糖尿病的診斷與治療[1]

1、糖尿病基礎知識糖尿病基礎知識 胰島素的基礎知識 胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用 胰島素療法糖尿病定義糖尿病定義 糖尿病是胰島素分泌缺陷或糖尿病是胰島素分泌缺陷或和胰島素作和胰島素作用障礙導致的一組以慢性高血糖為特征的代謝用障礙導致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導致多種組織，特別是性疾病。慢性高血糖可導致多種組織，特別是眼、腎臟、神經、心血管的長期損傷、功能缺眼、腎臟、神經、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。陷和衰竭。 1 1型糖尿?。ㄐ吞悄虿。═1DMT1DM）：由于）：由于 細胞受到破壞導致胰細胞受到破壞導致胰島素絕對缺乏島素絕對缺乏 2 2型糖尿

2、病（型糖尿?。═2DMT2DM）：由于胰島素抵抗背景下進行）：由于胰島素抵抗背景下進行性的胰島素分泌缺陷性的胰島素分泌缺陷 其他特殊類型糖尿?。杭从善渌?，如其他特殊類型糖尿?。杭从善渌?，如 細胞功細胞功能的遺傳缺陷，胰島素作用的遺傳缺陷，胰腺外能的遺傳缺陷，胰島素作用的遺傳缺陷，胰腺外分泌疾病以及藥物或化學等原因引起的糖尿病分泌疾病以及藥物或化學等原因引起的糖尿病 妊娠糖尿?。ㄈ焉锾悄虿。℅DMGDM）：妊娠期間診斷的糖尿?。喝焉锲陂g診斷的糖尿病特點特點1型型2型型患病率(占DM%)約0.5 %( 10）2-5%(90)發(fā)病年齡多30歲,高峰12-14歲多 40歲,高峰60-65歲起

3、病體重正?；蛳?0%80%超重或肥胖起病情況多數起病急，癥狀典型起病緩，可長時間無自覺癥狀急性代謝紊亂并發(fā)癥酮癥傾向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥傾向小，50歲以上易發(fā)生高糖高滲綜合征胰島素/C肽低下或缺乏正?；蛏?，釋放峰值延遲治療依賴胰島素治療飲食+運動+OAD 胰島素內分泌疾病內分泌疾病Cushing綜合征肢端肥大癥嗜鉻細胞瘤胰高血糖素瘤甲狀腺功能亢進癥生長抑素瘤其他胰腺外分泌疾病胰腺外分泌疾病胰腺炎創(chuàng)傷/胰腺切除腫瘤囊性纖維化血色沉積病纖維鈣化性胰腺病其他中國糖尿病防治指南2004版ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus

4、. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47糖尿病診斷標準糖尿病診斷標準l有糖尿病癥狀并且隨機血漿葡萄糖濃度有糖尿病癥狀并且隨機血漿葡萄糖濃度200mg/dl(11.1mmol/L) 200mg/dl(11.1mmol/L) 或或 者者l空腹血漿葡萄糖濃度空腹血漿葡萄糖濃度 126mg/dl126mg/dl（7.0mmol/L)7.0mmol/L) 或或 者者lOGTTOGTT試驗試驗2 2小時血漿葡萄糖濃度小時血漿葡萄糖濃度200mg/dl(11.1mmol/L)200mg/dl(11.1mmol/L)需要在另一天對上述結果進行核實需要在另一天對上述結果進行

5、核實 ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47 葡萄糖調節(jié)受損（IGR）包括空腹血糖受損（IFG）和糖耐量受損（IGT） 將IFG與IGT命名為“糖尿病”前期，兩者都是糖尿病與心血管病的危險因素 IFG=FPG 100125mg/dl（5.66.9mmol/L） IGT=2hPG 140199mg/dl（7.811.0mmol/L）糖調解受損診斷標準糖調解受損診斷標準ADA, Standards of medical care in diabetes

6、-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41糖尿病糖尿病IGR空腹血糖空腹血糖 ( () )OGTT2OGTT2小時血糖小時血糖(mg/dl)(mg/dl)7.05.67.811.1正常糖耐量IFGIGTIGR=IFG+IGT除非有高血糖危象，否則應在另除非有高血糖危象，否則應在另1 1日重復試驗以確認符合日重復試驗以確認符合診斷標準診斷標準血糖為靜脈血漿葡萄糖血糖為靜脈血漿葡萄糖隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關系隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關系空腹指無能量攝入至少空腹指無能量攝入至少8-148-14小時小時隨機血糖不能用于診斷隨機血糖不能用

