聚乳酸微球的應(yīng)用及研究進(jìn)展

1、-作者xxxx-日期xxxx聚乳酸微球的應(yīng)用及研究進(jìn)展【精品文檔】摘要本文主要闡述聚乳酸在載藥領(lǐng)域的研究和應(yīng)用。重點介紹了幾種載藥聚乳酸的載藥方式和應(yīng)用，其中包括聚乳酸微球、聚乳酸納米微粒和聚乳酸纖維等。首先，介紹了聚乳酸微球的制備、降解和應(yīng)用。其次，闡述了載藥聚乳酸納米微粒的制備方法和載藥應(yīng)用，并且介紹了聚乙二醇對聚乳酸納米微粒的表面修飾和在國內(nèi)的發(fā)展情況。最后，論述了靜電紡絲制備載藥聚乳酸纖維膜和載藥聚乳酸超細(xì)纖維以及載藥聚乳酸纖維膜和載藥聚乳酸超細(xì)纖維的應(yīng)用。關(guān)鍵詞聚乳酸；載藥；應(yīng)用；研究進(jìn)展 AbstractThis paper mainly expounds the research

2、 and application of the poly-lactic acid in the field of drug-loading. It is emphatically introduced several drug-loading poly-lactic drug-loading modes and application, including poly-lactic microspheres, poly-lactic acid nano-particles and poly-lactic acid fiber and so on. Firstly, this paper intr

3、oduces the preparation of poly-lactic acid microspheres, degradation and application. Secondly, this paper expounds the poly-lactic acid drug-loading nano-particles drug-loading methods of preparation and application, and introduces the polyethylene glycol of poly-lactic nano particles and surface m

4、odification and development in domestic. Finally, the author discusses electro-spinning prepares drug-loading poly-lactic acid fiber membrane and drug-loading poly-lactic superfine fibers and poly-lactic acid fiber membrane drug-loading poly-lactic and the application of superfine fibers.朗讀顯示對應(yīng)的拉丁字符

5、的拼音字典©2010商務(wù)工具譯者工具包關(guān)于 Google 翻譯博客隱私權(quán)政策幫助 Key wordsPoly-lactic; drug-loading; application; research progress【精品文檔】目錄摘要IAbstractII前言1第一章 載藥聚乳酸微球的制備及應(yīng)用21.1 聚乳酸載藥微球的制備方法及應(yīng)用21.1.1 復(fù)乳-液中干燥法及其應(yīng)用21.1.2 噴霧干燥法及其應(yīng)用31.1.3 低溫噴霧提取法及其應(yīng)用31.1.4 相分離法及其應(yīng)用31.1.5 超臨界流體技術(shù)及其應(yīng)用41.2 端羥基聚乳酸微球的制備及降解41.3 聚乳酸載藥微球的性能51.3.1

6、生物相容性和可降解性51.3.2 靶向性51.3.3 控釋性61.4 載藥聚乳酸微球應(yīng)用現(xiàn)狀6第二章 載藥聚乳酸納米微粒的制備及應(yīng)用72.1 載藥聚乳酸納米微粒的制備72.1.1 溶液蒸發(fā)法72.1.2 自乳化溶劑擴(kuò)散法82.1.3 鹽析/乳化擴(kuò)散法82.1.4 超臨界流體技術(shù)92.2 聚乳酸納米微粒的表面修飾92.3 聚乳酸納米微粒的研究進(jìn)展92.4 聚乳酸納米微粒的應(yīng)用11第三章 載藥聚乳酸纖維的制備及應(yīng)用133.1 靜電紡絲的研究進(jìn)程及現(xiàn)狀133.2 載藥聚乳酸超細(xì)纖維的制備及應(yīng)用133.2.1 載藥聚乳酸超細(xì)纖維的制備133.2.2 載藥聚乳酸超細(xì)纖維的應(yīng)用143.3 載藥聚乳酸纖維膜

7、的制備153.4 載藥聚乳酸纖維應(yīng)用16結(jié)論18參考文獻(xiàn)19致謝25前言天然高分子在生物相容和生物降解方面有著優(yōu)良的性質(zhì)，來源于自然界、產(chǎn)量豐富、價格便宜、穩(wěn)定無毒、成膜性或成球性好，是最常用的醫(yī)用微球材料，但是其降解不均勻以及一些特定的自然屬性也限制了其使用的范圍。近年來人工合成的可生物降解的高分子材料由于無毒無刺激性，成膜性或成球性很好，化學(xué)穩(wěn)定性高，生物相容性好，可控性強，受到了高度重視，并廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究之中。例如，在藥物緩釋體系中，生物降解型聚酯是研究較多的材料，其中引人注目的是聚乳酸、聚羥基乙酸及其共聚物聚乳酸是一種新型高分子聚合物，是以乳酸為單體經(jīng)縮聚反應(yīng)合成的生物可

8、降解高分子材料，它無毒、無刺激性，具有良好的生物相容性，可生物降解吸收，強度高、可塑性好、易加工成型。聚乳酸在生物體內(nèi)經(jīng)過酶分解，最終形成二氧化碳和水，不會在重要器官內(nèi)聚集，是一種備受關(guān)注的新興可生物降解的生物醫(yī)用高分子材料。因此，聚乳酸可作為藥物控釋載體在生物醫(yī)學(xué)上有重要的應(yīng)用。其載藥形式主要包括聚乳酸微球、聚乳酸納米微粒、聚乳酸纖維等等。第一章 載藥聚乳酸微球的制備及應(yīng)用聚乳酸（polylactide簡稱PLA）是合成降解性高分子藥物載體材料，具有無毒性、可控制生物降解、原料易得、生物相容性較好等優(yōu)點，它在生物體內(nèi)經(jīng)過酶分解，最終形成二氧化碳和水，不會在重要器官內(nèi)聚集，因而成為制備微球的合

9、適囊材1，是一種備受關(guān)注的新興可生物降解的生物醫(yī)用高分子材料。其在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用主要包括在手術(shù)縫合線、藥物控釋載體、骨科內(nèi)固定材料、組織工程支架等方面的應(yīng)用。其中在藥物控制釋放領(lǐng)域，研究得最多的是有效控制釋放，而微粒化藥物制劑能靶向治療，如頭孢唑啉鈉聚乳酸微球、美司鈉聚乳酸微球等2-3。1.1 聚乳酸載藥微球的制備方法及應(yīng)用制備聚乳酸微球，可根據(jù)藥物的理化性質(zhì)、微球的粒徑分布、微球的釋藥速率等要求，選擇適當(dāng)?shù)闹苽浞椒?。微球制劑制備方法有乳化分散溶劑揮發(fā)法、低溫噴霧提取法、相分離法、超臨界流體技術(shù)、噴霧干燥法等，其中以乳化分散溶劑揮發(fā)法最常用。1.1.1 復(fù)乳-液中干燥法及其應(yīng)用將藥物的水溶液

