FDA檢查員手冊

1、fda檢查員指導手冊7356.002f原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）第一部分背景總則法案的501(a)(b)條款要求所有藥品的生產(chǎn)都必須遵守現(xiàn)行gmp的要求， 而原料藥也不例外。對于原料藥和制劑這兩者的要求，法案并沒有區(qū)別對待, 而任何原料藥或制劑方面的gmp缺陷都構成了對法案的偏離。對于原料藥或 藥物成分來說，fda并沒有為此而專門發(fā)布cgmp法規(guī)文件(就像我們現(xiàn)在有 的制劑cgmp法規(guī)一樣)。因此，本文提到的“cgmp”指的是法案要求，而 并非美國聯(lián)邦法規(guī)(cfr)第21部分210和211條款中關于制劑的要求。其實，fda早就意識到cgmp對制劑的要求(美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分210、211

2、條款)在理念上對于原料藥生產(chǎn)來說同樣適用且有效。這些理念包括使用 合適的設備；聘用經(jīng)過培訓且通過資質(zhì)確認的人員；建立充分合理的書面程 序和控制，確保生產(chǎn)工藝和控制的有效性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量；建立一套中 間體和最終藥品檢測方法的體系，確保藥品在規(guī)定的使用期限內(nèi)保持質(zhì)量的 穩(wěn)定性。2001年，fda在人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議(ich)上與其 他政府監(jiān)管部門共同努力，采用了針對api行業(yè)cgmp的國際性指南，也就是 ich q7a,活性藥物成分的藥品質(zhì)量管理的指南。ich q7a正體現(xiàn)了fda對于 原料藥現(xiàn)行gmp體系的要求。因此，遵循該指南要求的api及其相關生產(chǎn)和檢 驗設施是符合法定cg

3、mp要求的。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(b)的要求， 并能確保api符合其純度、均一性和質(zhì)量特性的方法都可以采用。在本程序中所使用的術語“活性藥物成分”(原料藥)的含義與ich q7a 中的定義一致。在ich q7a中活性藥物成分被定義為“旨在用于藥品生產(chǎn)的任何物質(zhì)或混合物，當用于藥品生產(chǎn)時，這些物質(zhì)即成為藥品中的活性成分。 這種物質(zhì)被用來提供藥學活性或在診斷、治療、止痛、緩解、處理或疾病預 防中起著直接作用或用于影響機體結構和功能。”目前，fda和原料藥行業(yè)也 會采用其它術語來表示原料藥?！八幬锍煞帧焙汀癰pc”最常用，而：bpc則表 示非活性成分。這些術語和這里所使用的“ap

4、i”意義等同。fda希望api廠家從起始原料的使用開始，到對原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影 響的關鍵工藝步驟的驗證，即在api生產(chǎn)的全過程實施cgmpo越接近api最終 成品工序，就越要加強對物料質(zhì)量的控制。所需的控制程度主要取決于生產(chǎn) 過程，且隨著生產(chǎn)過程從起始中間體到最終的分離和純化步驟而逐漸加強。 控制的強度還需根據(jù)每一步具體工序的風險性或關鍵性而定。為了在合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)原料藥，并做好原料藥的質(zhì)量管理工作，ich q7a在cgmp的范圍和應用方面提出了原料藥行業(yè)的總體指南，確保原料藥滿 足既定或所含有的質(zhì)量和純度特性。ich q7a將作為檢查原料藥及其相關設 施的行動指南。如果檢查員認為某個特

5、定操作沒有符合指南的要求，在做出 ich q7a方面的缺陷報告之前，該檢查員或其所在轄區(qū)應該與藥物審評和研究 中心(cder)的生產(chǎn)和質(zhì)量分部進行磋商。當然，廠家也可以采用ich q7a 之外的其它方法。原料藥生產(chǎn)商必須進行注冊，且商業(yè)銷售的api必須按照法案510(g)的要求 列出,按聯(lián)邦法規(guī)第21部分207.10條款要求免除的除外。國外藥品生產(chǎn)商也需要 注冊，并列出所有進口或出口至美國的藥品。國外藥品生產(chǎn)廠家進行注冊和 列出藥品清單的要求參見聯(lián)邦法規(guī)第21部分的207.40條款。因意識到對所有的系統(tǒng)和工藝進行深層次的檢查對于所有廠家兩年一次的情況來看并不切實可行，因此，本檢查程序的建立就是

6、為了要充分利用api 生產(chǎn)廠家例行檢查的資源來實施檢查。本程序適用的原料藥范圍原料藥生產(chǎn)工藝是關于制備活性藥物成分的一系列相關的操作。原料藥生 產(chǎn)工藝的主要操作或步驟一般包括：多步化學合成、發(fā)酵、純化、結晶、烘 干、粉碎、包裝、貼簽和檢驗。生產(chǎn)過程類似于原料藥的一些藥物，實際上可以視為原料藥，且符合聯(lián)邦 法規(guī)第21部分210和211條款。如果藥物原料通過合成/發(fā)酵/提取工序后，不再 進行進一步的加工或合成過程，僅僅是重新包裝進入市場,那它屬于原料藥。 然而，在檢查原料藥的合成/發(fā)酵工藝時，檢查員應該以本程序作為指南，而 不是制劑（cp7356.002）的檢查程序。本程序并不適用于疫苗、完整細胞

7、、全血液和血漿、血液和血漿的提取物 （血漿分離）和基因治療用原料藥，因為這些藥物是屬于生物制劑審批與研 究中心管制的。下列原料藥需按照cp7256.002m,也就是獲得許可證的生物治療藥品檢查 指南進行檢查： 生物技術提取的api,包括那些來源于哺乳動物或細菌細胞組織的原料藥； 多肽。對于無菌原料藥（見q7a的第1.3部分）的滅菌和無菌來說，本法規(guī)程序和 ich q7a都沒有為之提供任何指南。當檢查無菌原料藥的無菌工藝時，檢查人 員必須應用美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分第210和211條款作為指南，同時遵守cp 7356.002a關于無菌藥品工藝檢查的指南。檢查員也可以采用fda在2004年關于無菌工

