CD30 淋巴瘤治療新靶點(diǎn)

1、中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科畢錫文畢錫文2014.09.102014.09.10CD30淋巴瘤治療的新靶點(diǎn)淋巴瘤治療的新靶點(diǎn) for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma內(nèi)容提要內(nèi)容提要l CD30CD30簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介l CD30CD30在淋巴瘤中的表達(dá)在淋巴瘤中的表達(dá)l CD30CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義在淋巴瘤中的預(yù)后意義l CD30CD30靶向治療靶向治療 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD

2、30CD30概述概述l 又名又名Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, D1S166E)D1S166E)l 腫瘤壞死因子受體超家族成員腫瘤壞死因子受體超家族成員l 主要表達(dá)于霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋主要表達(dá)于霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤巴瘤l 對(duì)不同腫瘤細(xì)胞發(fā)揮不同的促增殖和促凋?qū)Σ煌[瘤細(xì)胞發(fā)揮不同的促增殖和促凋亡作用亡作用l 正常組織中表達(dá)很少，是理想的治療靶點(diǎn)正常組織中表達(dá)很少，是理想的治療靶點(diǎn)l 在多種淋巴瘤的診斷和預(yù)后中發(fā)揮作用在多種淋巴瘤的診斷和預(yù)后中發(fā)揮作用 for Optimal Care of P

3、atients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在淋巴瘤中的研究歷史在淋巴瘤中的研究歷史19821982首次發(fā)現(xiàn)：首次發(fā)現(xiàn)：HLHL和和RSRS細(xì)胞細(xì)胞1,21,2在激活的淋巴細(xì)在激活的淋巴細(xì)胞和胞和ALCLALCL中首次中首次發(fā)現(xiàn)表達(dá)發(fā)現(xiàn)表達(dá)3,43,419851985證實(shí)證實(shí)CD30CD30為為TNFTNF受受體超家族成員體超家族成員6 61992199219941994對(duì)不同類型細(xì)胞對(duì)不同類型細(xì)胞具有不同的增殖具有不同的增殖和凋亡作用和凋亡作用9 9NCCNNCCN指南推薦指南推薦CD30CD30作為作為DLBCLDLBCL的免疫組的

4、免疫組化項(xiàng)目化項(xiàng)目12122013201319881988CD30+CD30+淋巴淋巴瘤作為瘤作為ALCLALCL納入在納入在KielKiel分類中分類中5 5 19971997通過(guò)結(jié)合通過(guò)結(jié)合TRAFTRAF激活激活NF-KBNF-KB通路通路1010首次在首次在HLHL患者患者中進(jìn)行中進(jìn)行CD30CD30靶靶向治療試驗(yàn)向治療試驗(yàn)7,87,820112011FDAFDA首次批準(zhǔn)首次批準(zhǔn)CD30CD30靶向治療靶向治療（SGN35SGN35）11111. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 2. Stein H et al. Int J

5、Cancer. 1982;30(4):445-459. 3. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. 4. Stein H et al. Blood. 2000;96(12):3681-3695. 5. Inghirami G et al. Semin Diagn Pathol. 2011;28(3):190-201. 6. Drkop H et al. Cell. 1992;68(3):421-427. 7. Falini B et al. Lancet. 1992;339(8803):1195-1196. 8. Deutsch YE et al.

6、 Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1641-1654. 9. Gruss H-J et al. Blood. 1994;83(8):2045-2056. 10. Duckett CS et al. Mol Cell Biol. 1997;17(3):1535-1542. 11. de Claro RA et al. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5845-5849. 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Hodgkins Lymphomas

7、 (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013. for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30的多能性的多能性誘導(dǎo)增殖、細(xì)胞周期停滯以及凋亡誘導(dǎo)增殖、細(xì)胞周期停滯以及凋亡Chiarle R et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23. Al-Shamkhani A. Curr O

8、pin Pharmacol. 2004;4(4):355-359.CD30 promoterCD30+ cellNF-BTRAFERK1, 2NF-B ALKNPMCD30Alternate pathwayp21Canonical pathwayCell cycle arrestApoptosisWT NPMSTAT3STAT3PAP1JUNB for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在HLHL中的作用中的作用: :介導(dǎo)介導(dǎo)HRSHRS細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用K