10、或混懸液加入到溶有聚合物的有機(jī)相中，攪拌或超聲振蕩使成初乳(W/O型)，再轉(zhuǎn)入到含有穩(wěn)定劑的水溶液中，勻化成復(fù)乳(W/O/W型)，除去有機(jī)溶劑，洗滌干燥即得。其主要優(yōu)點是蛋白質(zhì)在微球中分散較均勻，制備的微球突釋較少；缺點是工藝過程需要控制的變量多，對蛋白質(zhì)活性影響較大，工藝放大較為困難4。目前，一般在應(yīng)用復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法的過程中，無論是初乳還是復(fù)乳大都采用傳統(tǒng)的機(jī)械攪拌、超聲、均質(zhì)等常規(guī)乳化方法制備，所制備的復(fù)乳液滴和固化后所得到的載藥微囊往往粒徑不均一，藥物包埋率低，且制備過程重復(fù)性差，限制了其臨床應(yīng)用的發(fā)展。本文的研究設(shè)法對W/O/W復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法進(jìn)行了改進(jìn)，在復(fù)乳制備過程中引入了SPG膜乳

11、化技術(shù)，以其代替機(jī)械攪拌、超聲、均質(zhì)等傳統(tǒng)乳化工藝用于復(fù)乳液的制備，以期得到粒徑均一的載藥微囊。此外，復(fù)乳溶劑揮發(fā)法已在聚乳酸載藥微泡的制備上得到了應(yīng)用。超聲乳法結(jié)合SPG微膜乳化器法制備的載羥基喜樹堿微泡超聲造影劑，在粒徑大小上適合超聲顯影及使用安全性的需求，在新西蘭大白兔心臟超聲造影中呈現(xiàn)良好的顯影效果，同時能夠順利通過肺循環(huán)使左心室充盈成像。在藥物控緩釋實驗中，該載藥微泡無論在體外還是在體內(nèi)都具有較好的緩釋效果，比非包裹藥物具有更長時間的恒定藥物釋放量，同時，藥物的突釋濃度遠(yuǎn)低于非包裹藥物，因此，用PDLLA為囊材制備載藥控緩釋微泡具有可行性。但是，在載藥微泡結(jié)合超聲靶向釋藥抗小鼠肝癌腫

12、瘤實驗中，載藥微泡結(jié)合超聲靶向作用的抑瘤率為61.88%，還沒有達(dá)到理想狀態(tài)，這可能是因為靜脈注射方式給藥量有限，在此條件下，如果微泡的載藥率不夠高，將難以長時間維持有效的血藥濃度。盤捷在載藥聚乳酸微泡超聲造影劑的實驗研究中制備的羥基喜樹堿PDL以微泡超聲造影劑的實驗研究載藥率在1%左右，如何繼續(xù)提高載藥率將是研究進(jìn)一步深入研究的重點5。1 噴霧干燥法及其應(yīng)用將溶有藥物的載體材料溶液噴入到惰性氣體的熱氣流中，液滴中的溶劑迅速蒸發(fā)，藥物被包埋于載體材料中，形成微囊或微球。鹵代溶劑二氯甲烷(DCM)是最常用的溶劑之一。Fang-jing等6用此法制備依他硝唑PLGA微球。Elisabetta，Ga

13、vini等7用該法制備萬古霉素的PLGA微球。在整個制備過程中沒有相分離，也不需要表面活性劑，制得的微球平均粒徑達(dá)11m，其藥物包封率接近理論值。此法可一步成囊，簡便快捷。1 低溫噴霧提取法及其應(yīng)用將多肽及其穩(wěn)定劑的粉末或凍干品與溶有聚合物的有機(jī)溶劑均勻混合，混懸液以霧狀噴至冷凍的乙醇溶液中，后者界面封以液氮。在-70溫度下，乙醇將微球中的有機(jī)溶劑不斷提取，濾去乙醇得干燥微球。該法可有效增加遇水不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性，目前已被成功地運用于開發(fā)重組人生長激素(rh GH)微球，rh GH微球已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，商品名為Nutropin DepotTM。1 相分離法及其應(yīng)用相分離法又稱界面

14、沉積法，是在藥物與聚合物的有機(jī)溶液中，加入另一種能與溶解聚合物的溶劑任意混溶，但不能溶解藥物和聚合物的有機(jī)溶劑，產(chǎn)生新相，固化成球。Ma-ryellen8等將相對分子質(zhì)量大小不同的蛋白質(zhì)溶液分散在PLGA的二氯甲烷中，超聲形成乳液后凍干，再次溶于二氯甲烷中，勻速攪拌下均勻加入石油醚，即形成微球。Fwulong等9將不同比例的殼聚糖和PLGA混合制備了蛋白質(zhì)微球，通過調(diào)節(jié)溶劑、水溫和殼聚糖/PLGA的比例來改善兩種聚合物間的熱力學(xué)相容性，影響微球中蛋白質(zhì)的水合作用和降解特性，所制得的微球可用于牛血清蛋白的緩釋體系。1 超臨界流體技術(shù)及其應(yīng)用超臨界流體(supercritical fluid，SC

15、F)是某些物質(zhì)達(dá)到一定的臨界溫度和臨界壓力以上形成的流體，兼有氣體和液體的優(yōu)點，其特殊的物理性質(zhì)使SCF成為一種優(yōu)良的結(jié)晶溶劑。Pu Xirain等10用該法制備了球形度好且粒度均勻的聚乳酸微球，具有良好的緩釋效果。超臨界流體技術(shù)具有安全、無毒、無污染、生產(chǎn)過程溫和等特點，適用于蛋白質(zhì)控緩釋微球的制備，所制備藥物顆粒具有均勻、易控、結(jié)晶度高等多種優(yōu)點。1.2 端羥基聚乳酸微球的制備及降解聚乳酸藥物微球或微囊的粒徑及分布對給藥方式及療效有很大影響,因此控制微球的粒徑及其分布至關(guān)重要11。針對聚乳酸因疏水性較強而只能制備包裹非水溶性藥物的微球的現(xiàn)狀, 石淑先，夏宇正，李斗等以在1,4-丁二醇和D,

16、L-乳酸為原料，經(jīng)縮合聚合法制備端羥基聚乳酸(HOPLAOH)的基礎(chǔ)上12,用溶劑揮發(fā)法13制得了粒徑較均一且分布較窄的適于注射用的端羥基聚乳酸微球,在改善聚乳酸親水性的基礎(chǔ)上14-16,有望將羥基作為反應(yīng)活性點,以方便在其上引入抗體、多肽類藥物等生物活性物質(zhì)。具體的制備過程如下：在100mL的三口瓶中按照比例加入一定量HOPLAOH、二氯甲烷，攪拌2h使其充分溶解。在600r/min攪拌度下將上述溶液通過恒壓滴液漏斗以1滴/s速度滴加到盛有一定濃度和體積的PVA水溶液中，滴加完畢后攪拌2h，然后打開瓶塞揮發(fā)溶劑。取部分乳液離心，用去離子水洗滌微球23次除去表面的PVA，常溫真空干燥24h。采

