美國抗腫瘤藥物的III期臨床設計和評價介紹do

1、美國抗腫瘤藥物iii期臨床設計和評價介紹審評五部陳曉媛張寧審校摘要：抗腫瘤藥物的iii期臨床試驗是眾多臨床研究評價階段中的最后一個階段，其設計、 實施和結果分析通常是學術單位、合作組織、商業(yè)主辦者以及主管機構之間相互磋商的復 雜過程。具備良好設計和正確實施的iii期臨床試驗都有共同的基本要素，包括研究目的、 終點、研究人群、治療計劃（包括臨床和實驗室評價）、統(tǒng)計學考慮（包括樣本量和隨機 化過程）、數據監(jiān)測和知情同意等。本文概括介紹了與這些要素有關的特殊考慮，內容摘 自 ramzi n. dagher, md 和 richard pazdur, md 發(fā)表并收錄在cancer drug disc

2、overy and development 一書中的文章，期望能對正在從事抗腫瘤藥物臨床研究工作的相關人員提 供參考。l前言抗腫瘤藥物的iii期臨床試驗是指一種新藥、聯(lián)合治療方案或其他治療方式，在眾多 臨床腫瘤研究評價階段中的最后一個階段。在美國，這些試驗通常是由大的合作組織，在 國家腫瘤研究所（nci）的支持下進行的。有些合作組織成立于60年代，其屮許多合作 組織在全球都有附屬的臨床基地。美國進行成人和兒科血液惡性腫瘤和實體瘤的111期臨 床試驗的主要合作組織列于表1。iii期臨床試驗是在專門的腫瘤科室對一種新藥或聯(lián)合療 法進行研究，并與被認為是標準的療法進行比較。商業(yè)主辦者通過直接負責臨床

3、試驗設計 和實施，或者通過與合作組織簽訂協(xié)議，常在試驗中發(fā)揮著積極的作用。由于某些iii期 臨床試驗可能對法規(guī)方面產生彫響，所以這些試驗設計通常需要征求主管機構的意見，如 美國食品藥品管理局（usfda）、歐洲藥品審評局（emea）或日本的主管機構。腫瘤的 iii期臨床試驗設計、實施和結果分析是學術單位、合作組織、商業(yè)主辦者以及主管機構 之間相互磋商的復雜過程。雖然腫瘤科室進行iii期臨床試驗的目的是對一種新的藥物或治療方案進行研究，并 與標準治療進行比較，但有些情況并沒有標準治療作為對照，因此，單純的支持性治療就 可以作為合理的對照。雖然此類試驗的主要目的往往是為了明確一種新的方法是否優(yōu)于標

4、 準治療，但有些情況下，有可能一種新的治療效果與標準治療相同，只是毒性較低，或者 給藥方式更加便利（非劣效性分析）。具備良好設計和正確實施的iii期臨床試驗都有共同 的基本要素，而且研究方案中應列出這些要素。這些要素包括研究目的、終點、研究人群、 治療計劃（包括臨床和實驗室評價）、統(tǒng)計學考慮（包括樣本量和隨機化過程）、數據監(jiān)測 和知情同意。下面概括介紹了與這些要素有關的特殊考慮。表1美國的合作組織合作組織蘇任一時間進行中的臨床試驗數量兒童腫瘤小組（cog）美國、加拿大、歐洲和澳大約100個 利亞的238個單位西南腫瘤小組（swog） 東部腫瘤合作小組（ecog）美國和加拿大的283個單位 美國

5、、加拿大、澳大利亞、 秘魯、以色列和南非的389 個單位約100個$90個放射治療腫瘤小組（rtog） 全國外科輔助乳腺和腸道項 目（nsabp）美國和加拿大的250個單位約200個單位約40個約1（）個（治療和預防）腫瘤和白血病b小組（calgb）北中部腫瘤治療小組（ncctg）美國的29個大學中心和185 個社區(qū)醫(yī)院美國的2（）個單位約90個約60個美國外科醫(yī)生學會腫瘤小組婦科腫瘤小組（gog）13個器官委員會美國、加拿大、英國和日本的84個單位約15-20個約45個2. 確定人群患者人群通過規(guī)定的、符合條件的標準界定，這些標準包括入選標準和排除標準。通 常需要記錄組織學診斷。在罕見的例外