8、藝的"cgmp-無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品”指南對無菌api的無菌生產(chǎn) 條件進行評估。第二部分實施目的：本程序的主要目的是為國內(nèi)外原料藥生產(chǎn)行業(yè)的所有產(chǎn)品種類(如，api 生產(chǎn)工藝的種類)提供綜合性的cgmp檢查，從而判斷原料藥生產(chǎn)商是否是在 受控狀態(tài)下進行操作。只有當原料藥生產(chǎn)商能確保滿足法案501x2)(b)的要求 的生產(chǎn)條件和生產(chǎn)操作時，才可以達到受控的生產(chǎn)狀態(tài)。而在受控狀態(tài)下生 產(chǎn)原料藥的生產(chǎn)商才能充分保證產(chǎn)品的質(zhì)量、均一性和純度要求。如果企業(yè)的任何一個體系嚴重違反cgmp要求，那么就不能處于良好的受 控狀態(tài)，而在這種體系下生產(chǎn)出來的原料藥也不能充分確保其質(zhì)量、均一性 以及純度。

9、所記錄下來的cgmp缺陷則是系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的最好證明。針 對發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性問題，有必要就法規(guī)措施進行探討，具體參見第v部分法規(guī)/行政策略。對于產(chǎn)品種類而言，其檢查范圍將從少量的特定原料藥到這一類的所有原 料藥。本程序建立了一套系統(tǒng)的檢查方式，要求從少量的產(chǎn)品類別延伸到對 生產(chǎn)商的總體評估。這包括針對與申請相關的具體問題而實施批準前的檢查， 通過做出快捷有效的申請決策從而完善審評程序。對原料藥制造商的檢查和檢查報告的形成應該根據(jù)本程序的系統(tǒng)定義和 組織方式進行。因為系統(tǒng)通常適用于多個產(chǎn)品類型，因此對系統(tǒng)實施重點檢查，要比僅僅對產(chǎn)品進行檢查要有效的多。根據(jù)本程序進行的檢查是整體性 的，而檢查的結

10、果則表明是否適用于所有的原料藥類別。檢查的范圍對于在 廠家中生產(chǎn)的所有api產(chǎn)品種類來說應該具有代表性。而其它產(chǎn)品種類應該隸 屬于文件cp7356.002 （fda檢查員指導文件）或其他相關程序的范疇。程序管理指南對api生產(chǎn)實施的現(xiàn)場檢查會包括各原料藥種類或其他監(jiān)控系統(tǒng)，各原料 藥企業(yè)每兩年就要接受一次這樣的查廠。為了完成好cder和監(jiān)管部門每年設 定的計劃，確保以風險角度作為出發(fā)點進行，cder會明確列出所需檢查的企 業(yè)，并根據(jù)該程序的要求進行檢查。除非cder另有決策，主要由地區(qū)分局負責根據(jù)該指南要求確定檢查頻率 和深度。在設定cgmp檢查范圍時，應確保對每家企業(yè)的法規(guī)符合性都能進行 充

11、分評估。在查廠時應對兩個或兩個以上的系統(tǒng)（“該節(jié)下面部分內(nèi)容所確定的“系 統(tǒng)”和7356.002保持一致）進行審計，其中一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)。要想做出cgmp 符合性的決策，就必須至少對兩個系統(tǒng)（如，質(zhì)量系統(tǒng)和另一個系統(tǒng)）進行 檢查。對每個系統(tǒng)進行檢查時，選擇特定的幾個產(chǎn)品或項目，并盡可能細致， 由此反映出來的結果就能如實反應出每個產(chǎn)品種類的系統(tǒng)受控狀態(tài)。一個系 統(tǒng)的充分性應當體現(xiàn)在該企業(yè)生產(chǎn)的所有產(chǎn)品種類中。如果與所選擇檢查的api相關的工藝或控制所在的系統(tǒng)不在檢查的范圍 內(nèi)，可以對該api特有的體系進行檢查，而沒必要進行體系的全面檢查。例如， 如果所查的api在生產(chǎn)過程中只使用高純水的話，可

12、以只檢查水系統(tǒng)，而無需對整個物料系統(tǒng)進行全面檢查。某些情況下，在系統(tǒng)中產(chǎn)生的缺陷不太可能殃及所有的產(chǎn)品種類。這樣 的話，如果其他產(chǎn)品檢查下來都是好的，那么對于未受到影響的產(chǎn)品種類也 沒多大問題。檢查員會決定在系統(tǒng)中應該檢查哪些方面，當然，也沒必要顧全到所有 的系統(tǒng)。為求對缺陷問題進行全面陳述，在對一個系統(tǒng)進行全面檢查時可能會需 要牽扯到其他系統(tǒng)的某些方面，然而，卻并沒有要求對其進行徹底的檢查。對api生產(chǎn)的審計需要涵蓋以下幾個系統(tǒng)：質(zhì)量系統(tǒng)，確保符合cgmp以及內(nèi)部規(guī)程與標準的要求。廠房設施與設備系統(tǒng)，包括提供用于api生產(chǎn)的環(huán)境和資源的活動。 物料系統(tǒng)，包括起始物料、中間體和容器控制的方法和