17、用滴定法考察微球的降解情況。將制備的端羥基聚乳酸微球投進(jìn)裝有5 mL pH為714的緩沖溶液(每升去離子水中加入8gNaCl、0.12 gKCl、0.12gKH2PO4、219gNa2 HPO4·12H2O)中，并且將之置于37恒溫槽中進(jìn)行降解實驗。間隔一定時間從恒溫槽中取一次樣品，并用移液管取2mL降解溶液，以酚酞作為指示劑，用氫氧化鈉(NaOH)溶液滴定，以此表征溶液中H+濃度變化。將降解后微球常溫真空干燥后用掃描電鏡(SEM)觀察其表面形貌17。1.3 聚乳酸載藥微球的性能生物可降解性高分子載藥微球為具有良好的生物相容性、生物降解性、理化及生物穩(wěn)定性、極低的毒性，以及較高的載藥

18、性的理想藥物載體，因此，來有關(guān)其的研究已受到學(xué)術(shù)界的廣泛重視。1 生物相容性和可降解性PLA及其衍生物(PLGA)對機(jī)體無害，具有良好的生物相容性。PLA在體內(nèi)能被水解脫脂生成乳酸單體，繼而被乳酸脫氫酶氧化為丙酮酸，作為能量物質(zhì)參加三羧酸循環(huán)，最終生成CO2和H2O經(jīng)肺、腎、皮膚排出體外。PLGA的降解產(chǎn)物為乳酸和羥基乙酸，后者也是一些氨基酸的代謝產(chǎn)物。Ying He等18用5種方法研究聚乳酸微球降解過程，發(fā)現(xiàn)聚乳酸微球的降解過程有兩個階段，初期主要發(fā)生聚合物分子鏈斷裂和相對分子質(zhì)量減小，后期主要發(fā)生聚合物片段溶蝕和質(zhì)量減少，其降解速度隨平均相對分子質(zhì)量增加而減慢。實驗結(jié)果說明聚乳酸是可生物降

19、解材料，降解有規(guī)律，是優(yōu)良的藥物控制釋放材料。宋鳳蘭等19以大鼠為研究對象，考察了基因重組人干擾素-聚乳酸乙醇酸微球的生物降解性和生物相容性。結(jié)果聚乳酸乙醇酸微球在體外六周降解百分率超過80%，在體內(nèi)六周可降解完全；給藥部位病理切片觀察，僅見輕微炎癥反應(yīng)，未見病理變化。1 靶向性聚乳酸微球可在體內(nèi)特定區(qū)域分布，使藥物在靶器官、靶組織、靶細(xì)胞釋放，減少其它非靶部位藥物濃度降低，從而使藥物毒性和不良反應(yīng)降低。Fwu-Long Mi等20已成功通過將pH敏感材料作為微球的外殼材料連接在主材料上，使藥物可以在pH敏感部位進(jìn)行靶向釋放。Hong Zhao等21將磁性物質(zhì)包埋在微球中，通過體外磁場誘導(dǎo)微球

20、達(dá)到靶向釋放的目的。程國華等22分別對小鼠尾靜脈注射漢防己甲素聚乳酸微球和漢防己甲素注射劑，比較小鼠各組織中漢防己甲素的濃度，以反相HPLC法測定結(jié)果證明漢防己甲素聚乳酸微球具有明顯的肺靶向性。1 控釋性作為藥物載體，聚乳酸微球具有良好的藥物保護(hù)、緩控釋性能。藥物釋出通過表面蝕解、骨架擴(kuò)散、整體崩解、水合膨脹、解離擴(kuò)散等幾種方式進(jìn)行23，剛開始是吸附在微球表面的藥物快速釋放，隨著載體逐步降解形成更多的釋放孔道，使藥物逐漸溶出。初始階段藥物釋放緩慢，隨著后期載體的迅速降解，釋藥速度不斷增加。1.4 載藥聚乳酸微球應(yīng)用現(xiàn)狀目前，聚乳酸及其共聚物微球作為多肽、蛋白類藥物的載體已廣泛應(yīng)用于免疫學(xué)、基因

21、治療、腫瘤治療、骨缺損修復(fù)、眼科等眾多領(lǐng)域中24。已商品化的有促黃體激素釋放激素LHRH類藥物戈舍瑞林皮下植入劑、亮丙瑞林肌肉注射混懸劑、促甲狀腺激素釋放激素TRH類藥物曲普瑞林、抗生素苯唑西林等。正在研究的藥物很多，主要有抗生素及抗癌化療用藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、激素及計劃生育用藥、多肽藥物和疫苗等，都處于實驗室研究或動物實驗階段。第二章 載藥聚乳酸納米微粒的制備及應(yīng)用近年來，人們大力研究發(fā)展可生物降解納米控釋給藥系統(tǒng)。納米控釋給藥系統(tǒng)是指藥物和生物活性材料通過溶解、包裹作用位于納米微粒的內(nèi)部，或者通過吸附、附著作用位于納米微粒表面25。納米微粒的直徑在101000nm。與微粒相比，聚

22、合物納米微粒作為藥物傳遞和控釋的載體，具有許多優(yōu)點：體積超微小，能穿過組織間隙；可控釋藥物，延長生物半衰期；易實現(xiàn)靶向和定位給藥；減少給藥次數(shù)，減輕或避免毒副作用；增強藥物的穩(wěn)定性。因此，納米控釋系統(tǒng)主要用于毒副作用大、生物半衰期短、易被生物酶降解的藥物給藥。納米控釋系統(tǒng)的載體材料都是高分子化合物，包括天然高分子和合成高分子。天然高分子如血紅蛋白等純化困難，生產(chǎn)成本高，納米微粒的載藥量低，水性藥物泄漏快，應(yīng)用受到很大限制。非生物降解型合成高分子易在人體器官發(fā)生積累，對人體有害。因此，可生物降解的合成高分子在納米控釋系統(tǒng)的應(yīng)用研究成為一個熱點。用于藥物控釋系統(tǒng)的可生物降解聚合物有聚酯、聚酸酐、聚

23、酰胺、聚氰基丙烯酸酯和聚磷腈。迄今研究最多、應(yīng)用最廣的就是以聚乳酸及其共聚物為代表的羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。聚乳酸具有優(yōu)良的生物相容性，在人體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物是水和二氧化碳，中間產(chǎn)物乳酸是體內(nèi)糖代謝的產(chǎn)物，所以不會在重要器官聚集。從20世紀(jì)70年代開始，聚乳酸作為一種優(yōu)秀的藥物載體材料被廣泛研究，美國食品藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)聚乳酸用作制劑的材料。目前，載藥聚乳酸納米微粒的制備方法主要有溶劑蒸發(fā)法、自乳化溶劑擴(kuò)散法、鹽析法/乳化擴(kuò)散技術(shù)和超臨界流體技術(shù)。下文將介紹載藥聚乳酸納米微粒的幾種制備方法，并對納米微粒表面修飾作較為詳細(xì)的介紹。2.1 載藥聚乳酸納米微粒的制備2 溶液蒸發(fā)法溶劑蒸發(fā)法