6、情況下，由于采収病理檢查標本會對患者構成很大 的風險，此時對以根據臨床、放射學和/或試驗室考慮等綜合因素做出相對肯定的診斷（如, 腦干膠質瘤）。病理學評價不僅局限在組織學方面，可能還需要考慮其他因素。通過免疫 組化技術或流式細胞儀進行細胞遺傳學評價和細胞表面標志物的檢杳，這將有助于對血液 惡性腫瘤和部分兒科惡性腫瘤的正確診斷和疾病分類（1,2）。最近，已經有分子靶位的藥 物進入了臨床研究（35）。在許多情況下，所關注的靶位刈疾病過程的相刈貢獻存在不確 定性。冃前，學術界、商業(yè)主辦者和主管機構對于在定義研究人群時，是否將分子靶位（并 且通過何方法）這一考慮也涵蓋在其屮，仍然存在爭議。除了病理學考

7、慮外，適合的指標也可以解決臨床關注的、與確定人群有關的問題。雖 然許多抗腫瘤藥物的iii期臨床試驗重點是放在新診斷的患者，但另外一些試驗則是入選 了以前接受過某些治療的患者。以前治療（手術、放療或化療）的程度應當以確認的方式 記錄。另外一個重要的考慮是確定合適的器官反應的閾值，特別當某些化療藥物的本質是 細胞毒類藥物時，因為它們對造血系統(tǒng)、胃腸道功能有影響，并且在某些情況下會對肝、 腎功能產生影響。由于兒科腫瘤患者的試驗常常是與成年人分開，并進行單獨的治療試驗。 所以入選成年人的iii期臨床試驗通常最低的年齡要求是18歲或21歲?？鼓[瘤藥物的許 多臨床試驗從病史的考慮上排除了老年患者。即使老年

8、患者沒有被排除，經濟問題和嚴重 合并癥的發(fā)生都會造成老年人在腫瘤臨床試驗屮的代表性不足（6,7）。為此，某些腫瘤合 作組織，例如腫瘤和白血病b小組（calgb）已經提出了專門針對老年患者的研究方案 （7,8）。雖然希望把符合條件的標準定得窄一點，但這種方法必須權衡擬定治療干預的人 群和保留研究結果的普遍性的需要（9）。3.隨機化對單臂試驗的結果，如果將其與歷史對照進行比較可能產生誤導作用，因為當前的試 驗和歷史數據，可能在患者的基線特征（如實施狀態(tài)、以前的治療情況）、診斷標準、疾 病分期、支持治療、評價和隨訪等方面都會有差異，即使可以選擇相匹配的歷史對照或同 期對照，但是對已知因素的匹配也不能

9、保證兩組之間的未知因素是均勻分布的。在大規(guī)模 的、有良好對照的試驗中進行隨機化通?？梢赃_到這一目的（10）。一個患者經過資格篩查并且同意參加試驗后，應當通過中心辦公室進行隨機化，通過 一個獨立的程序進行分配治療。為了保證研究過程屮的任何一個時間點，每個治療組屮入 選的患者數量基本相等，可以采用一種被稱為“區(qū)組隨機化”的方法：在一個“區(qū)組”， 或固定數量的患者序列內，治療組以相等的次數進行分配（11）。參加隨機化iii期臨床試驗的患者，如果已經了解了其預后因素，在解釋研究組間的 結杲差異時，必須把這些因素考慮在內，即可以在隨機化時，通過分層過程將預后因素平 均分配在治療組間以達到此目的（12）。