13、活動。還包 括庫存控制程序、儲存和銷售控制的計算機系統(tǒng)驗證。 生產(chǎn)系統(tǒng)，包括api生產(chǎn)控制的方法和活動，其中包括過程取樣和 檢驗，以及工藝驗證。 包裝和貼簽系統(tǒng)，包括中間體和api包裝和貼簽控制的方法和活動。 實驗室控制系統(tǒng)，包括與實驗室規(guī)程、檢驗、分析方法開發(fā)和方法驗證或確認，以及穩(wěn)定性計劃相關的方法和活動。關于這些系統(tǒng)的檢查細節(jié)詳見附錄a.檢查計劃：該程序提供了一個基于風險的檢查策略。因此，檢查的深度應當能夠反 映出與公司運行相關的風險，如公司的符合性歷史過程、引用的技術以及api成品的性質(zhì)和既定用途。當對一個系統(tǒng)實行檢查時，系統(tǒng)的檢查適用于應用該系統(tǒng)的所有api產(chǎn) 品。檢查員應當選擇一定

14、數(shù)量和種類的api來實現(xiàn)對該系統(tǒng)的檢查。所選擇的 api應能夠反映出公司在cgmp狀態(tài)下的整個生產(chǎn)能力。（產(chǎn)品分類圖表是根 據(jù)api的生產(chǎn)特性進行分類的）。所選擇的產(chǎn)品類別或api必須能夠代表在該企業(yè)中生產(chǎn)的所有api。產(chǎn)品 可以按類別進行劃分，從而確保在檢查時，一個種類的產(chǎn)品足以證實其他種 類的cgmp狀態(tài)。例如，css api的檢查狀況可以代表csno同樣，cbi也可以 代替其他種類，如cfn、cfs,也許還有cex。如果api是用于無劑量限制的劑型，那么像那些可能影響到公眾健康的 cgmp缺陷級別就會相對比較低。這些產(chǎn)品包括爐甘石液或一些otc類的藥物 洗發(fā)香波。像這樣的api在檢查時就

15、可以適當降低檢查的深度和強度。產(chǎn)品種類：利用在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷可以對eir表中的所有產(chǎn)品種類進行更新。通常， 這種系統(tǒng)的檢查都將帶來產(chǎn)品種類不同程度的更新?？梢岳卯a(chǎn)品種類列表 對api檢查中涉及的工藝進行匯報，如下：產(chǎn)品種類描述csn化學合成的非無菌apicss化學合成的無菌apicfn發(fā)酵類的非無菌apicfs發(fā)酵類的無菌apicex植物/動物提取的apictl檢驗實驗室ctx檢驗實驗室，同為生產(chǎn)商cru在其他地方?jīng)]有分類的粗品（中間體和合同粉碎商的c ru）檢查的種類：有兩種基本的檢查類別：監(jiān)督性檢查和達標檢查。監(jiān)督性檢查是fda檢 查藥品生產(chǎn)企業(yè)所采用的一種常規(guī)性檢查。而達標檢查是在采

16、取法規(guī)措施之 后為評估或確認糾正措施是否達標的檢查。該程序遵循7356.002,并有兩種方法可供fda選擇：“全面性檢查”和“簡 約性檢查”。這一點會在第三部分有所提示。第三部分一檢查對于api生產(chǎn)商的檢查，不管是國內(nèi)還是國外的，都應當由接受過發(fā)酵（見 7356.002m）以及化學合成生產(chǎn)方法的課程和/或培訓，且有經(jīng)驗的檢查員進行 檢查。在api查廠時最好能配上化學和/或微生物專家，特別是在對實驗室操 作進行評估時（如，分析方法的評估、分析數(shù)據(jù)、實驗室規(guī)程和儀器），以 及對用于建立雜質(zhì)圖譜、發(fā)酵生產(chǎn)工藝和多步化學合成工藝方法的審核時需 要。負責api查廠的檢查員應當能區(qū)分api生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在

17、工藝上的本質(zhì)區(qū) 別。api通常是通過化學合成或細胞培養(yǎng)和提取獲得的。因此api的生產(chǎn)通常 包含由多種化學、物理和生物工藝步驟產(chǎn)生起始物料或中間體的顯著變化。 api工藝的最終目標是獲得純化的成分，而對于制劑生產(chǎn)來說，最終目標則是 為了使得api在其他成分中實現(xiàn)均勻分布。api的生產(chǎn)商通常會持有多個申請，因此每次檢查系統(tǒng)時都應涵蓋典型的 具有代表性的api （如，如果檢查一個用于生產(chǎn)發(fā)酵和合成api的生產(chǎn)系統(tǒng)， 在進行現(xiàn)場檢查的同時也要對兩種工藝的記錄樣本進行審計）。這種策略， 以及在檢查時對產(chǎn)品進行的分類都將最大限度的利用我們藥監(jiān)部門的資源， 避免對申請了多個api的生產(chǎn)廠房進行重復檢查。所以

18、，對api生產(chǎn)商進行的 檢查實際上是一次評估cgmp資質(zhì)的檢查。在查廠的過程中必須覆蓋所有需要接受檢查的api,同時也要對過去兩年 內(nèi)沒有檢查到的典型api進行檢查。對于國外api企業(yè)來說，檢查員只需關注 那些將要或正在美國上市的api。被選作檢查范圍的api應包括那些經(jīng)過藥品申請、具有治療意義、用于注 射劑藥品、生產(chǎn)有難度或出現(xiàn)過違反法規(guī)要求且記錄在案的藥物。然而，這 也并不排除為了對之前并未進行過深度檢查的api （或產(chǎn)品種類）進行評估， 從而選擇那些治療意義不大的apio檢查員在執(zhí)行api檢查時應當明了在程序中所提出的檢查策略。在認識到 api廠商具有不同規(guī)模、不同操作方式以及不同質(zhì)量保