24、是一種最常用的聚乳酸納米微粒的制備方法，它是借助乳化劑的作用，使用高速攪拌器、高速均化乳化器和超聲乳化器，制備水溶或非水溶性藥物的聚乳酸納米微粒，升溫或減壓或連續(xù)攪拌蒸出溶劑，過濾、干燥，即得載藥聚乳酸納米微粒。把聚乳酸溶解到與水不互溶的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯)中形成溶液，把藥物分散或溶解到聚乳酸溶液中；采用合適的分散方法，把形成的溶液或混合物加入到含有乳化劑的水體系中，形成O/W型乳液，液滴內(nèi)部是含有聚乳酸和藥物的油相。形成穩(wěn)定的微乳后，采用升溫或減壓或連續(xù)攪拌等方法蒸出有機(jī)溶劑，即得到含藥物的聚乳酸納米微粒，再進(jìn)行分離、洗滌、干燥26。制備過程中，乳化劑和溶劑的種類和用量、溶

25、劑的蒸發(fā)速度、聚乳酸的分子量等因素對納米微粒的物理化學(xué)性質(zhì)、藥物的包封率及釋放影響很大。水溶性藥物聚乳酸納米微粒的制備一般采用復(fù)乳法，即聚乳酸溶于與水不互溶的有機(jī)溶劑，將藥物水溶液(內(nèi)部水相)分散在其中形成水溶性藥物的W/O型乳液;配制含有穩(wěn)定劑和保護(hù)膠的水溶液作外部水相。將制得的W/O型乳液在攪拌的條件下分散到外部水相中形成W/O/W型乳液如Zambaux等27采用復(fù)乳法制備了聚乳酸納米微粒并研究了影響其性能的因素。其中，最初乳液的穩(wěn)定性對于W/O/W型納米微粒的形態(tài)、孔徑、藥物的釋放等影響很大。在內(nèi)部水相中加入緩沖液或鹽會導(dǎo)致多孔性微球，在外部水相中加入緩沖液或鹽會形成致密、均一的聚合物基

26、體。此外，相同體系，若采用不同的乳化方法，則藥物的包封率及釋放速率有很大差別。2 自乳化溶劑擴(kuò)散法自乳化溶劑擴(kuò)散法28-29采用水溶性溶劑如丙酮和甲醇與水不溶性溶劑如二氯甲烷和氯仿的混合溶劑為油相，將聚乳酸和藥物溶于油相，在中速攪拌下加入到乳化劑的水溶液中。由于水溶性溶劑的自發(fā)擴(kuò)散，使兩相界面張力降低，兩相界面產(chǎn)生騷動，有機(jī)相液滴減小，逐漸形成納米尺寸的乳滴，并沉淀出來。增大水溶性溶劑的濃度，會使粒徑大為減小。上述方法需要使用溶劑和表面活性劑，溶劑會污染環(huán)境，殘留溶劑對人體有害，降低聚乳酸內(nèi)藥物的藥性。.3 鹽析/乳化擴(kuò)散法Allemann及其合作者開發(fā)了鹽析法30和乳化溶劑擴(kuò)散技術(shù)31-32

27、。鹽析法是利用高分子在溶劑中的可逆膨脹原理，在聚乳酸膨脹時加入藥物，然后調(diào)節(jié)pH值、加入合適的鹽析劑使聚乳酸和藥物沉析出來形成納米微粒，離心分離，干燥，即可得載藥聚乳酸納米微粒。乳化溶劑擴(kuò)散技術(shù)是把藥物和聚乳酸溶于與水部分互溶的有機(jī)溶劑中，在攪拌下，加入預(yù)先配制好的穩(wěn)定劑的水溶液形成O/W型乳液，用大量的純水稀釋該乳液，使有機(jī)溶劑擴(kuò)散進(jìn)入水相，分離，冷凍干燥，得到載藥聚乳酸納米微粒。2.1.4 超臨界流體技術(shù)超臨界流體技術(shù)對環(huán)境友好，制備出的載藥聚乳酸微球純度高、無溶劑殘留。采用此技術(shù)制備微粒的報道較多，制備納米微粒的報道相對較少。超臨界流體技術(shù)中較普遍應(yīng)用的是超臨界流體迅速擴(kuò)張法(RESS)

28、和反溶劑超臨界法(SAS)。Randolph TW等33采用一種改進(jìn)的SAS技術(shù)和氣相反溶劑技術(shù)(GAS)成功地制備出聚乳酸納米微粒，即把聚乳酸的溶液通過噴嘴迅速地導(dǎo)入到超臨界流體中，超臨界流體把聚合物的溶劑全部萃取掉，不溶于超臨界流體的聚合物沉淀，形成納米粉末。2.2 聚乳酸納米微粒的表面修飾聚乳酸納米微粒的表面疏水，易于蛋白質(zhì)的吸附和被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞識別。因此，通過表面修飾延長聚乳酸納米微粒在體內(nèi)的循環(huán)時間很有必要。聚乳酸納米微粒的表面修飾方法主要有兩種，一種是用親水性聚合物或表面活性劑涂層，另一種方法就是開發(fā)帶有親水性鏈段的嵌段或接枝的聚乳酸共聚物。Gref等34用膽酸鈉表面活性

29、劑,采用溶劑蒸發(fā)法制備了聚氧乙烯單甲醚(MPOE)涂層的聚乳酸納米微粒，研究了涂層對zeta電位和吞噬作用的影響。隨著MPOE組分的增加，zeta電位增加，說明MPOE位于納米微粒表面，屏蔽了離子化聚乳酸羧端基。單核白細(xì)胞對聚乳酸納米微粒的吞噬作用的研究驗證了這一結(jié)論。MPOE鏈的刷形構(gòu)型形成立體的非電荷屏障，減弱了單核白細(xì)胞的吞噬作用。聚乙二醇(PEG)具有優(yōu)良的生物相容性和強的親水性，重均分子量小于50000，從腎臟排泄，毒性不會積累。處于粒子表面的PEG鏈伸向水中，并能夠在水中搖擺，一方面使粒子間產(chǎn)生足夠大的斥力以克服范德華引力作用，使粒子具有很好的穩(wěn)定性而不聚集；另一方面能夠阻止蛋白質(zhì)

30、的吸附和躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕捉。PEG的抗蛋白性使其在控制釋放系統(tǒng)中得到廣泛應(yīng)用。因此常用PEG修飾聚乳酸納米微粒，以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域日益擴(kuò)大的需求。2.3 聚乳酸納米微粒的研究進(jìn)展在制備工藝對納米粒子載藥量和釋藥影響的研究中，Elvassore N等35發(fā)現(xiàn)，在用氣相反溶劑法制備載胰島素納米粒子時，由低分子量PEG合成的材料制得的粒子載藥量高，緩釋效應(yīng)明顯，釋放時間可達(dá)1500小時，當(dāng)PEG的分子量增加時，突釋現(xiàn)象明顯。Caliceti等36用該法進(jìn)行了同種載藥粒子的研究后也認(rèn)為，共聚物配方中用高比例、高分子量的PEG會降低載藥量，加快釋放，并指出胰島素的釋放為擴(kuò)散機(jī)制，而非聚乳酸骨架的降解。M

