療效，和DDP聯(lián)合的療效更好。伊立替康毒副反應(yīng)：延遲性腹瀉（用藥后5天發(fā)生持續(xù)均4天，嚴重者可致死）常見嚴重(3-4度)骨髓抑制（中性粒細胞、血小板 ）。Kroep等報道健擇（GEM）聯(lián)合DDP治療食管癌可能有好療效。健擇毒副作用：常見輕中度血液毒，25%皮疹，10%瘙癢，2/3肝臟轉(zhuǎn)氨酶的異常。泰欣生治療食管癌臨床研究進展食管癌：食管癌：EGFREGFR蛋白過度表達蛋白過度表達 EGFR蛋白過度表達在食管癌的發(fā)生率為*73%,而在正常食管粘膜上皮則未見該蛋白過度表達 ,提示EGFR 與食管癌癌前病變的發(fā)生、發(fā)展

8、密切相關(guān)。 因食管癌診斷遲、發(fā)現(xiàn)晚，多數(shù)治療都是姑息性。國內(nèi)外研究的重點都寄希望于許多新的化療藥物包括抗體藥物，疫苗，基因治療和抗血管生成藥物等。* Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611.泰欣生治療食管癌臨床研究進展 靶向藥物靶向藥物- -單抗類在聯(lián)合化療中的地位單抗類在聯(lián)合化療中的地位局部晚期食管癌和食管胃交接處腺癌，Her-2陽性患者：單抗類+聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)方案泰欣生治療食管癌臨床研究進展S. Lorenzen, et al. Cetuximab plus cisplatin5-fluorouracil versus cisplatin5-f

9、luorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol (2009) 20(10): 1667-1673. Metastatic squamous cell carcinoma of the esophagusInitial dose 400mg/m2Then 250mg/m2 weeklyChemot

10、herapy alonea maximum of six 29-day cycles, patients received cisplatin 100 mg/m2, day 1, plus 5-FU 1000 mg/m2, days 15 (CF)Tumor ResponseTumor material was obtained for analysis of KRAS mutation status. Chemotherapy + Cetuximab Chemotherapy + Cetuximaba maximum of six 29-day cycles, patients receiv

11、ed cisplatin 100 mg/m2, day 1, plus 5-FU 1000 mg/m2, days 15 (CF)靶向藥物靶向藥物-Cetuximab -Cetuximab 的臨床試驗的臨床試驗 1 1 Cetuximab Combination with Cetuximab Combination with Chemotherapy Chemotherapy 泰欣生治療食管癌臨床研究進展OSR DCRMed PFSMed OSCF + CET19%75%5.9 mo9.5 moCF alone13%57%3.6 mo5.5 mo Safety 試驗組VS對照組: 皮疹 (6%

12、 vs 0%) 腹瀉 (16% vs 0%). Efficacy中位隨訪期：21.5 月KRAS 基因突變與療效與預(yù)后的無關(guān)（ 37例可評估病例）泰欣生治療食管癌臨床研究進展C. R. Thomas Jr 2010 ASCOC. R. Thomas Jr 2010 ASCOCetuximab plus cisplatin, irinotecan, and thoracic radiotherapy (TRT) as Cetuximab plus cisplatin, irinotecan, and thoracic radiotherapy (TRT) as definitive treatm

13、ent for locally advanced, unresectable esophageal cancerdefinitive treatment for locally advanced, unresectable esophageal cancerPts cT4M0 stage or medically unresectable,biopsy-proven, EC (squamous cell or adenocarcinoma) Cetuximab 400 mg/m2 was given day (d) 1, then 250 mg/m2,weekly*3*2cycles; cis

14、platin 30 mg/m2 was given d1, 8 each C; irinotecan 65 mg/m2 was given d1, 8 each C. TRT :1.8 Gy/d x 28 fxs, 5 d/wk to total dose 50.4 Gy. 靶向藥物靶向藥物-Cetuximab -Cetuximab 臨床試驗臨床試驗 2 2 A SWOG (S0414) phase II trial A SWOG (S0414) phase II trial (Cetuximab+ irinotecan )(Cetuximab+ irinotecan )泰欣生治療食管癌臨床研