7、于診斷IGT IGT 和和IFGIFG診斷標準應在非應激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術等）下進行診斷標準應在非應激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術等）下進行尿糖測定不能用于診斷尿糖測定不能用于診斷中國糖尿病防治指南2004版當有以下情況時，易患糖尿病，請注意監(jiān)測血糖當有以下情況時，易患糖尿病，請注意監(jiān)測血糖年齡45歲，特別是BMI 25kg/m2者必須篩查，如正常則每3年復查年輕超重（ BMI 25kg/m2 ）并有其他危險因素者 缺乏體力活動者 1級親屬為糖尿病者 高危種族（ （如非裔美國人、拉丁美洲人、土著美國人、亞裔美國人、太平洋島民）) 分娩9磅胎兒或診斷GDM 高血壓（140/90mmHg） HDL-

8、C35mg/dl及或TG250mg/dl 有多囊卵巢綜合征（PCOS） 有過IGT或IFG 伴有其他胰島素抵抗臨床表現（如PCOS或黑棘皮?。?有血管病病史ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41糖尿病糖尿病的鑒別診斷的鑒別診斷 糖類吸收過快所致的高血糖 肝源性糖尿病 應激性高血糖 妊娠期葡萄糖尿 腎糖閾降低所致的糖尿 藥物所致的尿糖假陽性反應 非葡萄糖性糖尿胡紹文主編.實用糖尿病學(第二版).人民軍醫(yī)出版社.P74 糖尿病基礎知識胰島素的基礎知識胰島素的基礎知識

9、胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用 胰島素療法正常胰島結構模式圖正常胰島結構胰腺解剖位置胰島中的細胞(綠色和橘色) 胰島素的分泌時相胰島素的分泌時相第一時相：快速分泌相第一時相：快速分泌相l(xiāng)細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相第二時相：延遲分泌相l(xiāng)快速分泌相后出現的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右0204060801000306090Time (mins)第一時相第二時相時間 (分鐘)血漿胰島素 mU/L靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌 糖尿病學許曼音, 2004；646524h24h追加分泌追

10、加分泌基礎分泌基礎分泌 糖尿病學許曼音, 2004；6465胰島素的代謝與分解胰島素的代謝與分解結合結合胰島素不與血漿蛋白結合，但同胰島素抗體結合，這種結合使血漿胰島素的作用時間延長。半衰期半衰期4-5分鐘清除清除主要在肝臟和腎臟清除流經肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解。肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:2 糖尿病學許曼音, 2004；56胰島素的生物活性胰島素的生物活性 胰島素是一種促進合成代謝的激素胰島素是一種促進合成代謝的激素 促進促進：l葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖l氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+進入細胞l肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質合成 抑制抑制l糖原

11、分解l糖異生l脂肪或蛋白質分解l酮體產生 糖尿病學許曼音, 2004；5457 糖尿病基礎知識 胰島素的基礎知識胰島素制劑的發(fā)展史胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用 胰島素療法 免疫反應 胰島素耐藥 血糖不穩(wěn)定 注射部位皮下脂肪萎縮或增生 胰島素過敏反應 水腫（水鈉潴留）8080年代人類基因重組技術出現，制造出大量高純年代人類基因重組技術出現，制造出大量高純度的合成人胰島素，動物胰島素時代因此結束。度的合成人胰島素，動物胰島素時代因此結束。 與人體自身分泌的胰島素結構完全一致 以酵母細胞為宿主進行基因合成 免疫原性低 副反應低 使用劑量少：由動物胰島素轉換為諾和靈人胰島素，

12、平均劑量減少1530 安全，不具有動物傳媒感染的危險性中國糖尿病雜志, 1997；5（2）：127餐時餐時短效人胰島素短效人胰島素 例如諾和靈例如諾和靈 R R餐時餐時短效人胰島素短效人胰島素 例如諾和靈例如諾和靈 R R預混制劑預混制劑 例如諾和靈例如諾和靈30R30R、50 R50 R諾和靈諾和靈 系列基因重組人胰島素系列基因重組人胰島素短效諾和靈R 黃色中效諾和靈N 綠色預混諾和靈30R 紅棕色預混諾和靈50R 灰色- 短效胰島素短效胰島素 作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時間（小時）吸收緩慢吸收緩慢 較長的作用