19、證系統(tǒng)的特性后，檢查人員應計劃針對不同企業(yè)的檢查策略。在隨后的文字中會給出一些準備檢查 時所需的策略。對于企業(yè)的cgmp方針和原則，檢查人員也應進行相應的審核，因為這會 因工藝類別的不同（如，合成、發(fā)酵、萃取、精制）而有所差別。檢查途徑：該程序提供了兩種監(jiān)督性檢查的方式：全面性檢查和簡約性檢查。每一 種檢查方式都應滿足兩年一次的要求。全面性檢查：全面性檢查是一種監(jiān)督性或達標性的檢查,其目的是為了對企業(yè)執(zhí)行 cgmp的情況進行一次廣泛而深層次的評估。全面性檢查應對第二部分以及附 錄a中列出的六大系統(tǒng)中至少四個系統(tǒng)進行檢查,其中一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)。全面性檢查的選擇：a. fda對一個企業(yè)進行初次檢

20、查，或管理層或組織結構發(fā)生明顯變化時 （如，企業(yè)易主）應選擇全面檢查。b. 當某企業(yè)有過違反法規(guī)要求的案底或系統(tǒng)的狀況時好時壞，這時候就 需要采用全面性檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標準，地區(qū)分局應有效利 用相關信息，如，現(xiàn)在和之前的檢查結果、樣品分析結果、用戶投訴、召回、 達標性措施等。c. 通過將現(xiàn)在的操作形式與以前檢查的eir （如，每四次檢查就進行一次 全面性檢查）作比較，對是否有重大變更進行評估。除了管理層或所有權發(fā) 生改變之外，下面這些也是確定實行全面檢查的典型變更：（1）在api種類或生產(chǎn)工藝變更過程中產(chǎn)生了新的交叉污染的可能性。（2）運用了新技術，要求有新設備或新設施。d. 在

21、分區(qū)管理部門或cder有特別要求的情況下使用。e. 在警告信發(fā)出或其它重要的執(zhí)法行動之后也應該采取全面性檢查。 簡約性檢查：簡略性檢查是一種監(jiān)督性或達標檢查，其目的是對某企業(yè)執(zhí)行cgmp情況 進行一次高效的評估。如果簡略性檢查下來，結果比較好的話，會有一個證 明企業(yè)持續(xù)執(zhí)行cgmp情況的相關記錄。簡略性檢查通常至少對兩個系統(tǒng)進行 檢查性質(zhì)的審計，其中一個系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在簡略性檢查過程中，為 了對質(zhì)量系統(tǒng)的狀況進行確認，可以適當將范圍放寬到其他系統(tǒng)的相關方面。在無需進行全面性檢查的情況下可以選擇簡約性檢查，適用于以下幾種 情況：久這一選擇包括為保持對該企業(yè)整個活動的持續(xù)監(jiān)督而對該生產(chǎn)單位實

22、 施的檢查，以及為該企業(yè)保持和改進gmp水平以確保產(chǎn)品質(zhì)量提供信息和評 估。b.當全面性檢查中發(fā)現(xiàn)在一個甚至多個系統(tǒng)中（至少進行了兩個系統(tǒng)的檢 查）存在一些違背第五部分的偏差時，分局（必要的話cder法規(guī)辦公室）將 同意采用簡約性檢查以加快發(fā)送警告信的速率。達標性檢查：達標檢查是在采取了法律行動之后為評估或確認糾正措施是否達標的檢 查。達標檢查的范圍與發(fā)現(xiàn)缺陷并采取糾偏措施的區(qū)域有關。另外，為了在整改完成后對企業(yè)達標的整體情況進行評判，就需要對其 他系統(tǒng)也會給予相應的檢查。企業(yè)應將上一次檢查過程中發(fā)現(xiàn)的所有問題都列入整改計劃中，而不僅僅是那些在fda-483上列出的內(nèi)容。尤其是當簡約性 檢查發(fā)

23、現(xiàn)違規(guī)問題后，達標檢查就應采用全面檢查的形式。達標檢查包括目標性檢查。目標性檢查是針對那些已經(jīng)引起fda關注且 還沒有作為檢查范圍列入該程序的具體問題。這些問題可由投訴、召回，或 有缺陷的api或控制工序等其他因素反映出來。其他符合性程序或pacs也可以 涵蓋這些問題；然而，每一次gmp檢查范圍的擴大都要按照本程序先行報告。 隨著需求的增加，目標性檢查也可以納入到本程序中。對系統(tǒng)的選擇：附錄a已經(jīng)給出了每個系統(tǒng)的完整描述以及所覆蓋的區(qū)域。系統(tǒng)的選擇以 及對應的深度或強度應當考慮到企業(yè)特定的操作條件、之前檢查的歷史記錄 以及cgmp執(zhí)行的歷史進程所帶來的系統(tǒng)相對重要性。對于大多數(shù)企業(yè)來說沒 必要

24、每兩年進行一次全面性檢查。分局應當選擇不同的系統(tǒng)來進行簡約性檢 查，從而對企業(yè)在過去一段時間的整個生產(chǎn)活動獲取全面而廣泛的信息。制訂檢查策略：該指南是對檢查操作手冊（iom）的補充。1. 按照該程序的要求（見檢查途徑）選擇兩個或更多的系統(tǒng)進行檢查。 附錄a包含了關于美國系統(tǒng)檢查的具體信息。2. 如果沒有具體的要求，則選擇重要的api作為檢查的目標。所謂重要的 api就是那些廣泛應用企業(yè)中所有系統(tǒng)和/或使用特殊生產(chǎn)要素的api, 如復雜化學合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通過申請批 準生產(chǎn)的新的化學物質(zhì)。對企業(yè)的facts列表、藥物主文件（dmf） 或a/nda文件進行審核。3. 如果一