15、究進展 Safety EfficacyCRPRSDMed.PFSOS1.6%2.12%3.18%6.4mo11.2 moPts 17 No significant associations between marker expression and outcome were observed. 死亡死亡2 pts 惡心惡心/嘔吐嘔吐 19%血紅素降低血紅素降低52%脫水脫水19%疲勞疲勞24%厭食癥厭食癥19%腹瀉腹瀉24%泰欣生治療食管癌臨床研究進展Eligibility criteria resectable, locally resectable, locally advanced ad

16、vanced (uT3 or uN1, (uT3 or uN1, T4 if deemed T4 if deemed resectable) squamous resectable) squamous cell carcinoma (SCC) or cell carcinoma (SCC) or adenocarcinoma (AC) of adenocarcinoma (AC) of the esophagus; staged the esophagus; staged by EUS, CT and PET by EUS, CT and PET scan; age 1870y; PS sca

17、n; age 1870y; PS 2; normal organ 30 days) The pathological response rate was 68 %, with a complete histopathological remission recorded in 6 pts (27%);(27%);17 pts (53%) are still alive without residual or recurrent disease泰欣生治療食管癌臨床研究進展previously untreated stage I, II, previously untreated stage I,

18、 II, or III or III surgical candidatessurgical candidates histologically confirmed histologically confirmed Chemo-radioBevacizumabErlotinibSurgery12-14wCTCTBevacizumabBevacizumabErlotinib Erlotinib RTRTCarboplatin AUC 5.0 d 1, 22 Carboplatin AUC 5.0 d 1, 22 paclitaxel 200mg/m2 d 1, 22paclitaxel 200m

19、g/m2 d 1, 225-FU 225 mg/m2/d IVCI d 1-355-FU 225 mg/m2/d IVCI d 1-3515 mg/Kg15 mg/Kg d 1, 22 d 1, 22100 mg 100 mg PO d-42PO d-421.8 Gy 1.8 Gy 45 Gy. 45 Gy.Restaged between weeks 9-11J. C. Bendell, 2010 ASCO靶向藥物靶向藥物-Bevacizumab-Bevacizumab的臨床試驗的臨床試驗 1 1 chemoradiation therapy plus chemoradiation ther

20、apy plus bevacizumab and erlotinib bevacizumab and erlotinib in the in the treatment of localized esophageal cancer(Bevacizumab)treatment of localized esophageal cancer(Bevacizumab)泰欣生治療食管癌臨床研究進展Common grade 3/4 toxicitiesOther significant AEpCR = 15 (30%); micro residual disease = 10 (20%); macro r

21、esidual disease = 8 (16%).J. C. Bendell, 2010 ASCO中性粒細胞9%；39%伴發(fā)熱 傷口裂開G4 1黏膜炎39%死亡2腹瀉26%外周動脈血栓形成 G3 1皮疹14%多系統(tǒng)器官功能衰竭1疲勞14%食管炎22% Safety Efficacy泰欣生治療食管癌臨床研究進展 目的目的評價尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療局部晚期食管鱗癌初治患者的療效和安全性。方案方案 試驗組為尼妥珠單抗聯(lián)合放療和化療（順鉑、5-FU），對照組為放化療。其中尼妥珠單抗劑量為200mg/w,6ws;順鉑為75mg/m2,4周期；5-FU為750mg/m2,4周期。放療總劑量為50.4Gy

22、結(jié)果結(jié)果 安全性：43名可評估病例，試驗組出現(xiàn)與尼妥珠單抗有關(guān)的不良事件有 惡心、嘔吐、發(fā)熱等，多為I-II級；兩組安全性無統(tǒng)計學(xué)差異。 療效：CR、PR、SD率在試驗組高于對照組，PD率在對照組明顯高于試驗組。尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況（finishedfinished）古巴古巴 食管癌食管癌IIII期臨床試驗期臨床試驗泰欣生治療食管癌臨床研究進展*43 例可評估患者 P= 0.009 試驗組和對照組OS的比較OSOS組別組別平均值平均值中位中位Nimo(n=30)Nimo(n=30)11.2611.267.037.03對照對照(n=27)(n=27

