答疑工藝驗證與流化床制粒技術(shù)

1、答疑工藝驗證與流化床制粒技術(shù)提問：除了使用空白丸芯(non-pareil seeds)和擠出-滾圓法 (extrusion-spheronizat i on),還可以用什么辦法制造微丸？邱怡虹:使用多頭沖模具(multi-tip tooling)壓制微丸是另一種可以使用的方 法。用多頭沖模壓制的方法，可以先使用傳統(tǒng)工藝制粒，然后再通過 multi-tiptooling將其壓成微片或者是微丸(粒徑在1毫米以上)。這種方法壓 制的微丸是圓柱形的，但不是球狀(擠出-滾圓法制造出的微丸不也都是球形的)o 用彎曲度高的沖頭，如果壓制微丸的厚度接近直徑，微丸就可以近似球狀。根據(jù)微 丸的大小，多頭沖模具屮每

2、個沖壓機可包含16個或者是更多的沖頭。multi-tip 一般適用于制造直徑超過2毫米的微丸,也可以制造出圓形和其它形 狀的片劑。multi-tip可以進行內(nèi)部蓋固定、外部蓋固定和銷釘緊固。micro-tip 適用于制造直徑在2 - 4毫米之間的微丸，也可以用來制造圓形和其他形狀的片 劑。micro-tip可以從外部蓋和內(nèi)部蓋進行固定。更小的微球需要更高質(zhì)量的工 具。thomas, elizabeth和natoli生產(chǎn)的多頭沖模可以壓制2毫米以上的微丸, iholland生產(chǎn)的多頭沖?？梢宰屛⑼璧闹睆皆?-1.5毫米之間。微丸的直徑越 小，對制成顆粒的流動性和可壓性的要求也越高。當(dāng)生產(chǎn)多顆粒系

3、統(tǒng)藥物(微球，微丸)時,用擠出-滾圓法制造微丸是一個傳統(tǒng)而有 效的方法，但是該方法有不少缺點和局限性。多頭沖模壓制方法的主要優(yōu)點包括： 大小和粒徑完全一致，有利于包衣的均勻性，對原料藥的成丸性要求低，容易進行 生產(chǎn)工藝放大和控制，缺點是壓片輸岀產(chǎn)率偏低。提問：階段2b的工藝驗證中是驗證設(shè)計空間？陳禧:階段2b 一般都是單值驗證，設(shè)計空間提供一個經(jīng)證明的可行性空間，如果 因為特殊原因，需要改變驗證的工藝參數(shù)，如果參數(shù)在設(shè)計空間范圍內(nèi)，對申報沒 有影響。但是應(yīng)該根據(jù)qa的要求進行內(nèi)部的文檔記錄。如果變化只是一次性的， 這樣就應(yīng)該可以了。如果目標(biāo)值變化是長期性的，新的目標(biāo)值需要重新驗證。提問：如果落

4、在空間外，經(jīng)驗證該單元牛產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量也可接受，就能肓接增加 空間范圍嗎？比如起始空間是10"15min,后經(jīng)驗證單點5min也行，若擴展到 5"15min,不會有質(zhì)疑5"10min中間毎點都可接受？因驗證的也只是單點5mino陳禧:如果擴大設(shè)計空間。比如從10-15min到5-15min,在申報之前，只有把這 部分?jǐn)?shù)據(jù)加入就可以。如果在產(chǎn)品批準(zhǔn)z后需要做變更，則是屬于上市后更改 (post-approval change),需要重新報批。在美國申報時，設(shè)計空間是需要申報的。 但是驗證中間值可以不申報。生產(chǎn)的依從性只要符合ctd (common technicald

5、ocument)里的p3部分。驗證報告(點驗證)在批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查(pre-approval inspection, pat)吋提供就可以。提問：如果設(shè)計空間在階段2不被驗證,如何保證這個空間邊緣的安全性呢,一 般單點驗證只驗證設(shè)計空間的中間值，我們現(xiàn)在也是這么做的。設(shè)計空間也多來 源于小試數(shù)據(jù)，沒有經(jīng)歷放大,如何證明這是一個可行性空間呢？邱怡虹：對于大多數(shù)制劑產(chǎn)品來說，關(guān)鍵工藝參數(shù)(critical process parameters, cpps)和關(guān)鍵物料屬性(critical material attributes , cma)對產(chǎn) 品質(zhì)量和牛產(chǎn)工藝的影響一般都是在中小試規(guī)模探索出來的。

6、在中小試期間應(yīng)用 設(shè)計實驗(design of experiments, doe),不僅增加效率而且可節(jié)省時間和資源。 在處方和工藝已經(jīng)確定并放大之后，已證明可接受范圍(proven acceptable range, par)的理解主要是基于前期商業(yè)化生產(chǎn)的經(jīng)騎、關(guān)鍵工藝參數(shù)和物料屬 性之間的關(guān)系和生產(chǎn)規(guī)模實驗。對創(chuàng)新型公司來說，一般在提交文件之前,這部分 工作就已經(jīng)完成,這部分工作也可能包括部分商業(yè)范圍的實驗設(shè)計(doe) odoe是一個用來研究輸入與輸出之間關(guān)系的工具，不需要對其中的機理有所了解。 用doe與質(zhì)量源于設(shè)計不能同等，如果能適當(dāng)運用(如選用適當(dāng)?shù)淖兞考捌浞秶?區(qū)分混雜變量和

