局部晚期直腸癌精準治療

1、局部晚期直腸癌精準治療路在何方？來源：丁香園作者：grazy33近日來自紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心的 Garcia-Aguilar 教授在 JCO 發(fā)表了關(guān)于局部晚期直腸癌（LARC）治療的綜述，文中總結(jié)了 LARC 治療中的最新進展及由此引發(fā)的爭議，這些爭議可能正是未來 LARC 研究的方向。隨著外科病理學(xué)的發(fā)展、外科技術(shù)和儀器的改良、新的成像方式的出現(xiàn)以及新輔助治療的廣泛應(yīng)用，結(jié)直腸癌的治療在過去 30 年取得了非常大的進展，患者的局部復(fù)發(fā)（LR）減少，生存期和生存質(zhì)量都得到明顯提高，這些進展主要表現(xiàn)在以下幾個方面：肛提肌外腹會陰聯(lián)合切除術(shù)沿直腸系膜筋膜銳性分離的直腸全系膜切除術(shù)（TME

2、），是目前公認的標(biāo)準術(shù)式。發(fā)生于肛直腸環(huán)附近的 LARC 涉及肛提肌或肛門外括約肌，沿直腸系膜筋膜切除的術(shù)式會在腫瘤靠近環(huán)周切緣處形成外科腰（圖 1A 和 1B）。圖 1. 肛提肌外腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（ELAPE）示意圖。（A-B）藍色箭頭指示 ELAPE 手術(shù)標(biāo)本的外科腰，（C-D）橘色箭頭指示沒有外科腰的 ELAPE 手術(shù)標(biāo)本，（D）接受放化療的 LARC 患者 ELAPE 手術(shù)標(biāo)本，白色箭頭指示完整的直腸系膜，橘色箭頭指示沒有外科腰但即便采用 TME，與保肛手術(shù)相比，腹會陰聯(lián)合切除（APE）的環(huán)周切緣殘留腫瘤陽性率更高進而導(dǎo)致 LR 增加。除了腫瘤生物學(xué)和侵襲模式不同，切除范圍不夠可能是重

3、要原因。近年出現(xiàn)的肛提肌腹會陰聯(lián)合切除術(shù)是一種更為徹底的術(shù)式，切除范圍包括全部肛提肌、直腸系膜和肛管。其優(yōu)點在于明顯降低了術(shù)中穿孔率、切緣陽性率及 LR，而并發(fā)癥發(fā)生率并未增加。肛提肌腹會陰聯(lián)合切除術(shù)目前仍然存在爭議。該術(shù)式最早在歐洲被采用，但基于人群的調(diào)查分析并未顯示該術(shù)式優(yōu)于標(biāo)準腹會陰聯(lián)合切除術(shù)。盡管如此，肛提肌腹會陰聯(lián)合切除術(shù)強調(diào)了制定手術(shù)方案時完善術(shù)前影像學(xué)以及精準的外科技術(shù)的重要性。微創(chuàng) TME腹腔鏡已經(jīng)成為結(jié)腸癌治療中的優(yōu)選方法，但直腸癌手術(shù)操作空間狹小、難度更大，限制了腹腔鏡的應(yīng)用。3 項多中心前瞻性隨機臨床試驗比較了腹腔鏡操作與開放式 TME（表 1 和 2），結(jié)果顯示與開放式

4、切除術(shù)相比，腹腔鏡操作手術(shù)時間延長，但出血量較少、腸道功能恢復(fù)更快且住院時間縮短，手術(shù)死亡率、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥、手術(shù)切緣殘留腫瘤陽性率和淋巴結(jié)檢出量兩組無顯著差異。由于這些臨床試驗開展的時間、試驗設(shè)計、納入標(biāo)準、隨機化及新輔助治療應(yīng)用的差異，切緣陽性率在腹腔鏡組差異很大。CLASICC 是在腹腔鏡開展早期進行的，操作技術(shù)尚不熟練，而 COREAN 則是在近期有了豐富的腹腔鏡操作經(jīng)驗后完成的。這些數(shù)據(jù)提示隨著操作經(jīng)驗的累積，腹腔鏡的一些技術(shù)限制可以被攻克。            