25、個cder產(chǎn)品或cgmp/法規(guī)審計員（法規(guī)辦公室）被選作檢 查小組成員的話，主檢查官會把他們列入檢查策略中，并向他們解釋 他們所要扮演的輔助角色，以及檢查時需要注意的職責。主檢查官在 檢查時應當向這些審計員就一些在檢查中需要查看的a/nda化學、生 產(chǎn)和控制的事項（無論產(chǎn)品是否已經(jīng)上市）進行咨詢。4. 在檢查時審核api工藝的雜質(zhì)圖譜，與遞交的申請或已經(jīng)撰寫的dmf 中的雜質(zhì)圖譜進行比對。（檢查員和化學專家應對usp<1086> “法定 物質(zhì)中的雜質(zhì)”特別熟悉。）如果雜質(zhì)圖譜還沒有成文并遞交給cder, 可查看一下ichq3a和q3c中關于建立雜志圖譜的說明。5. 必要的話，查看一

26、下藥典，核實一下api的均一性。6. 在檢查之前或檢查過程中，通過將現(xiàn)在的生產(chǎn)操作與之前檢查的eir 進行比對，確定該企業(yè)是否進行了工藝變更。將現(xiàn)在的生產(chǎn)與dmf或 藥品申請文件進行比較，確定企業(yè)是否順應了對fda的承諾。（見cp 7346.832， “api批準前檢查”。）以下所列的是一些在檢查時需要特 別注意的典型變更情況：a. 由于api工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)線的變更帶來的新的交叉污染的可能性， 包括在普通的設備和/或廠房中生產(chǎn)多種毒性的aplob. 采用新技術，要求有新的專業(yè)知識，尤其是新的設備或新的廠房。c. 起始物料、中間體、設備、廠房、輔助系統(tǒng)、生產(chǎn)工序、包材或計 算機軟件的變更，尤其是

27、那些還未提交到dmf或藥品申請文件中的 內(nèi)容。7. 對于國外企業(yè)來說，dfi將幫助檢查員從cder審評部門或法規(guī)部門那獲取文件信息。檢查員也許還需要在檢查前從美國代理商那要求獲取 關于廠家的相關背景信息。特殊的檢查報告指示：檢查員應當在eir中描述他們所檢查的范圍并詳細闡述發(fā)現(xiàn)的問題， 以便fda對企業(yè)的受控狀態(tài)和cgmp符合性進行進一步的評估?？梢詤⒖糹ch q7a進行檢查范圍以及缺陷的描述。然而，不得在fda的483信或&ir 中引用ich q7a中的內(nèi)容。fda-483缺陷信的撰寫是按照每個系統(tǒng)成段敘 述的。除了iom的格式以及信息匯報要求之外，所有api生產(chǎn)商的eir應包 括：

28、 api列表（或藥品種類，如果有很多的話），還有每一種api大致的生產(chǎn)工 藝（如，化學合成、發(fā)酵、植物萃?。?。對于國外api廠商來說，其美國代理商的名字、頭銜、完整的郵政地址、 電話以及傳真號。對于國外api廠商來說，要求在過去兩年所有出口至美國api的報告、收貨 方以及收貨的頻率和數(shù)量。選作檢查范圍的每一個系統(tǒng)的描述（如，區(qū)域、工藝和操作），檢查的范 圍、作答人員、在檢查期間進行的生產(chǎn)活動。選擇api的理由。企業(yè)包裝、貼簽、產(chǎn)品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在dmf或a/nda中提及或匯報的變更。國外藥品檢查的特殊指示：現(xiàn)場檢查部門（dfi）安排國外檢查，為檢查小組安排出行并解決一些后勤

29、問題。cder的法規(guī)辦公室、國外檢查小組(fit)收取并審核所有的國外 檢查報告，收取和審核國外企業(yè)的所有fda-483回復，并處理與國外企業(yè)檢查 結果相關的所有信函。cder/fit保存國外各藥品廠房的全部文件。檢查員應要求國外企業(yè)的領導層向cder的法規(guī)辦公室遞交他們對于 fda-483缺陷信的原始書面回復，并留一份給檢查員?；貜图桓督o下面所 列的地址：food and drug administrationforeign inspection team, hfd-325division of manufacturing and product qualitycenter for dr

30、ug evaluation and research11919 rockville pikerockville, maryland 20852-2784usa(美國食品藥品監(jiān)督管理局國外檢查小組，hfd-325生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量部門藥品評估和研究中心11919 rockville pikerockville,馬里蘭20852-2784美國)檢查員和化學分析家應盡快將他們針對國外企業(yè)483回復所寫的書面評述 直接遞交給cder的國外檢查小組(fit) o經(jīng)過分局辦公室的審核及認可后，所有國外的檢查報告應迅速上交給fit進行審核和最后的決策。fit起草并將警告信、無標題信和其他信函發(fā)送給國外企業(yè)。fi

31、t對于國 外企業(yè)/api的拒收也可以提供建議。對審計部門提供相關建議，必要的話要 求進行跟蹤檢查。7部分分析用于質(zhì)量評估的所有api樣品由檢查員收集后遞交給相應的技術實驗室。api檢驗的分析實驗室列表在法規(guī)程序指南7356.002和7346.832中。然而，值得 注意的是，api樣品并不對針對違規(guī)廠家或藥品所進行的監(jiān)督或法規(guī)行動提供 支持。法律化學中心（fcc）要求直接從生產(chǎn)商那獲取國外和國內(nèi)api的樣品。 檢查員對用于分析的樣品進行收集只是為了滿足fcc的需求。而fcc將通過 dfi提出這種要求。如果fcc告知檢查員需要收集樣品的話，就會提供一個關 于收集和運送的方法及數(shù)量。fcc的聯(lián)系方法