10、在確定一個特定的分層因索時，所用的類別必須 相互不重疊（如,iiib期與iv期的非小細胞肺癌;或者年齡小于60歲和n60歲的患者）, 在隨機化時，必須了解患者的分層因素。腫瘤試驗中所用分層因素的例子包括疾病分期、 實施狀態(tài)、年齡和地理區(qū)域。4. 腫瘤iii期臨床試驗的設計腫瘤的iii期臨床試驗涉及到兩個或多個平行治療組的隨機化，每個組采用統(tǒng)一的治 療方法，進行一定療程的治療。某些情況下，可以采用其他方法，例如交叉設計或析因設 計。圖1顯示了抗腫瘤藥物所采用的iii期臨床試驗的設計。在交叉設計屮，每個患者所 接受的每一治療作為他們白身的對照。對a和b兩個治療組進行評價時，有一半的患者 隨機化分配

11、，首先用a,然后用b治療，另一半患者則先用b,然后用a治療（13）。兩種治療之間進行有效性的比較，需要做出許多假設。首先，治療第一階段所觀察到 的療效不能帶入第二階段。另外，在第二階段開始時，患者的總體臨床狀態(tài)應當與第一階 段開始的時候相同。因為對于腫瘤患者，交叉設計往往會帶來問題，即與某個具體治療相 關的生存期，英受益的重要終點可能因為交叉的方式而被掩蓋。另外，初次治療后，患者 的實施狀態(tài)和對毒性的耐受性可能降低。因此，可能適用于交叉設計的情況包括：評價支 持治療方式的研允，例如對生長因子支持治療的評價，對止吐藥物或疼痛控制藥物的評價 （14）。如果同時對2個（或多個）不同治療方法進行試驗時

12、，則采用析因設計（15）。在 2x2析因設計的例子屮，我們可以試驗兩個局部控制的方法（如，手術和放療），同時試 驗兩個不同的全身化療方案。在這樣的一個2x2析因設計中，患者被隨機分在4個治療組 中。因此，這種方法可以同時回答兩個療效問題。但是，所試驗的每個治療方式之間可能 存在負面的相互作用或者有重疊毒性的時候，析因設計并非理想。5. 樣本量5丄優(yōu)效性試驗在一個iii期臨床試驗中，入選的病例數應當在相應的方案中確定。確定樣本量的方 法要根據這樣一個假設，即隨訪期結束時，將進行統(tǒng)訃學的顯著性檢驗。單側顯著性水平 代表獲得與實際觀察到的大小和方向相同的差異概率。而雙側顯著性水平代表在任何一個 方向

13、偶然獲得與實際觀察到的大小相同的差異概率。雙側顯著性水平0.05己經被廣泛接受，并確認為標準（10）。如果治療在有效性上存在差異吋，獲得在統(tǒng)計學上有顯著意義的結果，其概率被稱為 試驗的把握度。一般情況下，一個試驗的把握度隨著樣本量和隨訪程度的增加而增加。但 是，一個試驗的把握度也取決于兩個治療方案之間在有效性方面存在的真實差異的大小。 試驗要有一定的規(guī)模，當兩個治療z間有效性的真實差異是被認為有臨床意義的最小差異 時，通常把握度達到了 0.8或0.9。圖1抗腫瘤藥物iii期臨床試驗設計種類1、平行組隨機化試驗治療方案a基線隨機化fi治療方案b r標準治療+安慰劑基線隨機化彳i標準治療+藥物x2

14、、交叉試驗治療方案a,后續(xù)治療方案b基線隨機化彳i治療方案b,后續(xù)治療方案a3、2x2析因設計例子給藥方案局部對照療法x或ya第 1 組（ax） n第 3 組（ay） nb第 2 組（bx） n第 4 組（by） n入選的總病例數=4n5.2.非劣效性試驗進行非劣效性分析要保證在采用一種新的藥物或治療方案時，其生存優(yōu)勢，與一種標 準藥物或治療方案相關的“對照療效”不會丟失。非劣效性試驗要求在隨機化試驗的情況 下，按照臨床可以接受的一個邊界，治療組療效不低于對照組療效。為了確定對照療效， 需要外部信息（如，在歷史對照與安慰劑相比試驗屮的有關藥物作用），而且對照療效的 某些部分應當保留。當標準治療