5、;          鑒于 CLASICC 并非專門設(shè)計用于比較直腸癌患者不同治療方式之間的差異，COREAN 允許 15% 的差異作為非劣效性的界值，因此評價腹腔鏡微創(chuàng)治療還有賴于進一步的研究。此外，達芬奇平臺目前也被應(yīng)用于 LARC 患者的 TME。基于達芬奇平臺的外科設(shè)備能夠在狹小的骨盆間隙中獲得最佳視野并進行靈活操作，這種技術(shù)已被引入微創(chuàng)前列腺切除術(shù)和微創(chuàng)子宮切除術(shù)。回顧性分析顯示基于達芬奇平臺的 TME 與腹腔鏡 TME 在直腸系膜切除的完整性、切緣殘留陽性率和短期腫瘤復(fù)發(fā)方面沒有差異。盡管如此

6、，由于腹腔鏡直腸系膜切除術(shù)尚未成為 LARC 患者的標(biāo)準術(shù)式，并且目前暫無高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因為對其的爭議仍將持續(xù)。磁共振成像T2 加權(quán)磁共振成像（T2W-MRI）分辨率高，能夠清晰顯示直腸、直腸系膜筋膜、肛提肌和其它骨盆結(jié)構(gòu)與腫瘤的解剖關(guān)系（圖 2A 和 2B）。彌散加權(quán) MRI（DW-MRI）和動態(tài)對比增強 MRI（DCE-MRI）等技術(shù)能提供更高的對比度和高級功能序列，對腫瘤生物學(xué)過程進行定量分析，如微循環(huán)、血管通透性和組織細胞結(jié)構(gòu)。這些技術(shù)可能有助于直腸癌患者對新輔助治療應(yīng)答的早期評價。圖 2. 齒狀線上 1 cm 局部晚期腫瘤的 T2 加權(quán)磁共振成像。黃色箭頭指示腫瘤，白色箭頭指

7、示腫瘤與肛提肌的關(guān)系。圖像分辨率高，肛提肌、腫瘤和直腸系膜的解剖關(guān)系顯示清晰。（A）冠狀面 T2 加權(quán)圖，（B）軸位 T2 加權(quán)圖現(xiàn)代 CT 掃描能夠通過多平面重建提供更準確的解剖結(jié)構(gòu)，但是圖像分辨率低于直腸腔內(nèi)超聲（ERUS）。ERUS 最適合顯示腸壁不同層次結(jié)構(gòu)，但是探測距離有限。因此 CT 可用于排除遠處轉(zhuǎn)移，而 ERUS 適合早期結(jié)腸癌的分期。但前兩者的圖像分辨率均低于 MRI。腫瘤與直腸系膜筋膜的距離即術(shù)中環(huán)周切緣位置是術(shù)前評估最重要的參數(shù)之一，決定 LR 和生存期。干凈的切緣、無腸壁外靜脈浸潤、T2 或 T3 < 5 mm 且不侵及內(nèi)括約肌平面提示直腸癌患者的預(yù)后良好。多項研

8、究證實 MRI 預(yù)測環(huán)周切緣的敏感性和特異性均超過 90%。MRI 在直腸癌患者術(shù)前評估的價值已達成共識，但如何根據(jù) MRI 圖像選擇治療方式仍有爭議。美國根據(jù) TNM 分期選擇，T3N0 或 TXN1-2 建議 TME 后聯(lián)合應(yīng)用放化療（CRT）（圖 3A）。歐洲和斯堪的納維亞則根據(jù) MRI 圖像特征對患者進行風(fēng)險劃分（圖 3B），不同風(fēng)險等級選擇不同治療方式。基于 MRI 的風(fēng)險分層已被用于臨床實踐指南和臨床試驗設(shè)計，但是這種根據(jù) MRI 風(fēng)險分層選擇的治療方式是基于直腸癌治療專家的前瞻性觀察研究而沒有經(jīng)過前瞻性隨機臨床試驗驗證。 圖 3（A）2015NCCN 局部晚期直腸癌指南