32、詳見第六部分。在進行api廠房檢查之前，dfi會向fcc提供檢查的日期、檢查員的姓名， 公司的名稱、地址、電話號碼、傳真號、fei號、任何相關的產(chǎn)品和申請?zhí)枺?以及聯(lián)系人的姓名。fcc會根據(jù)需要直接要求從企業(yè)那獲取樣品。fcc也可能 會和檢查員聯(lián)系，要求他們收集任何相關的信息。檢查的日期能給予fcc提示, 從而可以進入facts獲取el r的表。fcc負責api樣品的收集和分析，并提供階段性的分析報告，以及協(xié)助cder對該程序的有效性進行評估。第五部分法律/行政策略記錄有一個或多個系統(tǒng)失控的檢查報告，應當劃分為oai。分局會建議根 據(jù)rpm發(fā)送警告信。發(fā)送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接

33、后果就 會導致所有產(chǎn)品種類不可接受。相反，如果cder沒有對發(fā)送警告信或采取其 他法規(guī)措施的建議實施批準的話，所有產(chǎn)品種類都是符合要求的。涉及到本國api生產(chǎn)商的cgmp缺陷(如,501(a)(2)(b)警告信要求在發(fā)送 前通過cder的審核。詳見fda監(jiān)管程序手冊中關于明確警告信和無標題信的 程序。關于api廠家cgmp缺陷的監(jiān)管措施的建議應引用501(a)(2) (b)條例或美國 法典21usc351(a)(2)(b)?而不是21cfr210和211上的成品監(jiān)管條例。同樣也不 能引用ich q7a上的內(nèi)容，但可以利用ich q7a作為指南，用來描述所發(fā)現(xiàn)的 缺陷。所有針對api的cgmp缺

34、陷的監(jiān)管措施都應當有證據(jù)證明，所發(fā)現(xiàn)的偏 差是如何導致已經(jīng)或潛在存在的缺陷或污染的風險。在對是否采取法律或行 政措施進行評估時，要考慮api的關鍵屬性、治療意義以及在制劑生產(chǎn)中的預 期用途。系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的關鍵缺陷或缺陷形式的證據(jù)可以證明系統(tǒng)是有缺陷的。系 統(tǒng)缺陷會將所有藥品都引入風險，而且應當盡快對其實施整改。下面列出的 缺陷會建議cder采取監(jiān)管措施；其他缺陷也會得到同樣的結果：1. 致病微生物、毒性化學品或其他種類化學品的大劑量api的污染，或因為 發(fā)現(xiàn)了污染途徑而存在污染的潛在風險。(廠房設施和設備系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng))2. 沒有足夠的證據(jù)表面api的各批次產(chǎn)品符合既定的標準，例如nda、usp

35、、 客戶標準和標簽承諾。詳見符合性方針指南（cpg） 7132.05o （質(zhì)量系統(tǒng)）3. 違背了藥品申請時所描述的內(nèi)容，包括dmf,內(nèi)容應當準確，且必須持續(xù) 和所要求的相關信息保持一致，例如生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)圖譜（如果有的話）， 以及其他與api生產(chǎn)有關的質(zhì)量標準或書面規(guī)程。（質(zhì)量系統(tǒng)）4. 沒有按照既定的標準進行api的放行。（質(zhì)量標準）5. 有意將多個批次的api混批，從而減少或隱藏污染物，或為了取得一批符 合質(zhì)量標準的批次而進行混批，來掩蓋嚴重的質(zhì)量缺陷。（生產(chǎn)系統(tǒng)）6. 對于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗證以及用于api工藝最后工序的其他 溶劑，沒有對其化學和微生物指標是否符合要求提供證明，

36、確保其不會對 api的質(zhì)量造成不良影響。（物料系統(tǒng)）7. api的關鍵工序沒有進行充分的驗證，尤其是關于api最終分離和提純的部 分；或發(fā)現(xiàn)api工藝沒有得到充分的控制。經(jīng)常出現(xiàn)的批次缺陷或最后收率 的波動都是沒有進行足夠控制的最好證明。見cpg 7132c.o8關于上市批準 前藥品和藥物活性成分的工藝驗證要求。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）8. 當工藝發(fā)生顯著變更、公司缺乏雜質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)或當工藝不穩(wěn)定經(jīng)常出現(xiàn)批 次缺陷而對現(xiàn)有的api工藝實行回顧性工藝驗證。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）9. 沒有對每一個api工藝建立雜質(zhì)圖譜。fda希望生產(chǎn)商能在工藝驗證過程 中為每一個api都建立完整的雜質(zhì)圖譜。這就包括以

37、下幾個方面的數(shù)據(jù)收 集：（1）可能在api的合成、精制和存放過程中產(chǎn)生的已經(jīng)存在或潛在的有 機雜質(zhì)；（2） api工藝產(chǎn)生的無機雜質(zhì)；（3） api生產(chǎn)過程中使用的有機和 無機溶劑。因為api生產(chǎn)工藝的有意或無意的變更，可能會導致每一批或在生產(chǎn)一定批次數(shù)量后進行的雜質(zhì)圖譜檢測過程中檢測到新的雜質(zhì)，。（實驗 室控制系統(tǒng)）10. 對于重加工批次，關于其是否符合所有的既定標準、質(zhì)量標準以及產(chǎn)品 特性沒有提供相關證明。（質(zhì)量系統(tǒng)；實驗室控制系統(tǒng)）11沒有使用一定靈敏級別的分析手段對生產(chǎn)過程中使用的可能在api中殘留 的有機或無機溶劑殘留進行檢測。12.沒有一個正式的工藝變更系統(tǒng)對起始物料、廠房、輔助系