9、ppers R. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15-27.l HRSHRS細(xì)胞僅占細(xì)胞僅占HLHL腫瘤中的腫瘤中的1%1%l 腫瘤其余部分由多種免疫細(xì)胞腫瘤其余部分由多種免疫細(xì)胞組成組成l HRSHRS細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞通過(guò)CD30CD30等表面受體與等表面受體與微環(huán)境中的免疫細(xì)胞相互作用微環(huán)境中的免疫細(xì)胞相互作用嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞CD4+ TH 細(xì)胞粒細(xì)胞CD4+ TReg CD8+ TC 成纖維母細(xì)胞HRS細(xì)胞HEHE染色染色CD30CD30染色染色CD3CD3染色染色 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large

10、-Cell Lymphoma內(nèi)容提要內(nèi)容提要l CD30CD30簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介l CD30CD30在淋巴瘤中的表達(dá)在淋巴瘤中的表達(dá)l CD30CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義在淋巴瘤中的預(yù)后意義l CD30CD30靶向治療靶向治療 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma經(jīng)典的經(jīng)典的CD30+淋巴瘤淋巴瘤腫瘤腫瘤CD30+例數(shù)所占百例數(shù)所占百分比分比CD30+陽(yáng)性細(xì)胞所陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比占百分比文獻(xiàn)文獻(xiàn)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤98.4 (1,265/1,286)大多數(shù)HRS細(xì)胞von Wasielewski19971,4間變

11、大細(xì)胞淋巴瘤100%，分類依據(jù)幾乎全部細(xì)胞Delsol 20085Mason 20086Kinney 19937l 霍奇金淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤：CD30CD30最早發(fā)現(xiàn)于最早發(fā)現(xiàn)于RSRS細(xì)胞中細(xì)胞中1,21,2l 間變大細(xì)胞淋巴瘤：是分類依據(jù)之一間變大細(xì)胞淋巴瘤：是分類依據(jù)之一3 31.Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. 2.Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 3.Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. 4.von Wasielew

12、ski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. 5.Delsol G et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:312-316.6.Mason DY et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC

13、; 2008:317-319. 7.Kinney MC et al. Am J Surg Pathol. 1993;17(9):859- for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma經(jīng)典的經(jīng)典的CD30+淋巴瘤淋巴瘤霍奇金淋巴瘤的霍奇金淋巴瘤的CD30染色見于染色見于HRS細(xì)胞細(xì)胞ALCL的的CD30染色見于幾乎全部腫瘤細(xì)胞染色見于幾乎全部腫瘤細(xì)胞 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma亞型亞型CD30表達(dá)率表達(dá)率經(jīng)典型H

14、L198%結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL28%CD30在霍奇金淋巴瘤中的表達(dá)在霍奇金淋巴瘤中的表達(dá)CD30CD30是霍奇金淋巴瘤中鑒別經(jīng)典型是霍奇金淋巴瘤中鑒別經(jīng)典型HLHL和和NLPHLNLPHL的重要標(biāo)志物的重要標(biāo)志物1-31-31.von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. 2.von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;150(3):793-803. 3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelin

15、es): Hodgkin Lymphoma (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.95%5%亞型百分比亞型百分比 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30在在HL中中持續(xù)且穩(wěn)定持續(xù)且穩(wěn)定表達(dá)表達(dá)CD30+CD30+淋巴瘤在淋巴瘤在SGN-35SGN-35治療后仍然有穩(wěn)定且持續(xù)的治療后仍然有穩(wěn)定且持續(xù)的CD30

16、CD30表達(dá)表達(dá)Barlett NL et al. J Hematol Oncol. 2014; 7: 24HL接受接受SGN-35治療前治療前HL接受接受SGN-35治療后治療后既往既往SGN-35SGN-35治療后治療后CR/PRCR/PR的的HL/ALCLHL/ALCL患者，復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)/ /進(jìn)展后再進(jìn)展后再次給予次給予SGN-35SGN-35仍然有效仍然有效 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma亞型亞型CD30表達(dá)率表達(dá)率DLBCL3,44%-26%濾泡淋巴瘤5,614%-50%MALT淋巴瘤

17、 套細(xì)胞淋巴瘤 慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤/小淋巴細(xì)胞白血病 原發(fā)縱膈DLBCL (PMBL)7,869%-86%高級(jí)別B-NHL，非特指 伯基特 脾臟邊緣區(qū)淋巴瘤 淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤CD30在在B-NHL中的表達(dá)中的表達(dá)CD30CD30在在B-NHLB-NHL中表達(dá)水平不一，但在中表達(dá)水平不一，但在DLBCLDLBCL中有重要意義中有重要意義1,21,21.Falini B et al. Blood. 1995;85(1):1-14. 2. Swerdlow SH et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic

18、 and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008. 3. Pallesen G et al. Histopathology. 1990;16(4):409-413. 4. Eow GI et al. Med J Malaysia. 2006;61(4): 416-421. 5. Gardner LJ et al. Arch Pathol Lab Med. 2001;125(8):1036-1041. 6. Noorduyn LA et al. J Clin Pathol. 1994;47(1):33-37. 7. Pileri SA

19、 et al. Am J Pathol. 2003;162(1):243-253. 8. Higgins JP et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(2):241-247.37%29%9%12%7%2%0.9%1.4%0.8%3%2.5%亞型百分比亞型百分比 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30在在T-NHL中的表達(dá)中的表達(dá)CD30CD30表達(dá)見于約表達(dá)見于約30%30%的的T-NHLT-NHL1 1參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)見見腳注腳注亞型百分比亞型百分比2,3亞型亞型CD

20、30表達(dá)率表達(dá)率外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指4,5 5%-32%血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤6,70%-33%結(jié)外NKT細(xì)胞淋巴瘤8,913%-75%成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤10,110%-23%間變大細(xì)胞淋巴瘤，ALK+12 100%間變大細(xì)胞淋巴瘤，ALK-13 100%腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤 (EATL)14,15 13%-87%原發(fā)皮膚ALCL16 100%肝脾T細(xì)胞淋巴瘤N/A皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤N/A未分類PTCLN/A其他： 蕈樣霉菌病(MF)17 轉(zhuǎn)化型蕈樣霉菌病18,19 淋巴瘤樣丘疹病2011%24%-100%60%-100%25.9%18.5%10.4%9.6%5.5%6.6%1

21、2.2%4.7%0.9%1.4%2.5%1.7% for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30染色技術(shù)存在的問(wèn)題染色技術(shù)存在的問(wèn)題l 在一項(xiàng)質(zhì)控研究中，近在一項(xiàng)質(zhì)控研究中，近1/41/4的實(shí)驗(yàn)室存在的實(shí)驗(yàn)室存在CD30CD30染色質(zhì)量缺陷染色質(zhì)量缺陷l 隨著參與的實(shí)驗(yàn)室數(shù)目增多，染色缺陷的比例也逐漸升高隨著參與的實(shí)驗(yàn)室數(shù)目增多，染色缺陷的比例也逐漸升高l 90%90%的染色缺陷是由假陰性或染色不足所致的染色缺陷是由假陰性或染色不足所致l 抗體濃度過(guò)低或抗體濃度過(guò)低或HIERHIER時(shí)間過(guò)短是主要

22、原因時(shí)間過(guò)短是主要原因Wasik MA et al. Pathobiology. 2013;80(5):252- for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma內(nèi)容提要內(nèi)容提要l CD30CD30簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介l CD30CD30在淋巴瘤中的表達(dá)在淋巴瘤中的表達(dá)l CD30CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義在淋巴瘤中的預(yù)后意義l CD30CD30靶向治療靶向治療 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30對(duì)于淋巴瘤預(yù)后的影響

23、對(duì)于淋巴瘤預(yù)后的影響l 結(jié)果不一：積極？消極？無(wú)影響？結(jié)果不一：積極？消極？無(wú)影響？1-41-4l CD30CD30在不同細(xì)胞系內(nèi)發(fā)揮的作用不同？在不同細(xì)胞系內(nèi)發(fā)揮的作用不同？PTCL-NOSPTCL-NOS：CD30CD30表達(dá)表達(dá)者者預(yù)后預(yù)后較差較差3 3DLBCLDLBCL：CD30CD30表達(dá)者預(yù)后表達(dá)者預(yù)后較好，但在較好，但在EBV+DLBCLEBV+DLBCL中則相反中則相反4 4NKTCLNKTCL：總體預(yù)后無(wú)影響，：總體預(yù)后無(wú)影響，I I期患者期患者CD30CD30表達(dá)者預(yù)后表達(dá)者預(yù)后差差1. Delabie J et al. Blood. 2011;118(1):148-15

24、5. 2. Kuo T-T et al. Int J Surg Pathol. 2004;12(4):375-387. 3. Savage KJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:280-288. 4. Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715- for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在PTCL-NOSPTCL-NOS中是不良預(yù)后因子中是不良預(yù)后因子l 80%80%以上的細(xì)胞表達(dá)以上的細(xì)胞表達(dá)CD3

25、0CD30的患者預(yù)后很差，的患者預(yù)后很差，5y-OS5y-OS下降下降40%(19% vs 32%)40%(19% vs 32%)Savage KJ et al. Blood. 2008;111(12):5496-5504.Overall survival: ALK- ALCL vs PTCL-NOSOverall survival: ALK- ALCL vs PTCL-NOS, CD30+ 80% for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在DLBCLDLBCL中的預(yù)后意義中的預(yù)后意義在在