9、；（B）歐洲 / 斯堪的納維亞基于磁共振成像和隨后的治療決策建立的疾病分層模型。Cape- 卡倍他濱；CapeOx- 卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑；CRT- 放化療；CT- 化療；FLOX- 氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑；FOLFOX- 輸注氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑；FU- 氟尿嘧啶；inf- 輸注；LR- 局部復(fù)發(fā)；LV- 亞葉酸；MRF- 直腸系膜筋膜；RT- 放療；TME- 直腸全系膜切除絕大多數(shù)接受新輔助 CRT 的 LARC 患者都有不同程度的腫瘤應(yīng)答，33% 患者能達到病理完全應(yīng)答。腫瘤應(yīng)答能否作為調(diào)整手術(shù)方式的依據(jù)是當(dāng)今 LARC 治療中最富爭議的問題之一。臨床檢查和傳統(tǒng)成像技術(shù)能夠檢測

10、到腫瘤的萎縮，但無法準確判斷腸壁或腸系膜淋巴結(jié)是否有殘留癌細胞。MRI 對于接受過新輔助治療后的 LARC 患者進行重新分期的價值存在爭議。T2W-MRI 判斷腫瘤應(yīng)答的依據(jù)是當(dāng)腫瘤纖維化時信號密度會減弱。基于 T2W-MRI 的腫瘤消退分級與患者良好的腫瘤應(yīng)答和生存期改善密切相關(guān)。有研究報道 T2W-MRI 檢測到的腫瘤體積變化 70% 以上與腫瘤應(yīng)答有關(guān)。盡管如此，無論形態(tài)學(xué)評價還是腫瘤消退評價都不足以成為腫瘤完全應(yīng)答的預(yù)測因子，因此用于調(diào)整治療方式不可靠。DCE-MRI 通過測量對比試劑的藥代動力學(xué)判斷腫瘤微循環(huán)。研究顯示 DCE-MRI 在新輔助治療前后的半定量灌注參數(shù)與腫瘤應(yīng)答有關(guān)，

11、但結(jié)果有矛盾之處。DW-MRI 以動態(tài)的細胞水平的水分子運動為基礎(chǔ)，比 T2W-MRI 等傳統(tǒng)方式具有更高的信噪比。有研究證實 DW-MRI 在評價直腸癌應(yīng)答方面比傳統(tǒng)方式有更好的表現(xiàn)。盡管結(jié)果令人振奮，但基于 MRI 進行風(fēng)險分層能否作為指南用于調(diào)整新輔助治療后患者的手術(shù)方案仍需要進一步的驗證研究。新輔助放療和新輔助 CRT術(shù)前短期放療（SCRT，5 Gy/d，總劑量 25 Gy）或常規(guī)分割放療（1.8-2.0 Gy/d，總劑量 45-50 Gy）聯(lián)合氟尿嘧啶化療方案能夠改善 LARC 患者局部腫瘤狀況。前瞻性隨機臨床試驗比較了 SCRT 與 CRT，結(jié)果顯示 SCRT 病理完全應(yīng)答率較低而