31、atsumoto J37制備了PLA-PEG-PLA載黃體酮納米粒子中藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聚合物中PEG量增加，納米粒子的尺寸及降解程度均有少許增加，PEG分子量減小或共聚物中PEG量減少，均可加快藥物釋放；若將低分子量PEG片段從聚合物中除去，還可降低粒子的突釋效應(yīng)。Avgonstakis K等38也發(fā)現(xiàn)嵌段共聚物MPEG-PLGA中MPEG與PLGA的用量比高時，粒子小而不穩(wěn)定。在該類納米粒子的體內(nèi)研究方面，Mosqueria等39運用熒光標(biāo)記DI研究了PEG修飾的PLA納米粒子與巨噬細(xì)胞之間的關(guān)系后證明，與未經(jīng)修飾的PLA粒子相比，未經(jīng)修飾的PLA粒子被巨噬細(xì)胞吞噬的量是經(jīng)PEG修飾后的粒子被

32、吞噬數(shù)量的13倍；當(dāng)PEG分子量為20000時，避免被吞噬的能力最強；當(dāng)PEG分子量固定時，該能力隨PE G在共聚物中的比例增大而增強。但是，Gref R等40研究認(rèn)為這并非是簡單的線性關(guān)系，PEG用量超過一定比例，吸附蛋白量則不再減少。他還發(fā)現(xiàn)，PEG-PLA納米粒子可有效地避免一般PLA粒子常出現(xiàn)的破裂現(xiàn)象。證明粒子表面的PEG鏈可有效地增加粒子的穩(wěn)定性。從上述研究成果不難發(fā)現(xiàn)，影響PEG嵌段共聚物納米粒子體內(nèi)、外性質(zhì)的最重要因素是嵌段化合物中所用PE和PLA的分子量以及兩者在嵌段共聚物中所占的比例，并可以通過改變這些因素來優(yōu)化該類粒子的載藥與釋藥。其它兩親性嵌段共聚物：在聚乳酸類納米粒子

33、的修飾研究中，由于PEO和PEG在高分子量時均無法在體內(nèi)降解，使應(yīng)用在一定程度上受到限制。為此，有學(xué)者開發(fā)了新型兩親性嵌段共聚物，拓寬了聚乳酸類材料作為藥物載體的應(yīng)用范圍。Rouzes 等41將葡聚糖進(jìn)行疏水化處理，并與聚乳酸經(jīng)乳化溶劑蒸發(fā)法制備納米粒子。該粒子經(jīng)光子光聯(lián)光譜、差示掃描量熱法分析證明，葡聚糖的疏水部分與PLA纏繞成核，其親水部分則覆蓋在粒子表面。體外實驗發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)包衣的粒子相比，該粒子在NaCl溶液中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，并可減少牛血清清蛋白的吸附。鑒于聚磷酸鹽具有良好的生物相容性和降解性，Wen J等42制備了與磷酸鹽共聚的PLA材料。該聚合材料具有良好的線性降解速率，并且用雙

34、乳化法制得的載BSA微球在注射入鼠大腦后未見有炎癥反應(yīng)。由于一般藥物很難穿透血腦屏障，所以這為腦內(nèi)植入藥物進(jìn)行直接釋藥提供了可能。2.4 聚乳酸納米微粒的應(yīng)用化療藥物必須達(dá)到一定濃度才能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，加大藥物劑量以滿足這一要求，但化療藥物的毒副作用也同時增大。如何在增加靶細(xì)胞藥物濃度的同時降低正常組織的藥物濃度，是目前腫瘤化療的研究熱點。藥物導(dǎo)向治療在提高化療藥物療效，降低毒副作用方面具有廣闊前景。靶向給藥尤其是抗腫瘤靶向藥物是近年來國際上研究的一個熱點，腫瘤化療靶向給藥能增加化療藥物對腫瘤的殺滅作用，并減少其毒副作用，良好的藥物靶向治療有助于增加腫瘤局部藥物濃度，減少藥物用量，降低不良反

35、應(yīng)43，如靶向納米微粒經(jīng)靜脈給藥后，納米微粒可濃集于腫瘤部位，且可以通過腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入腫瘤組織中，是理想的靶向藥物體44。生物導(dǎo)向利用單克隆抗體、細(xì)胞膜表面受體或特定基因片段的專一性作用，將配位子結(jié)合在載體上，在啟動子的作用下與目標(biāo)細(xì)胞表面的原性識別器進(jìn)行特異性結(jié)合，使藥物能夠準(zhǔn)確送到腫瘤細(xì)胞中，實現(xiàn)惡腫瘤的靶向治療。有實驗研究出阿霉素免疫磁性納米微粒，在進(jìn)行了免活性檢測和體外抑瘤實驗后，證實其具有單克隆抗體導(dǎo)向功能，為體內(nèi)向治療提供了依據(jù)。腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管生成，抑制腫瘤血管的形成與生長是近年來腫瘤治療的一個重要方向。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endotheli

36、al growth factor，VEGF)是一種關(guān)系血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的重要分子，也可作為一種內(nèi)皮細(xì)胞生存因子而行使功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和適合血管生長的基質(zhì)形成，是血管形成的重要環(huán)節(jié)。常見的惡性體腫瘤多有VEGF121的過量表達(dá)，抑制VEGF的活性能顯著抑制腫瘤的長。VEGF121單克隆抗體可有效抑制VEGF對內(nèi)皮細(xì)胞的促增殖作用，在腫瘤治療中發(fā)揮作用45。有研究用VEGF單克隆抗體在體外可以較好的中和VEGF的活性，從而抑制其功能的發(fā)揮，這從另一個角度也證實了該單抗的特異性。因此，本實驗以抗腫瘤血管抗體為導(dǎo)向，以聚乳酸納米微粒載體，二者結(jié)合作用于腫瘤局部，通過抑制血管生

37、成來抑制胃癌的生長，也能通過提高局部藥物濃度，緩釋藥物，加速藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，延長局部留時間等方式大幅度提高療效，同時能降低給藥量及全身藥物濃度，靶向納米微粒對胃癌的體內(nèi)實驗研究毒副反應(yīng)。在發(fā)揮最大抗癌作用的同時產(chǎn)生最小的全身毒副作用，從而提高化療的靶向性與效果。因此納米控釋系統(tǒng)最有發(fā)展的應(yīng)用之一是用作抗腫瘤藥物的輸送系統(tǒng)。一些研究已經(jīng)報道46-48，納米緩釋抗腫瘤藥物延長了藥物在腫瘤內(nèi)的存留時間，減慢了腫瘤的生長，與游離藥物相比延長了患腫瘤動物的存活時間。由于腫瘤細(xì)胞有較強的吞噬能力，腫瘤組織血管的通透性也較大，所以，靜脈途徑給予的納米微?？稍谀[瘤內(nèi)輸送，從而可提高療效，減少給藥劑第一章載藥