26、DLBCLDLBCL中，中，CD30CD30表達(dá)可改善預(yù)后表達(dá)可改善預(yù)后Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.CD30+DLBCLCD30+DLBCL中，中，EBV+EBV+者預(yù)后更差者預(yù)后更差l EBV+DLBCLEBV+DLBCL的的CD30CD30表達(dá)率顯著高于表達(dá)率顯著高于EBV-DLBCL(42% vs 14%)EBV-DLBCL(42% vs 14%)l 在在EBV+DLBCLEBV+DLBCL中，中，CD30CD30陽(yáng)性者預(yù)后更差陽(yáng)性者預(yù)后更差( (文中數(shù)據(jù)未給出文中數(shù)據(jù)未給出) )l EBVEBV感染與感染與CD30CD30之間存在

27、協(xié)同作用？之間存在協(xié)同作用？ for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在DLBCLDLBCL中的預(yù)后意義中的預(yù)后意義CD30+DLBCLCD30+DLBCL存在某些基因表達(dá)的上調(diào)和下調(diào)存在某些基因表達(dá)的上調(diào)和下調(diào)Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715- for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30在在NK/TNK/T細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)后意義細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)后意

28、義在在I-IVI-IV期患者中不影響預(yù)后期患者中不影響預(yù)后在在I I期患者中期患者中CD30+CD30+預(yù)后差預(yù)后差Data from SYSUCC for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30對(duì)于淋巴瘤預(yù)后的影響不一致對(duì)于淋巴瘤預(yù)后的影響不一致原因？原因？l 在不同細(xì)胞系中發(fā)揮的作用不同？促增殖在不同細(xì)胞系中發(fā)揮的作用不同？促增殖vs.vs.促凋亡促凋亡l 與與EBVEBV感染等因素相互作用？感染等因素相互作用？l 治療手段可影響預(yù)后治療手段可影響預(yù)后l CD30CD30染色缺陷較為常見染色缺

29、陷較為常見l CD30CD30陽(yáng)性的陽(yáng)性的cut-offcut-off不一致不一致(10%80%)(10%80%) for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lymphoma內(nèi)容提要內(nèi)容提要l CD30CD30簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介l CD30CD30在淋巴瘤中的表達(dá)在淋巴瘤中的表達(dá)l CD30CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義在淋巴瘤中的預(yù)后意義l CD30CD30靶向治療靶向治療 for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaBrentuximab vedot

30、in (SGN-35)作用機(jī)制作用機(jī)制CD30單克隆抗體與單克隆抗體與抗微管藥物抗微管藥物MMAE組成的組成的Antibody Drug Conjugate (ADC) for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaCD30CD30靶向免疫治療靶向免疫治療DrugDiseaseAntibody typePhaseNo. of ptsORR%MDX-060HL, ALCLHumanizedIHL = 63, ALCL = 96%22%SGN-30HL, ALCLChimericI240%SGN-30HL, ALCL

31、ChimericIIHl = 38, ALCL = 410%17%Xmab2513HLHumanizedI137%131I-Ki4HLMurineI2227%SGN-35 (3wk)HL, ALCLADCI4240%SGN-35 (wk)HL, ALCLADCI3546%SGN-35HLADCII10275%SGN-35ALCLADCII5886%mAb-mAb-細(xì)胞毒藥物耦合劑（細(xì)胞毒藥物耦合劑（ADCADC）療效優(yōu)于單純）療效優(yōu)于單純mAbmAb可溶性可溶性CD30CD30的中和作用的中和作用CD30CD30多樣的生物學(xué)效應(yīng)多樣的生物學(xué)效應(yīng) for Optimal Care of Pati

32、ents With Anaplastic Large-Cell LymphomaBrentuximab vedotin in R/R HLII期研究結(jié)果期研究結(jié)果反應(yīng)率反應(yīng)率, %(95% CI)ORR75 (65, 83)CR34 (25, 44)PR/SD/PD40/22/3不可評(píng)價(jià)不可評(píng)價(jià)1Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-21892011年年FDA批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)/難治難治HL和和ALCL for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell Lympho

33、maBrentuximab vedotin in R/R ALCLII期研究結(jié)果期研究結(jié)果Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2190-21962011年年FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治難治HL和和ALCL for Optimal Care of Patients With Anaplastic Large-Cell LymphomaBrentuximab vedotin in 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)DLBCLII期研究結(jié)果期研究結(jié)果Jacobsen ED, et al. ICML 2013. Abstract 304.l SGN-35SGN-35單藥治療復(fù)發(fā)單藥治療復(fù)發(fā)