15、的受益相當明顯、有精確的評估，并且被認為有臨床意義 吋，則適于采用非劣效性設計。對于保留的對照療效和在結果分析中采用的邊界，應當預 先確定。6.安慰劑和盲法設計在隨機化試驗的情況下，通過使用安慰劑和盲法設計，可以使臨床終點評價屮內在的 偏倚達到最低限度。腫瘤臨床試驗不常采用盲法設計和/或安慰劑。由于多數腫瘤藥物的 毒性特征，以及需要采用不同的給藥方案和給藥途徑（口服、靜脈推注或連續(xù)靜脈滴注）， 使得試驗很難進行盲法設計。隨著毒性較小的腫瘤藥物口服劑型的出現(xiàn)，隨機化的安慰劑 對照試驗正在實踐之中。這種設計中，新的口服治療和安慰劑比較，或者作為“加載設計” （add-on）,可在一種化療方案基礎上

16、添加所研究藥物，與化療+安慰劑進行比較。7.終點通常在抗腫瘤藥物的iii期臨床試驗方案會提出將評價一個主要終點作為臨床受益的 證據，另外，提出一個或多個與生物學活性或安全性有關的次要終點。在后面各部分將対 作為抗腫瘤藥物iii期臨床試驗經?？疾斓慕K點進行討論。7.1. 截止事件終點的時間7.1.1. 生存期總生存期（overall survival,os）的定義是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時 i'可，該指標常常被認為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點。如果在生存期上有小幅度的提 高，則可以認為是有意義的臨床受益證據。作為一個終點，生存期應每天進行評價，可通 過在住院期間、就診時，

17、通過與患者直接接觸或者通過電話與患者交談，這些相対比較容 易記錄。確認死亡的日期通常幾乎沒有困難，并且死亡的時間有其獨立的因果關系。當記 錄至死亡z前的失訪患者，通常截止到最后一次有記錄的、與患者接觸的時間。無病生存期（disease-free survival,dfs）的定義是指從隨機化開始至疾病復發(fā)或由于 疾病進展導致患者死亡的時間，該指標也常作為抗腫瘤藥物111期臨床試驗的主要終點。 某些情況下，dfs與os相比，作為終點比較難以記錄，因為它要求認真隨訪，及時發(fā)現(xiàn) 疾病復發(fā)，而且腫瘤患者的死亡原因也很難確定（16）。腫瘤患者常有合并癥（如，心血 管病），這些合并癥可能會干擾對dfs的判斷

18、。并且，腫瘤患者常死于醫(yī)院外，不能常規(guī) 進行尸檢。7.1.2. 疾病進展的時間疾病進展時間（time to progression,ttp）的定義是指從隨機化開始至出現(xiàn)疾病進展或 死亡的吋間。使用ttp的潛在優(yōu)點包括：與使用生存期終點相比，其所需的樣本量比較 少，且隨訪時間比較短。另外，如果存在交叉療效，那么ttp的差異不會彼第二種治療 所掩蓋。通過將影像學檢查所觀察到的改變，并與延遲新癥狀的出現(xiàn)或延遲癥狀惡化這些 情況聯(lián)系起來分析，對于提高該終點的評價很有意義。使用ttp作為抗腫瘤藥物試驗的終點還存在很多困難。首先，多數試驗并不是盲法 設計，這樣就有可能將偏倚引入到有關ttp的決策過程中。第

19、二，患者必須定期進行評 價，基線和隨訪診查時要完全確定所有的病變部位，而且同樣的評價技術和評價方案都要 用于所有的患者，以便使ttp的判斷具有充分的理由。第三，究竟多大的差異才能確定 臨床意義，這個問題難以確定，因為多數指標是每2-3個月檢測1次，ttp差異的大小可 能很相似。其次對缺失數據的處理和數據截止時間的決定也存在困難。7.1.3.治療失敗的時間治療失敗的吋i'可（time to treatment failure,ttf）的定義是指從隨機化開始至出現(xiàn)疾病 進展、死亡、由于不良事件退出、患者拒絕繼續(xù)進行研究或者使用了新治療的時間。ttf 的本質是一具有綜合特性的指標，所以，對造