7、應(yīng)用先前的知識),doe是非常有效的。否則，若使用不當(dāng)或濫 用,doe就浪費資源，并且有可能提供誤導(dǎo)性的信息?？偨Y(jié)來說,一個高質(zhì)量的申報文件的關(guān)鍵取決于如何運用科學(xué)和工程原理設(shè)計實 驗來得到可靠的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)撰寫ctd (common technical document)中p2 所涉及產(chǎn)品和工藝研發(fā)過程以及p3的工藝要求,邏輯嚴(yán)密的向fda和其它審批機 關(guān)證明制劑處方和工藝是如何確定的,有什么相關(guān)風(fēng)險并如何對工藝和產(chǎn)品質(zhì)量 進行風(fēng)險控制。陳蓿：我的經(jīng)驗是設(shè)計空間應(yīng)該在商業(yè)化規(guī)模批次得到驗證，在新藥中請文件 (nda f訂ing)p3的都是針對最后商業(yè)化規(guī)模批次，中小試幫助獲得處方、工藝和

8、 關(guān)鍵質(zhì)量特性的關(guān)系，也給后期放大提供基礎(chǔ)信息。提問：設(shè)計空間是個范圍，如何在商業(yè)批驗證?商業(yè)批都要求滿批量嗎？陳蓿:在商業(yè)批驗證設(shè)計空間，可以用聰明一點的辦法來降低試驗成本和批次。 用最保守的條件(worst case)確定設(shè)計空間可以是一種選擇，如果原料藥有限或 者價格比較昂貴，替代處方有時也可以用來幫助初始探索設(shè)計空間的實驗。但使 用最保守的條件和替代處方要在理解其基木原理的情況下采用。工業(yè)驗證要在滿 批次做。有很多國家只批準(zhǔn)驗證過的批量。提問：針對替代處方和最保守的條件，能否舉例說明?陳禧:最保守的條件一般是邊界條件，比如流化床可以接受的最干和最濕條件。 替代處方可以用在初始試驗摸索工

9、藝條件。©邱怡虹ar是經(jīng)證明的可接受范圍,nor (normal operating range)是止常操作范 圍?；谠缙谘芯康慕Y(jié)果,通過設(shè)置試驗的參數(shù)確定邊界條件，在商業(yè)化規(guī)模進行 有限的實驗就可以得到paro具體關(guān)鍵物料和工藝參數(shù)取決于工藝和產(chǎn)品設(shè)計。 比如說，對于流化床工藝,根據(jù)它應(yīng)用是制粒、腸包衣還是緩釋包衣，藥品證明性 文件(certificateof pharmaceutical product, cpp)和放大要控制的關(guān)鍵參數(shù) 是不相同的。在中小試階段，需要對處方組成、工藝、材料及其相互作用進行研 究，以此來指導(dǎo)和探索中試放大策略。用替代處方來研究工藝在最初試驗工藝中

10、 評估參數(shù)是有一定用處的。當(dāng)原料藥的載藥比較低，因為原料藥對工藝影響比較 小，替代處方可以是沒有api的原處方。當(dāng)藥品的載藥較高時，可以找一個性質(zhì)和 加工性能(比如說溶解度、粒徑分布、密度、表面性質(zhì)等等)和原料藥相似輔料或 便宜的api來代替處方中的原料藥作為替代處方。根據(jù)這些數(shù)據(jù)的有用程度，可 能可以被納入到p2文件屮。提問：美國也是只批準(zhǔn)驗證的批量馬？如何決定最大批量？陳禧:最大批量一般應(yīng)由市場銷量來決定。只有有證據(jù)作為支撐，美國可以批準(zhǔn) 數(shù)量不等的驗證的批量。©提問：可接受范圍與設(shè)計空間是什么關(guān)系？陳牯:可接受范圍也可以是設(shè)計空間。設(shè)計空間一般指由多因素建起來的空間, 包括物料

11、屬性和工藝參數(shù)等?？山邮芊秶话阌糜趩卧僮鞯墓に噮?shù)，但它可 以與關(guān)鍵物料屬性和前后單元操作相關(guān)聯(lián)。提問0e對仿制藥申報fda是必須的嗎?還是只要求新藥?邱怡虹:大部分的仿制藥過去為了節(jié)省資金、時間，一般選擇在批準(zhǔn)之后進行放 大研究，除非針對于特定類型的產(chǎn)品。但現(xiàn)在fda也要求它們提供更多工藝和處 方的研發(fā)數(shù)據(jù)。創(chuàng)新型企業(yè)和仿制藥企業(yè)的商業(yè)化工藝的差異是比較大的。前者 通常把工作在申報前全部完成，后者則等批準(zhǔn)后再做放大實驗，對物料工藝的工 作沒有前者做得全面，生產(chǎn)規(guī)模和吋間一般也少很多。提問：陳博士,我想請教一下像流化床制粒(fluid bed granulation, fbg)這種最 起碼的cpp就有溫度，風(fēng)量，流速等，如果3因素2水平滿實驗就是8次，減半也要 4次。通常你們會做流化床工藝的doe來找設(shè)計空間嗎?控制顆粒的粒徑分布 (particle sizedistribution , psd)算證明性文件中的一部分嗎?陳禧:fbg如果用于制粒的目的是增加制成顆粒的流動性和可壓性，我不會把流 化床的參數(shù)設(shè)成cpp。這是因為這道工藝的流程參數(shù)沒有與關(guān)鍵質(zhì)量屬性(cqas) 相關(guān)。雖然顆粒的粒徑分布(psd)會對于輔料混合時的均一性產(chǎn)生影響(這個均一 性和cqas相關(guān))，但是cpp應(yīng)該只和直接相關(guān)工藝相關(guān)，所以在這種情況下，混合 工藝參數(shù)