38、納米微粒的研究進(jìn)展量和毒性反應(yīng)。體內(nèi)和體外實驗均證明，把親脂性免疫調(diào)節(jié)劑胞壁及其膽固醇包裹到納米膠囊中，其抗轉(zhuǎn)移瘤作用比游離態(tài)藥物更有效。阿霉素A的聚-氰基丙烯酸異丁酷納米微粒的體內(nèi)外抗肝瘤細(xì)胞效果均明顯優(yōu)于游離的阿霉素A。另外，吸附于聚-氰基丙烯酸烷基酯納米微粒上的寡核苷酸已經(jīng)被證實提高了其對核酸酶的穩(wěn)定性，并形成了更理想的細(xì)胞定位。chvanay等人已經(jīng)證明49，當(dāng)受到蛇毒液中的磷酸乙酯酶作用時，被納米微粒包裹的寡核苷酸的壽命從2分鐘提高到了1200多分鐘。通過對納米微粒的修飾，可以增強其對腫瘤組織的靶向特異性。如Ahemann50把抗腫瘤藥ZnPcF16包裹到聚乳酸(PLA)納米微粒和聚

39、乙二醇(PEG)修飾的PLA納米微粒中，給小鼠靜脈注射后，發(fā)現(xiàn)前者的血藥濃度較低(AUCo-168=0.227·h/g)，這是因為PEG修飾的納米微粒能減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取，同時，增加腫瘤組織的攝取。也有人把較新的抗癌藥紫杉醇包裹在聚乙烯吡咯烷酮納米微粒中，體內(nèi)實驗以荷瘤小鼠腫瘤體積的縮小和存活時間的程度來評價藥效，結(jié)果表明，含藥物的納米微粒比同濃度游離的紫杉醇的療效明顯增加。此外在眼科研究中，載藥聚乳酸納米微粒也有廣泛應(yīng)用，例如載有抗代謝藥物的納米控釋系統(tǒng)如阿霉素納米微粒、維甲酸納米微粒等可在眼部持續(xù)穩(wěn)定釋放，有效抑制青光眼濾過術(shù)后成纖維細(xì)胞的增殖和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。

40、這啟發(fā)我們借鑒該方法制備抗人晶狀體上皮細(xì)胞單克隆抗體的納米微粒靶向緩釋給藥系統(tǒng)，從而達(dá)到既延長藥物有效作用時間，又可以定向殺傷晶狀體上皮細(xì)胞減少對周圍組織損傷的雙重效果。第三章 載藥聚乳酸纖維的制備及應(yīng)用PLA具有優(yōu)異的生物相容性和生物可降解性51。在生物體內(nèi)，PLA降解產(chǎn)物是可被活體細(xì)胞代謝的乳酸，最終能夠完全降解為二氧化碳和水，保證生物體的安全；又因為它能以各種形式與藥物活性分子結(jié)合，因此近年來，有關(guān)聚乳酸及其共聚物的靜電紡絲行為藥物緩釋體系的應(yīng)用研究受到了廣大研究者的高度重視52-55。在本論文中著重介紹了載藥聚乳酸纖維膜和載藥聚乳酸超細(xì)纖維的制備及應(yīng)用。 靜電紡絲的研究進(jìn)程及現(xiàn)狀從國內(nèi)

41、外靜電紡絲的研究現(xiàn)狀來看，研究熱點已從原來的紡絲介質(zhì)、工藝參數(shù)的探索和紡絲高聚物、溶劑的選擇，發(fā)展到紡絲過程的理論分析、數(shù)學(xué)模型的建立及所制得納米纖維的應(yīng)用方面。納米技術(shù)作為第四次工業(yè)革命的先導(dǎo)，必將推進(jìn)和改變紡織品工業(yè)和理論的現(xiàn)狀。隨著納米技術(shù)、納米纖維研究的深入，靜電紡絲必將具有廣闊的發(fā)展前景，靜電紡納米纖維也必將得到很好的應(yīng)用，發(fā)揮其獨特的效用。3.2 載藥聚乳酸超細(xì)纖維的制備及應(yīng)用3.2.1 載藥聚乳酸超細(xì)纖維的制備靜電紡超細(xì)纖維藥物控制釋放體系是一種全新的藥物劑型。電紡絲超細(xì)纖維擔(dān)載藥物國外研究得較早。Zong56等以PDLLA電紡絲超細(xì)纖維作為抗生素藥頭包西丁(Mefoxine)的

42、載體，Luu等57以PLGA和PLA-PEG電紡絲纖維對DNA進(jìn)行了擔(dān)載，Kim等58人將PLGA或其混合物（PLGA/PEG-b-PLA/PLA）溶解二甲基甲酰胺溶液中，然后加入頭孢西丁，進(jìn)行靜電紡絲。PLGA/PLA/PEG-b-PLA構(gòu)成的支架開始時快速釋放，一周內(nèi)釋放頭孢西丁27%，后就持續(xù)釋放。實驗結(jié)果表明，含有5%頭孢西丁的靜電紡PLGA/PLA/PEG-b-PLA支架對于潛在預(yù)防外科術(shù)后感染顯示理想的釋放過程。Kenawy等59將PEVA、PLA和PEVA/PLA(50:50)分別溶解在氯仿溶液中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%鹽酸四環(huán)素制備成紡絲液，進(jìn)行靜電紡絲。PLA/PEVA載藥電紡膜在

43、開始的5小時內(nèi)有較穩(wěn)定的釋放，PEVA有較高的釋放率，在120小時內(nèi)PEVA的釋藥率是65%，PLA/PEVA的釋藥率為50%。Xin等60把抗生素頭霉噻吩甲氧頭孢菌素鈉（mefoxin）以1%的質(zhì)量分?jǐn)?shù)添加在PDLA(聚D，L-丙交酯)中，進(jìn)行靜電紡絲，制得的納米纖維膜對藥物不僅有控釋作用，可有效防止術(shù)后的粘連，而且對藥物幾乎沒有影響。國內(nèi)景遐斌、曾敬等人用脂肪族聚酯類可生物降解高分子靜電紡超細(xì)纖維擔(dān)載紫杉醇和阿酶素，研究其釋放行為。李博、劉銅軍等人用可降解左旋聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物電紡絲纖維擔(dān)載阿酶素（簡稱阿酶素緩釋系統(tǒng)）對小鼠植入性肝癌的抗腫瘤抑制作用。HE染色結(jié)果顯示實驗組瘤體組