20、成為了達到毒性的降低，而潛在影響了預期 療效的產生。鑒于這種情況，ttf不常用作腫瘤iii期臨床試驗的主要終點。72病情減輕、患者報告的結果和與健康相關的生活質量除了生存期，與患者受益有關的終點還包扌舌病情減輕或癥狀控制等有關的受益指標， 例如疼痛減輕或止痛藥用量減少。這些終點通常是作為患者報告的結果。通過盲法設計， 與藥物的生物療效相聯(lián)系（如，緩解率），這些指標都可以增加此類終點的可信度。用于 檢測這些終點的工具應當相對簡單，并預先設計好，而且可根據預期的結果進行改進。與健康相關的生活質量方面的檢測指標包含在許多臨床試驗中，它可以提供患者對治 療作用的看法。但是，其在使用上有很多的局限性。這

21、些指標在研究者和患者的報告屮可 能存在很大的偏倚，特別是在非盲法設計的試驗中。由于文化的因素，如沒有多種語言版 本的檢測指標，這可能會限制此類終點在多屮心、多國的iii期臨床試驗屮得到-致的應 用，而這種試驗會逐步走向全球化。另外，也難以對這些檢測結果進行解釋，因為存在數 據缺失、多個終點以及與基線多重比較等問題。鑒于這些檢測的許多指標并沒有在腫瘤患 者屮進行事先的驗證，所以必須在統(tǒng)計學分析方案屮進行校正。73 腫瘤客觀緩解腫瘤客觀緩解的定義是針對實體瘤而言，即腫瘤大小比基線值縮小，這是經常在ii 期臨床試驗屮進行評價的一個終點。該終點提供了一種具有生物學活性治療的最初證據， 并提供了在iii

22、期臨床試驗中進行進一步臨床研發(fā)的可信終點評價。腫瘤緩解通常是許多 iii期臨床試驗屮的一個次要終點。對于此類情況，通過腫瘤緩解數據，可以為那些疾病 更相似的、并且不太難治的患者，提供一種針對治療有效性的評價終點上比一般ii期臨床 腫瘤試驗的評價終點更好的指標。生存期和ttp等終點，治療效果和疾病的固有特點都 對終點的持續(xù)時間有影響，腫瘤客觀緩解則與其不同，腫瘤縮小通常完全是由于治療的結 果。在評價腫瘤緩解時，必須考慮緩解的持續(xù)時間。緩解率包含了完全緩解（cr）和部 分緩解（pr）。疾病穩(wěn)定（sd）和輕微的緩解（mr）不計入緩解率中。評價緩解數據的 局限性之一是，因為要借助每個判讀者的判斷結果，

23、而這些判讀者的經驗和技術不同，所 以帶有主觀性。另外，腫瘤緩解數據的評價和解釋相關的方法學問題包括：需要預先確定 檢測的病變，所采用的影像學技術（如，影像掃描的性質、所用的切面的類型等）可能有 變異。最近，世界衛(wèi)生組織（who）、美國nci和歐洲腫瘤研究和治療組織（eortc） 聯(lián)合采納了一套新的腫瘤緩解判斷標準，確定了對評價的病變，這些標準對以用于新的影 像學方法，例如螺旋ct和磁共振成像（mri） （17）。在實體瘤腫瘤試驗屮，這些標準正 被廣泛采納（18）。表2中列出了實體腫瘤和某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤臨床試驗中常用的腫 瘤緩解的判斷標準（17,19-21）o表2腫瘤臨床試驗中常用的緩解判斷