13、時間較長的作用時間 注射時間依從性差注射時間依從性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險增加低血糖的危險 中效胰島素中效胰島素為結晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定為結晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖有峰值，易發(fā)生低血糖 NPH NPH的吸收變異性導致的吸收變異性導致GIRGIR的不穩(wěn)定的不穩(wěn)定 葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗皮下組織皮下組織Mol/lMol/l擴散擴散毛細血管膜毛細血管膜103104105108Brange J, et al. Diabetes Care 1990;13:923六

14、聚體六聚體雙體雙體單體單體速效胰島素類似物在單體相互作用區(qū)引入突變速效胰島素類似物在單體相互作用區(qū)引入突變 氨基酸B28B29T50% 人胰島素ProLys2 hour諾和銳AspLys1 hour賴脯胰島素LysPro1 hour120 28128 20 諾諾 和和 銳銳 商品名：諾和銳商品名：諾和銳 通用名通用名: : 門冬胰島素注射液門冬胰島素注射液 活性成份活性成份: :生物合成的人胰島素類似物生物合成的人胰島素類似物（insulin aspart） 由門冬氨酸替代人胰島素由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成的脯氨酸而成 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGly

15、ValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳諾和銳Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.峰時峰時 = 40-50 min峰時峰時 = 80-120 min常規(guī)人胰島常規(guī)人胰島素素門冬胰島素門冬胰島素 (諾和銳諾和銳)毛細血管膜毛細血管膜諾和銳諾和銳與人胰島素作用時間對比與人胰島素作用時間對比0

16、 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血漿胰島素濃度血漿胰島素濃度諾和銳諾和銳常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素NPHNPH胰島素胰島素時間（小時）時間（小時）Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小時小時 血漿胰島素（pmol/L）葡萄糖輸注率（mg/min）門冬胰島素門冬胰島素人胰島素人胰島素10234102340102030405060700600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰島素胰島素 (mU/l)

17、正常人胰島素正常人胰島素 皮下注射門冬胰島素皮下注射門冬胰島素 +NPH+NPH 進餐進餐Time of day晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐組成組成預混胰島素類似物預混胰島素類似物-諾和銳諾和銳 303030%諾和銳諾和銳 3030精蛋白結合結晶門冬胰島素精蛋白結合結晶門冬胰島素門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素人胰島素30R30R可溶性人胰島素可溶性人胰島素中效胰島素中效胰島素 ( (NPH)NPH)雙相混懸雙相混懸: :Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率 (mg/kg/min)128642010時間時間 (

18、(分分) )024048072096012001400諾和銳諾和銳 30人胰島素人胰島素30R速效部分回落快速效部分回落快與中效部分疊加更少與中效部分疊加更少低低血糖血糖發(fā)生率更低發(fā)生率更低峰值更高，模擬第一時相分泌峰值更高，模擬第一時相分泌更好控制更好控制餐后血糖餐后血糖起效更快起效更快緊鄰餐時注射緊鄰餐時注射 諾和平（諾和平（DetemirDetemir） 來得時（來得時（GlargineGlargine） 諾和平中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定，無諾和平中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定，無明顯疼痛。明顯疼痛。 來得時酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不穩(wěn)定，來得時酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不穩(wěn)定，疼

19、痛。疼痛。 可溶性 自聚合 白蛋白結合ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 fatty acid(Myristic acid)Thr 特異的與白蛋白結合特異的與白蛋白結合 白蛋白結合延長了白蛋白結合延長了: :從皮下注射點的吸收從皮下注射點的吸收循環(huán)中諾和平的時間循環(huán)中諾和平的時間 白蛋白結合緩沖了諾和

20、平胰島素活性的變異白蛋白結合緩沖了諾和平胰島素活性的變異 在安全性上無論諾和平分子結構的改變還是與白蛋白在安全性上無論諾和平分子結構的改變還是與白蛋白結合都不會產生顧慮結合都不會產生顧慮在皮下注射點在皮下注射點 六聚體的穩(wěn)定性六聚體的穩(wěn)定性 白蛋白結合白蛋白結合 六聚體間相互作用六聚體間相互作用在循環(huán)中在循環(huán)中 白蛋白結合白蛋白結合在組織間液在組織間液 白蛋白結合白蛋白結合諾和平胰島素在皮下，血液及外周的吸收延遲諾和平胰島素在皮下，血液及外周的吸收延遲 糖尿病基礎知識 胰島素的基礎知識 胰島素制劑的發(fā)展史胰島素的使用指征、治療目的及副作用胰島素的使用指征、治療目的及副作用 胰島素療法胰島素使用