38、統(tǒng)、設備、工 序和包材的變更所引起的api質(zhì)量影響進行評估。（所有系統(tǒng)）13 沒有保存批生產(chǎn)和質(zhì)量控制記錄。（質(zhì)量系統(tǒng)）14. 沒有完成api的穩(wěn)定性考察，和/或沒有對api進行強降解試驗，從而對存 放過程中可能產(chǎn)生的降解物進行鑒定和定量。（實驗室控制系統(tǒng)）15. 所使用的實驗室檢測方法不夠充分或未經(jīng)過驗證；或使用沒有經(jīng)過充分 確認或不具備可追溯性的對照標準品。（實驗室控制系統(tǒng)）16. 包裝和貼簽過程極有可能會造成標簽的誤貼。（包裝和貼簽系統(tǒng)）第六部分 參考文下.附件和項目聯(lián)系參考文獻：1. ich guidance for industry, q7a good manufacturing p

39、ractice guidance foractive pharmaceutical ingredients, august 2001http:/ / /cd er/guidance/4286fnl.htm(ich q7a)2. fda guideline for submitting supporting documentation in drug applications for the manufacture of drug substances, februaiy 1987/ cder/guidance/dmgsub.pdf（藥物成

40、分申請的文件遞交指南）3. drug manufacturing inspections compliance program 7356.002, and related programs /ora/cpgm/#drugs（藥品生產(chǎn)檢查符合性程序7356.002,以及相關程序）4. process validation requirements for drug products and active pharmaceutical ingredients subject to pre-market approval, compliance policy gui

41、de 490.100 （7132c.o8）, march 12, 2004http:/ / /ora/compliance_ref/cpg/ cpgdrg/ cpg490-100.html（符合性方針指南關于上市批準前藥品和藥物活性組件的工藝驗證要求）5. performance of tests for compendial requirements on compendial products,compliance policy guide 420.400 （7132.05）, october 1, 1980/ora/complian

42、ce_ref/cpg/ cpgdrg/ cpg420-400.html（符合性方針指南關于藥典產(chǎn)品的檢驗）6. the united states pharmacopoeia / national formulary （usp/nf） （available on-line through weblern）（美國藥典/國家處方）7. fda regulatory procedures manual,http:/ / /ora/compliancc_rcf/rpm/dcfault.htm（fda監(jiān)管程序手冊）8. ich q3a impurities in new drug

43、substances word or pdf (issued 2/10/2003,posted 2/10/2003)(ich q3a)9. ich q3c impurities: residual solvents or adobe acrobat version (issued12/24/1997, posted 12/30/1997); q3c tables and list word or pdf(posted 11/12/2003); appendix 4, appendix 5, and appendix 6 (appendices were issued with the q3c

44、draft guidance documents)(ich q3c)聯(lián)系方式：center for drug evaluation and research (cder)藥品審批和研究中心for questions relating to product quality, the application of cgmps, and validation ofactive pharmaceutical ingredient processes contact:division of manufacturing and product quality, office of compliancete

45、lephone: (301) 827-9005 or (301) 827-9012fax: (301) 827-8909cder maintains a list of contacts to help answer cgmp regulatory, technical, and program questions. this subject contact list is athttp:/ / / cder/dmpq/subjcontacts.htm.office of regulatory affairs (ora)法規(guī)辦for questions on profil

46、e sampling of apis:food and drue administrationforensic chemistry center (hfr-ma500)bulk drug group6751 steger dr.cincinnati, ohio 45237-3097telephone: (513) 679-2700, extension 185 or 181fax: (513) 679-2761office of regional operations (oro)地區(qū)辦公室division of field investigationsoro/dfi (hfc-130)tele

47、phone: (301) 827-5653fax: (301) 443-3757division of field scienceoro/dfs 但fc-140)telephone: (301) 827-1223office of enforcement (oe)執(zhí)行辦division of compliance information & quality assurance staffoe/mpqas (hfc-240)telephone: (240) 632-6820第七部分中心的職責中心的職責在藥品生產(chǎn)檢查符合性程序指南7356.002以及批準前檢查/檢查符合性程序指南7346.

48、832中。附錄a:涵蓋的系統(tǒng)及范圍質(zhì)量系統(tǒng)對質(zhì)量系統(tǒng)的評估分為兩個階段。第一個階段是對質(zhì)量控制部門是否履 行了審核和批準與生產(chǎn)、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關規(guī)程的職責進行評估， 以確保這些程序適宜于預期的用途。這也包括相關的記錄保存系統(tǒng)。第二個 階段是對所收集到的數(shù)據(jù)進行評估，對質(zhì)量相關問題進行確認，如果涉及到 其他系統(tǒng)，也將其一同列入檢查范圍。對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這 些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查的范 圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問 題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求

49、擴大檢查的 范圍。對該系統(tǒng)進行檢查時應涉及到系統(tǒng)中的方方面面，其檢查的深度可以 根據(jù)制訂的檢查策略而定。有足夠的人員確保履行質(zhì)量部門的職責。 按照ich q7a關于產(chǎn)品質(zhì)量回顧的2.5部分進行定期的質(zhì)量回顧；檢查審計 時應當包含具有典型意義的api類別；而且要對與每個api質(zhì)量回顧相關的 一些批次和數(shù)據(jù)的記錄進行檢查，并對企業(yè)回顧活動的充分性進行確認； 對該企業(yè)對趨勢的鑒定情況進行確認，并對不合理的變量進行了更正或降 低程度。 投訴審核（質(zhì)量和藥學方面）：及時的記錄、評估和調(diào)查，必要時還應包 括整改措施。確定是否有必要對投訴的形式和api的內(nèi)部拒收或重加工/再 加工進行檢查。與生產(chǎn)和檢驗相關的