44、織壞死程度較重，植入的阿酶素緩釋系統(tǒng)對小鼠肝癌移植瘤能產(chǎn)生較好的抑制作用，并可明顯加快腫瘤細(xì)胞的凋亡速度61。張幼珠62課題組曾將靜電紡再生絲素納米纖維作為洗必太的載體，研究了絲素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)、藥物的含量對藥物釋放性能的影響，結(jié)果表明：納米纖維的直徑隨著含藥量的增加而減小；隨著絲素質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加而增加。3.2.2 載藥聚乳酸超細(xì)纖維的應(yīng)用本論文采用靜電紡絲制備載藥聚乳酸超細(xì)纖維，靜電紡制備的超細(xì)纖維具有高比表面積及多孔結(jié)構(gòu)等特點，這種小直徑能夠提供高的比表面積。靜電紡絲所需設(shè)備簡單，價格低廉，同時可用于紡絲的高聚物種類很多。因此，電紡絲超細(xì)纖維的應(yīng)用領(lǐng)域正在逐漸拓寬，這由相關(guān)的美國專利就可以看出

45、，并且大部分的應(yīng)用是在醫(yī)藥方面，其次是在濾器、電磁屏蔽、復(fù)合材料及液晶設(shè)備等方面。但是這些應(yīng)用大部分都沒有達(dá)到工業(yè)水平，只是處于實驗室研發(fā)階段。不過，電紡絲技術(shù)及纖維的發(fā)展?jié)摿φ澜绶秶鷥?nèi)的學(xué)者、政府人員及生產(chǎn)商的目光。載藥聚乳酸超細(xì)纖維在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。從生物學(xué)角度看，所有的人體組織和器官都是由纖維狀結(jié)構(gòu)組成的，例如，骨骼、牙質(zhì)、膠原、軟骨及皮膚等都是由不同級別的納米纖維排列而成的。因此，電紡絲超細(xì)纖維在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域（尤其是組織工程和藥物控制釋放）中的應(yīng)用是目前國際上研究的重點和熱點，同時也顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿?。對于一些機(jī)能失常的組織和器官的治療，最大的困難或挑戰(zhàn)就是理想的能夠模擬細(xì)胞外基

46、質(zhì)（ECM）的結(jié)構(gòu)和生物功能的支架或合成基體的設(shè)計和完成。眾所周知，人體細(xì)胞是在比細(xì)胞直徑更細(xì)的纖維周圍的有機(jī)結(jié)合63，從這方面來說，超細(xì)纖維支架是細(xì)胞種植、生長和繁殖的最佳模板。而在組織工程領(lǐng)域，人們研究的熱點就是設(shè)計制備出一種生物相容的三維細(xì)胞生長支架以用于各種組織修復(fù)。近來，人們開始將目光轉(zhuǎn)向用合成生物高分子和可生物降解聚合物超細(xì)纖維來制備這種支架64。聚合物超細(xì)纖維在對皮膚的燒傷或創(chuàng)傷的治療中也得到一定的應(yīng)用。在電場的作用下，可以直接將可生物降解聚合物紡在創(chuàng)傷表面，形成一層纖維氈敷裹，通過促進(jìn)正常皮膚組織的生長，防止痂的形成（傳統(tǒng)治療方法一般都會存在這個問題），從而治愈皮膚損傷65。用

47、作創(chuàng)傷敷料的無紡布纖維氈一般的孔徑尺寸是500nm1000nm，足以防止細(xì)菌的入侵及體液的外流，而且其所具有的高比表面積又可以使其有效地吸收，從而加快傷口的愈合。藥物控制釋放系統(tǒng)被用來改善治療效果和保證藥物使用過程的安全，已被醫(yī)藥界廣泛關(guān)注。用做控制釋放體系的聚合物種類繁多，有可生物降解的，也有不可生物降解的，但這類聚合物必須具備生物相容性，不能引起人體的排異反應(yīng)。通過靜電紡絲工藝對一些生物高聚物材料進(jìn)行紡絲，制備納米纖維，能有效提高該聚合物的可降解性和生物相容性，降低排異反應(yīng)的發(fā)生概率。一般來說，藥物及其包裹材料的尺寸越小，則人體對藥物的吸收就會越好，因為藥物的溶解速率是隨藥物和載體的表面積

48、的增加而增加的?；诖?，Kenawy66等以乙烯與醋酸乙烯的共聚物、聚乳酸及兩者共混物的超細(xì)纖維為載體，研究了對鹽酸四環(huán)素的擔(dān)載和控制釋放行為。Zong67和Zussman等68也研究了用聚乳酸超細(xì)纖維擔(dān)載抗生素藥萬霉素（Mefoxin）及其釋放行為，以用于術(shù)后粘連的防治。3.3 載藥聚乳酸纖維膜的制備PLA具有優(yōu)異的生物相容性和生物可降解性69。在生物體內(nèi)，PLA降解產(chǎn)物是可被活體細(xì)胞代謝的乳酸，最終能夠完全降解為二氧化碳和水，保證生物體的安全；又因為它能以各種形式與藥物活性分子結(jié)合，因此近年來，有關(guān)聚乳酸及其共聚物的靜電紡絲行為及納米纖維膜在組織工程及藥物緩釋體系的應(yīng)用研究受到了廣大研究者

49、的高度重視70。何莉，王立新，張幼珠等在載藥聚乳酸纖維膜的制備及釋藥性能研究的試驗中將PLA和藥物消炎痛共溶于三氯甲烷：丙酮(體積比21)的混合溶液中，通過靜電紡絲制備了載藥PLA纖維膜，×105的PLA(美國Naturework公司所產(chǎn))；三氯甲烷、丙酮均為試劑級。稱取PLA溶于不同量的三氯甲烷：丙酮(21)混合溶液中，室溫下攪拌2h，分別制得PLA質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%和6%的均勻紡絲液。在每種質(zhì)量分?jǐn)?shù)的紡絲液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.8%、1.0%、1.2%的藥物。將含有藥物的紡絲液倒入紡絲管(口徑為mm)中，在靜電壓30kV、喂入量mL/h、噴絲口到收集網(wǎng)的距離(極距)13cm、紡絲管

50、水平放置的條件下靜電紡絲，采用金屬網(wǎng)收集載藥PLA纖維膜71。3.4 載藥聚乳酸纖維應(yīng)用人們試圖尋找一種理想的高分子材料作為藥物的載體，這種高分子本身要求對人體無毒無害，而且可以接近病變細(xì)胞的靶區(qū)，改變藥物在靶區(qū)分布及增加滲透作用，導(dǎo)致增效。盡管可以進(jìn)行電紡絲的聚合物已達(dá)50100種，但考慮到電紡絲超細(xì)纖維在醫(yī)藥方面的廣泛應(yīng)用，最適合的高分子材料則應(yīng)該具有良好的生物相容性及可生物降解性。聚乳酸(PLA)作為一種高分子藥物載體，是一種無毒和具有良好的生物相容性和可生物降解的聚合物，其最終降解產(chǎn)物是CO2和H2O，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常的糖代謝產(chǎn)物，所以不會在重要器官聚集。近些年來，國內(nèi)外對聚乳