21、適應胰島素使用適應證證1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病l口服藥無效者l急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥l應激情況(感染,外傷,手術等)l嚴重疾病 (如結核病)l肝腎功能衰竭妊娠妊娠糖尿病糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,腎上腺皮質激素增腎上腺皮質激素增多多癥癥, ,慢性鈣化性胰腺炎等等慢性鈣化性胰腺炎等等胰島素胰島素治療治療的的目的目的緩解高血糖引起的癥狀 防治嚴重代謝紊亂預防大血管和微血管并發(fā)癥改善生活質量，延長壽命胰島素治療的不良反應胰島素治療的不良反應低血糖反應水腫（4-6周）眼屈光不正2型糖尿病肥胖病人體重增加皮下脂肪萎縮或肥大過敏胰島素耐藥 糖尿

22、病基礎知識 胰島素的基礎知識 胰島素制劑的發(fā)展史 胰島素的使用指征、治療目的及副作用胰島素療法胰島素療法 高度個體化 開始胰島素劑量為0.51U/公斤（體重）/天 每34天逐漸調整24單位，直到血糖滿意控制諾和靈R、諾和銳諾和靈N、長效類似物諾和靈R（諾和銳 ）20-45% 早餐前30分鐘（餐時立即注射）諾和靈R （諾和銳 ） 20-30% 早餐前30分鐘（餐時立即注射）諾和靈R （諾和銳 ） 20-30% 早餐前30分鐘（餐時立即注射）諾和靈N （長效類似物）20-30% 睡前注射每天總劑量減去諾和靈N量作為100%來分配早餐前,午餐前和晚餐前胰島素用量的百分數 短期治療短期治療 胰島素補充

23、治療胰島素補充治療 胰島素替代治療胰島素替代治療 胰島素靜脈治療胰島素靜脈治療 無論有無糖尿病史，應激條件下隨機血糖隨機血糖11.1mmol/l11.1mmol/l即應該開始胰島素治療 靜脈滴注速效胰島素類似物或短效人胰島素 起始劑量0.1 IU/Kg/h，每小時監(jiān)測血糖，如果1小時內血糖無變化，下一小時的胰島素劑量倍增 血糖控制目標：710（mmol/l） 高血糖狀態(tài)下機體對胰島素往往不敏感，初始胰島素需要量較大 一旦血糖降低到10mmol/l左右，機體的胰島素敏感型會突然增加（消除了高糖毒性），此時需要密切監(jiān)測血糖，胰島素輸注量可能需要快速下降 胰島素強化治療胰島素強化治療三餐前立即注射速

24、效胰島素類似物三餐前立即注射速效胰島素類似物+ + 睡前睡前NPHNPH或三餐前或三餐前3030分鐘注射短效人胰島素分鐘注射短效人胰島素+ + 睡前睡前NPHNPH磺脲類磺脲類 雙胍類雙胍類諾和龍諾和龍 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類-糖苷糖苷酶抑制劑酶抑制劑 胰島素胰島素 初始劑量0.2u/kg; 檢測空腹血糖 3天后調整胰島素劑量,每次增減2-4u 目標:控制空腹血糖在48mmol/L 如控制不佳,改為每日2次胰島素 強調個體化2型糖尿病實用目標和治療.亞太地區(qū)2型糖尿病政策組 理由 口服降糖藥失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）,補充治療血糖仍不能達標 胰島B細胞胰島素分泌的進行性減退 血糖控制需更嚴格 出現口服降糖藥使用的禁忌證或不能耐受口服藥治療 出現嚴重并發(fā)癥停用口服降糖 藥物，改為胰島素替代: 兩次早晚餐前預混胰島素（諾和靈30R、諾和銳30） 三次早中晚餐前預混胰島素（諾和銳30） 四次早中晚餐前速效胰島素+睡前基礎胰島素一.酮癥時： * 持續(xù)靜脈滴注RI,每小時每公斤體重0.1單位 血糖下降到250mg/dl時,應輸注葡萄糖+RI：糖與RI的比例約為36克 :1 單位 RI * 尿酮未轉陰,RI劑量同上 * 尿酮已轉陰性,可每小時靜脈滴注23單位RI,夜間每小時靜脈滴注12單位二.糖尿病病人需輸糖(昏迷、嘔吐、腹瀉、術后