12、切緣陽性率較高，保肛、局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、總生存期及晚期毒性反應(yīng)兩組無差異。盡管如此，SCRT 后 7 天內(nèi)手術(shù)比間隔 6-8 周在治療周期、資源有效利用及成本方面獲益更大。而增大常規(guī)分割放療每次放射劑量會增大延遲中毒風(fēng)險，且腫瘤消退分級低于 SCRT。出于治療依從性、安全性和成本考慮，研究者更傾向使用 SCRT。更新的一項臨床試驗顯示 CRT 可能在降低 LR 風(fēng)險方便比 SCRT 更有效，但由于 SCRT 組腫瘤位于遠端者更多，可能會影響 LR，因此 SCRT 與 CRT 孰優(yōu)孰劣仍有爭議?；熆赏ㄟ^口服卡培他濱或連續(xù)靜脈輸注氟尿嘧啶，多項臨床試驗證實口服卡培他濱的效果不亞于靜脈輸注氟尿嘧

13、啶。而口服用藥對患者更方便，因此在臨床實踐中更受歡迎。氟尿嘧啶之外是否需要增加奧沙利鉑作為放療增敏劑也存在爭議，由此展開了多項臨床試驗，結(jié)果顯示添加奧沙利鉑會導(dǎo)致毒性增加，對治療不利。僅有一項代號為 CAO/ARO/AIO-04 的研究顯示添加奧沙利鉑后產(chǎn)生了更高的病理完全應(yīng)答率，而毒性沒有增加。但是在這項試驗中氟尿嘧啶的使用劑量和時間在對照組與奧沙利鉑組中不同，可能導(dǎo)致了結(jié)果的不同。因此目前尚無證據(jù)支持在 LARC 治療中增加奧沙利鉑作為放療增敏劑。生物靶向治療也被提出作為 LARC 患者綜合治療的一部分。由于抗血管內(nèi)皮生長因子和抗內(nèi)皮生長因子受體的 II 期臨床試驗結(jié)果均不理想，目前尚無有

14、效的靶向治療方案。與 CRT 和 TME 相關(guān)的全身化療過去 LR 是 LARC 患者的主要問題，但現(xiàn)在患者更多地發(fā)生遠處復(fù)發(fā)，因此推薦接受新輔助放療和 / 或化療及 TME 的患者進行術(shù)后輔助化療。綜合了 21 項隨機試驗的薈萃分析顯示術(shù)后基于氟尿嘧啶的化療對 LARC 患者有效。與結(jié)腸癌相似，進行了 CRT 和 TME 的 LARC 患者常常接受氟尿嘧啶或卡倍他濱聯(lián)合奧沙利鉑的輔助化療。術(shù)后化療的建議就是基于這些數(shù)據(jù)以及來源于結(jié)腸癌的分析。盡管建議這類患者進行術(shù)后化療，僅有不到 50% 的患者能夠按照要求如期完成化療，27% 的患者完全不接受術(shù)后化療，而其余的患者則會由于各種原因中斷或延遲

15、化療，比如術(shù)后并發(fā)癥、恢復(fù)緩慢、臨時造瘺等。包含了 10 項研究的系統(tǒng)綜述提示術(shù)后化療每延遲 4 周，總生存期縮短 14%。因此有專家提出將輔助化療分割，分別在術(shù)前和術(shù)后進行數(shù)輪以提高腫瘤應(yīng)答。另一種方式就是將全身化療全部放在 CRT 和手術(shù)之前。這種新輔助化療相比標(biāo)準輔助化療有多種潛在的優(yōu)勢。由于其治療間期短，患者依從性更高且能更早處理潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，從而減少遠處轉(zhuǎn)移，延長生存期。此外還能夠增強原發(fā)性腫瘤的應(yīng)答，早期識別無應(yīng)答者以及更早進行回腸造口還納術(shù)。近期紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心（MSKCC）證實了 CRT 之前進行 FOLFOX 治療的安全性和有效性，這種治療沒有誘發(fā)嚴重不良反應(yīng)