50、缺陷和缺陷調(diào)查：及時的記錄、評估，以及嚴重偏差 的調(diào)查，包括相關api和物料，必要時還應包括整改措施。 變更控制（包括“工藝改進”）：記錄、評估和批準，還有再驗證的評估。 退貨/回收：評估、擴大調(diào)查以及最終的處理。不合格品：擴大調(diào)查；必要時還需要整改措施。原料放行系統(tǒng)。自上次檢查之后所生產(chǎn)的批次，對不合格品或因為工藝問題的轉(zhuǎn)化（如，從藥品轉(zhuǎn)化為非藥品）的評估。批準的再加工和/或重新加工，以及對物料質(zhì)量影響的評估。召回（包括對任何不符合既定標準的api嘗試回收），明確問題的根源并 確定整改措施。 穩(wěn)定性試驗失?。罕匾獣r擴大調(diào)查；處理。確定是否穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能為api 的復驗或有效期以及儲存條件提供支

51、持。 驗證：驗證/再驗證活動的狀態(tài)（如，計算機、生產(chǎn)工藝、實驗室方法）， 比如驗證方案和報告的審核和批準。質(zhì)量控制部門體系的人員培訓/資質(zhì)確認。1ch q7a中關于質(zhì)量系統(tǒng)的參考：第二部分：質(zhì)量管理第十三部分：變更控制第十四部分：物料的拒收和再利用第十五部分：客戶投訴和召回第十六部分：合同生產(chǎn)商（包括實驗室）廠房設施和設備系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這 些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查時所 發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴 大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應針對下面列出 的所

52、有方面進行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。1. 廠房設施清潔和維護。廠房布局圖；用于避免交叉污染（包括非藥物性物料的生產(chǎn)）的人 流和物料。高刺激性物料（如、青霉素、卩內(nèi)酰胺、類固醇、激素和內(nèi)毒素） 的專用區(qū)域或污染控制。 公共設施包括蒸汽、氣體、壓縮空氣、加熱、通風和空調(diào)系統(tǒng)（hvac） 應經(jīng)過確認和實施適當?shù)谋O(jiān)控（注：該系統(tǒng)只包含那些輸出物不進 入api的設施，如，用于冷卻/加熱塔的水）。 照明、排污和廢物處理、清洗和如廁設施。對廠房實施改變的控制系統(tǒng)。廠房衛(wèi)生，包括使用滅鼠劑、殺真菌劑、殺蟲劑、清潔和消毒液。人員培訓和資質(zhì)確認。2. 生產(chǎn)設備 必要時，設備的安裝、運行和性能確

53、認。 設備的設計、尺寸以及適宜的方位。 設備表面不得對所生產(chǎn)的物料產(chǎn)生反應性、釋放性或吸附性，以免影 響質(zhì)量。 設備（如，反應釜、容器）以及固定安裝的生產(chǎn)線應當有適當?shù)臉耸尽?設備運行所需的物質(zhì)（如，潤滑劑、加熱劑或冷卻劑），不得與起始 物料、中間體、api成品和容器接觸。 對清潔規(guī)程和清潔驗證應進行審核，確保將殘留物、微生物（必要時 還包括內(nèi)毒素）控制在標準水平以內(nèi)。校驗工作所采用的標準應和法定的標準，最好是nist、usp、或其他 國家政府公認的標準設定部門設定的標準保持一致。 設備的確認、校驗和維護，包括計算機系統(tǒng)的確認/驗證和安全措施。任何偏差的文件記錄（關鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查

54、中涉及）。人員培訓和資質(zhì)確認ich q7a中關于廠房設施和設備系統(tǒng)的參考：第四部分：建筑和廠房第五部分：生產(chǎn)設備第六部分：文件和記錄物料系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這 些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查的范 圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問 題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的 范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應針對下面列出的所有方面進行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。人員的培訓/資質(zhì)確認。起始物料、容器的鑒別。儲存條件。 所有物料和api的

55、存放，包括再加工物料、待驗直到檢驗后放行的物料。使用規(guī)定方式并根據(jù)標準收集和檢驗代表性樣品。評估關鍵物料供應商的系統(tǒng)。不符合可接受標準的任何起始物料、中間體或容器的拒收。起始物料、中間體或容器的復驗/復檢。不合格物料的待驗和及時處理。用于api生產(chǎn)的工藝用水的適應性，包括水系統(tǒng)的設計、維護、驗證和運 行。用于api生產(chǎn)的工藝用氣（如，用于噴灑反應釜的氣體）的適應性，包括 工藝用氣系統(tǒng)的設計、維護、驗證和運行。 容器和密封件應當無釋放性、反應性或吸附性。實施變更的控制系統(tǒng)。計算機化或自動化程序的確認/驗證以及安全性。 每批api成品的銷售記錄。任何偏差的文件記錄（關鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中

56、涉及）。ich q7a中關于物料系統(tǒng)的參考：第七部分：物料管理第十部分：儲存和銷售第4.3部分：水第六部分：文件和記錄生產(chǎn)系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這 些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查的范 圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問 題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的 范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應針對下面列出的所有方 面進行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。人員培訓/資質(zhì)確認。 經(jīng)批準的生產(chǎn)程序的建立、保持和記錄。實施工藝變更的控制系統(tǒng)。重大偏差的記錄和調(diào)查。實際收率與預定收率進行比較。為生產(chǎn)步驟設定完成的時間限制。用于中間體和api生產(chǎn)的主要設備的標示。中間體和api質(zhì)量標準的設定理由與一致性。工藝控制、檢測和檢驗（如，ph、溫度、純度、試劑收率、透明度）的實 施和記錄。 過程取樣應當使用避免污染所取物料的程序進行。 反應物的回收（如，從母液或濾出液）；所定的程序和回收的物料符合既定的標準。 如果溶劑在再利用或混合利用前符合既定標準，則可以進行回收并在相同 工藝或不同工藝中采用。