23、)7.97.92.972.97泰欣生治療食管癌臨床研究進展目的目的評價尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌耐受性和近期有效性，推薦后期臨床研究給藥方案。方案方案1. 化療方案（DDP+5-Fu）：順鉑25mg/m2/d, 靜滴d1-3；5-FU 600 mg/m2/d, 連續(xù)靜滴d1-3(PICC置管)，在第1、5、9、13周化療共4個療程。2. 放療方案：1.8Gy/天，每周第1-5天，共34次，總劑量為61.2Gy。3. 尼妥珠單抗劑量分別為100 mg/W、200 mg/W、400mg/W，每周1次，共6次結(jié)果結(jié)果安全性：無劑量相關(guān)性毒性發(fā)生。192件不良事件中按照CTCAE分級標(biāo)準(zhǔn)，

24、1級、2級、3級發(fā)生頻率分別為125（65.1%）、61（31.8%）、6（3.1%），其中3-4級白細胞下降（2例）、3級中性粒細胞下降（1例）、食管炎（2例）。與試驗藥物尼妥珠單抗的相關(guān)毒性為僅與試驗藥物尼妥珠單抗的相關(guān)毒性為僅1例患者出現(xiàn)例患者出現(xiàn)1級皮疹，級皮疹，未觀察到未觀察到3級毒性。級毒性。 療效：按方案完成治療的9例患者，可獲得的7周和11周療效評價結(jié)果分別是：7周可評價病例8例，ORR為62.5%，DCR為100%；11周可評價病例7例，ORR為71.43%，DCR為100%。6個月和1年的總生存率分別為78% 和67%，1年局部無進展生存為100%。(文獻報道食管癌同期放化

25、療的2年局部控制率僅僅為45%)結(jié)論結(jié)論尼妥珠單抗400 mg/w同期放化療具有良好的耐受性，仍未到MTD劑量。尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況（finishedfinished）中國食管癌劑量爬坡臨床試驗中國食管癌劑量爬坡臨床試驗泰欣生治療食管癌臨床研究進展尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況尼妥珠單抗在食管癌全球臨床研究概況（Ongoing Ongoing ）No.No.CountrCountry yClinical TrialClinical TrialStudy Study numbernumberNo. Pts No. Pts included/to

26、tincluded/totalalDose (mg)Dose (mg)End PointsEnd Points1巴西Phase II on esophageal tumors in combination with chemoradiotherapy EF024-20139/ 104200PrimaryPrimary: : Overall survivalSecondarySecondary: TTP, Clinical Complete Response Rate (cCRR), Endoscopic Complete Response Rate (ECRR), Resecability r

27、ate and QoL.2日本Phase I on esophageal tumors using nimotuzumab in combination with chemotherapy and radiotherapyDE766-A-J1023/20200泰欣生治療食管癌臨床研究進展尼妥珠單抗尼妥珠單抗( (泰欣生泰欣生)聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌的前瞻、雙盲、隨機對聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌的前瞻、雙盲、隨機對照、多中心擴大適應(yīng)癥臨床研究照、多中心擴大適應(yīng)癥臨床研究(NCT01232374) (NCT01232374) 1. 主要目的 評價尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌

28、有效率2次要目的 （1）評價尼妥珠單抗聯(lián)合放化療與單純放化療治療局部晚期食管鱗癌局部控制率、生存期和總生存率 （2）評價尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌安全性 （3）比較兩組PFS、TTP （4）生活質(zhì)量評價3. 探索性研究 分析EGFR表達、突變以及其他生物標(biāo)記物與尼妥珠單抗療效、預(yù)后的相關(guān)性 尼妥珠單抗在食管癌中國臨床研究概況尼妥珠單抗在食管癌中國臨床研究概況（ongoingongoing）公司立項公司立項泰欣生治療食管癌臨床研究進展尼妥珠單抗食管癌擴大適應(yīng)癥尼妥珠單抗食管癌擴大適應(yīng)癥: :多中心（部分參加單位）多中心（部分參加單位）編號中心負責(zé)人ESO-012中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王綠化ESO-013天津市腫瘤醫(yī)院王平ESO-008福建省腫瘤醫(yī)院潘建基ESO-005中山大學(xué)腫瘤防治中心劉孟忠ESO-023吉林大學(xué)曲雅勤ESO-016上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院葉明ESO-011上海胸科醫(yī)院呂長興ESO-017上海市第一人民醫(yī)院趙國旗ESO-015華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院伍鋼ESO-001復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔣國梁(PI)ESO-007浙江省腫瘤