24、標準疾病緩解的判斷標準實體瘤慢性淋巴細胞口血病多發(fā)性骨髓瘤swog （西南腫瘤小組），who （世界衛(wèi)生 組織）recist （who, nci, eortc） 國際clinci專題組歐洲骨髓移植組，swog,慢性白血病-骨髓 瘤特別工作組&數據監(jiān)察在進行iii期臨床試驗的過程小，必須保證臨床研究的完整性和可靠性，以便可以解 釋最終的結果，并且能應用到臨床實踐中。為了實現(xiàn)這一目標，數據監(jiān)察委員會（dmc） 或數據監(jiān)察安全委員會（dmsb）通常擔負不間斷地對iii期臨床試驗的安全和療效數據 進行審查的任務。這通常是根據所采用的治療，進行數據審查的唯一組織。申報者、研究 者和主管機構在試驗

25、進行過程中均不了解治療的分配情況（22）。對于腫瘤臨床試驗的 dmc或dmsb的成員，應當包括腫瘤治療學、生物統(tǒng)計學和倫理學方面的代表。為了提 供客觀的建議，其成員應當僅限于一直獨立于申報者和研究者的人員（23）。如果中期數 據表明已經出現(xiàn)了治療受益，或者所評價的治療方法傷害過大，監(jiān)察委員會可以建議提前 終止試驗或者對方案進行修改。做出提前終止試驗或者對設計進行修改的決定時，必須進 行認真考慮，因為早期/中期的結果可能有誤導作用。這個決定對能會造成不可逆轉的后 果（24） o統(tǒng)計學監(jiān)察程序有助于監(jiān)察委員會對安全和療效數據的審查。雖然統(tǒng)計方法和監(jiān)察委 員會所采用的停止試驗的規(guī)則會有很大的差異，但

26、這些方法只是作為指南。常用的方法是 成組序貫（group sequential ）設計。如果根據這種方法要求早期終止試驗，需要遠遠超出 常規(guī)終止試驗標準的結杲。這種方法要求提供非常強有力的治療差異的早期證據，并且隨 著試驗的進展，會“放寬”該標準。這種方法依賴于治療組間療效差異的p值。一種非常規(guī)的方法是釆用貝葉斯方法（25）。采用這種方法是指向參加試驗的臨床醫(yī) 生征求意見，請他們說出對常規(guī)治療和試驗治療之間預期差異的意見。根據這些意見形成 一個“樂觀派”和“懷疑派”的優(yōu)先分布。將這些優(yōu)先分布與每年的dmc會議上的試驗 數據相結合。通過dmc決定這些信息是否使得懷疑派或樂觀派發(fā)生了轉變。dmc和

27、 dsmb必須保證中期數據的保密。中期結果的保密可以最大限度地減少對早期信息普遍猜 測的風險（22）。做好保密工作可以通過不斷地及時增補研究受試者，確保遵守研究治療 方案，保證對結果檢測指標的客觀和全面評價。雖然有證據支持公布中期的結果，但是， 應該讓患者自己根據數據做岀選擇，這些數據可以合理地促使不同的人做出不同的選擇 （26）o這種做法基本上已經不再采用。9.結論抗腫瘤藥物的iii期臨床試驗通常是商業(yè)主辦者、合作組織、當地學術團體和主管機 構相互多次磋商的結果。dmc或dmsb在腫瘤的iii期臨床試驗的進行中也發(fā)揮著重要 作用。其作用是促使此類試驗能夠安全實施并符合倫理學規(guī)范。采用生存期作

28、為主要終點 的前瞻性、隨機化設計，這通常是評價一種新藥或治療方案受益的首選方法。應當鼓勵使 用各種辦法，盡暈減少終點選擇和分析屮的主觀性和偏倚。通過隨機化，可以將截止事件 發(fā)生的時間(time to event)作為終點。隨機化方法可以用標準治療方案作對照，得到有 意義的、與新的治療方案有關的毒性比較信息，還可以將已知的因素和未發(fā)現(xiàn)的潛在因素 均分到治療組間?？傊?，隨機化方法為新療法的選擇提供了統(tǒng)計學方面的可信度。參考文獻：1. pagnucco g,vanelli l,gervasi.mlutidimensional flow cytometry immunophenotyping of h

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