51、酸及其共聚物作為外科手術(shù)植入材料及控、緩釋制劑的研究，表明聚乳酸可延長藥物作用的時間，提高定向性并降低毒副作用。又由于聚乳酸良好的生物相容性和降解性，以及降解產(chǎn)物的礦化作用和可代謝性，還有可以利用共聚、共混進(jìn)行改性，聚乳酸己經(jīng)成為短醫(yī)用生物材料中最具吸引力的聚合物。再者，制備聚乳酸的乳酸來源非常豐富：在自然界中，由動物、植物、微生物在無氧條件下產(chǎn)生；可以通過簡單的化合物乙醛和乙醇制得，也可以從石油(乙烯)和煤(乙炔)得到。靜電紡絲作為一種可生產(chǎn)超細(xì)纖維、簡便高效的技術(shù)，雖然直到最近幾年才引起人們的關(guān)注，但發(fā)展速度很快。對于具有成纖性能的聚合物，均可采用靜電紡絲法制得納米纖維。由于納米纖維具有很

52、大的比表面積，其用作藥物載體材料時一個顯著的特點是：藥物在包埋過程中沒有損失，藥物微粒的釋放速率會隨相應(yīng)載體的表面積的增大而增大。制備時可將藥物與載體材料共混，然后電紡成纖維，進(jìn)而制成藥劑。也可以將載體材料電紡成管狀，包載藥物和制劑。相比于其它的藥物控釋體系的制備，納米纖維膜的工藝簡單迅速，易于工業(yè)化。其三維無紡結(jié)構(gòu)同時具有細(xì)胞和組織工程的應(yīng)用性。這種技術(shù)可以一步實現(xiàn)細(xì)胞和組織工程所需的藥物控釋功能，對電紡技術(shù)的研究將推動該領(lǐng)域的發(fā)展。吲哚美辛是一類解熱鎮(zhèn)痛非甾體抗炎藥72，能制止炎癥組織痛覺神經(jīng)沖動的形成，抑制炎性反應(yīng)，但是，若一次性服用過量易引起胃腸不適，腹痛、嘔吐，嚴(yán)重者可致出血或穿孔。

53、所以將其制成緩釋制劑是非常必要的。阿司匹林是一種解熱鎮(zhèn)痛藥，在臨床應(yīng)用已近百年。目前國內(nèi)本品的劑型主要為腸溶片，在體內(nèi)水解成水楊酸后對胃腸道粘膜有刺激作用，具有很大的胃腸道副作用。若將藥物制成緩釋制劑，使藥物能夠緩慢的從載體中釋放，依此可以得到治療所需的穩(wěn)定性的血藥濃度。最新研究表明阿司匹林還可用于防治多種癌癥，如食道癌、直腸結(jié)腸癌等73。利福平是一種廣譜抗生素，在體內(nèi)通過抑制細(xì)菌的RNA聚合酶來殺滅病菌、病原體。對肺結(jié)核、腦膜炎、真菌感染等疾病有良好的療效。但是服用一定量的利福平后，會引起一系列的毒副作用，如：引發(fā)肝炎、溶血性貧血，出現(xiàn)血小板減少、白細(xì)胞減少、腎功能不全等一系列癥狀，使利福平

54、的使用得到限制，若采用緩釋體系，將其制成緩釋制劑，可望達(dá)到減輕或避免其毒副作用的目的。上述三種材料均易溶于氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑，因而與PLA材料的相容性好。綜上所述，以吲哚美辛、阿司匹林和利福平作為模型藥物，以生物可降解材料聚乳酸電紡絲作為藥物載體，不僅可深入研究PLA對該三種模型藥物的釋藥性能及釋藥機(jī)理的分析探討，而且為制備該三種藥物緩釋制劑提供實驗依據(jù)。結(jié)論傳統(tǒng)的給藥無控制釋放及組織特異性使得在給藥過程中藥物濃度在某個時間突然升高而使藥物具有潛在的毒性。由于藥物的治療水平維持的時間很短，所以只有依靠下一次給藥才能使藥物的濃度達(dá)到治療水平。在眾多的載藥材料中，高分子材料最具吸引力，尤其是聚乳

55、酸。因為它們的最終降解產(chǎn)物是H2O和CO2，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖代謝產(chǎn)物，所以不會在重要器官聚集，是理想的載藥材料。本文通過閱讀大量文獻(xiàn)做了以下總結(jié)：1、聚乳酸微球的制備方法有復(fù)乳-液中干燥法、噴霧干燥法、低溫噴霧提取法、相分離法等，其中應(yīng)用最多的是復(fù)乳-溶液揮發(fā)發(fā)。聚乳酸微球具有可見降解性、靶向性、控釋性等諸多性能。廣泛應(yīng)用于免疫學(xué)、基因治療、腫瘤治療、骨缺損修復(fù)、眼科等眾多領(lǐng)域中。2、聚乳酸納米微粒的制備方法包括：溶劑蒸發(fā)法、自乳化溶劑擴(kuò)散法、鹽析法/乳化擴(kuò)散技術(shù)和超臨界流體技術(shù)。納米微粒的表面修飾方法主要有兩種，一種是用親水性聚合物或表面活性劑涂層，另一種方法就是開發(fā)帶有親水性鏈段

56、的嵌段或接枝的聚乳酸共聚物。聚乳酸納米微粒在癌癥治療以及眼疾治療領(lǐng)域已得到廣泛的應(yīng)用 3、目前，在國內(nèi)制用靜電紡絲備聚乳酸纖維已得到廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)物主要分為聚乳酸超細(xì)纖維和聚乳酸纖維膜，其中聚乳酸超細(xì)纖維與吲哚美辛已被制成一種腸溶劑并被應(yīng)用于治療食道癌、直腸結(jié)腸癌等。聚乳酸纖維無毒無害，最后在體內(nèi)被分解成CO2 和H2O, 中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常的糖代謝產(chǎn)物，所以不會在重要器官聚集。因此被廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)植入材料及緩釋制劑等領(lǐng)域。參考文獻(xiàn)1 共混物的制備及其性能研究J.中國塑料,2006,20(10):39-43.2 J.南京師范大學(xué)學(xué)報,2008,31 (3):76-80.3 J.中國醫(yī)

57、院藥學(xué)雜志, 2009,29 (19):1630-1633.4 羥基乙酸共聚物微球處方工藝設(shè)計中穩(wěn)定性方法研 究進(jìn)展J.中國藥學(xué)雜志,2005,40(3):165-168.5 盤捷.載藥聚乳酸微泡超聲造影劑的實驗研究D.廈門:廈門大學(xué),2009.6 Chihwa W. Sustained release of et-anidazole from sp ray dried microsphere sprepared by non-halogenated solvent sJ.J Control Releas,2002,81(4):263-280.7 Elisabetta G, Patrizia C, Massimo C, GA microsp heres for the ocular delivery of apeptide drug,vancomycin using emu