16、且患者依從性極高。所有接受 TME 的患者均達到完整切除，近半數(shù)患者的腫瘤應(yīng)答超過 90%，其中 30% 達到病理完全應(yīng)答或者臨床完全應(yīng)答?；熞部勺鳛殪柟绦灾委熢?CRT 完成后、手術(shù)之前進行。TIMING 臨床試驗顯示單獨應(yīng)用 CRT 的病理完全應(yīng)答率為 18%，而在 CRT 之后進行 2 輪、4 輪和 6 輪鞏固性 FOLFOX 治療，LARC 患者病理完全應(yīng)答率分別增加至 25%、30% 和 38%，而不良反應(yīng)與手術(shù)并發(fā)癥并未增加。綜上所述，在新輔助治療中，無論 CRT 之前還是之后應(yīng)用全身化療，患者都能耐受并且獲益。盡管還缺乏來源于大樣本前瞻性研究的可靠證據(jù)，但是 NCCN 指南已經(jīng)

17、考慮將新輔助化療作為 LARC 患者的一種治療方案（圖 3A）。更少可能是更多過去 30 年 LARC 患者的綜合治療的進展包括術(shù)前 CRT、TME 和術(shù)后輔助化療，這些方式改善了直腸癌患者的預(yù)后，但這是以犧牲患者的生存質(zhì)量為代價。目前我們面臨的挑戰(zhàn)是如何根據(jù)患者和腫瘤特征選擇更精確的治療方案，既保證療效同時又能維持患者生存質(zhì)量的治療方式。LARC 患者 LR 風(fēng)險取決于腫瘤分期及腫瘤與肛緣和直腸系膜筋膜的距離。直腸上段距直腸系膜筋膜較遠的腫瘤 TME 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險低，而且放療有明顯損害，包括腸梗阻、髖部骨折、泌尿生殖障礙和直腸炎，這類患者是否有必要接受放療？越來越多的證據(jù)顯示 MR

18、I 風(fēng)險分層為中度的直腸癌患者不放療是安全的，如距肛緣 5-12 cm 且不侵及直腸系膜筋膜的患者。MSKCC 目前也正在研究選擇性應(yīng)用放療的安全性與有效性（圖 4A）。圖 4（A）PROSEPECT 臨床試驗設(shè)計。II/III 期隨機臨床試驗，評價選擇性應(yīng)用放療與非選擇性應(yīng)用放化療對 LARC 患者的影響。1 個周期，14 天；FUCMT，氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合放療，5.5 周。通過腫瘤成像和內(nèi)鏡下腫瘤應(yīng)答評價腫瘤消退分級。原發(fā)性腫瘤患者接受 6 個周期 FOLFOX 化療后進行重新分期，若沒有進展跡象，則組 1 的患者進入 FUCMT 治療。（B）紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心 II 期臨床

19、試驗，評估非手術(shù)治療的可行性。該研究將評價接受誘導(dǎo)性化療、鞏固性化療、直腸全系膜切除或非手術(shù)治療的 LARC 患者 3 年無病生存期。TME 是當(dāng)下 LARC 患者最重要的治療方式。但是 33% 的患者接受新輔助 CRT 后即可達到病理完全應(yīng)答。這類患者預(yù)后良好，LR 低于 1%，5 年生存期高于 95%。這類患者是否還有必要接受手術(shù)？非手術(shù)治療能夠改善生存質(zhì)量并減少成本，但挑戰(zhàn)在于如何準確識別達到完全病理應(yīng)答且非手術(shù)治療（NOM）會安全有效的患者。盡管臨床完全應(yīng)答與病理完全應(yīng)答并不總是一致，而且現(xiàn)在的成像設(shè)備無法區(qū)分組織纖維中的殘余癌細胞，但是一些機構(gòu)已經(jīng)報道了 CRT 后臨床完全應(yīng)答的患者選擇性應(yīng)用保肛或非手術(shù)方式的經(jīng)驗，結(jié)果顯示 NOM 的效果并不亞于 TME（表 3）。對于新輔助治療后達到臨床完全應(yīng)答的遠端 LARC 患者，NOM 可能替代 TME，但是對于