原發(fā)性醛固酮癥李江源

1、原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism）李江源李江源解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科原發(fā)性醛固酮增多癥的發(fā)現(xiàn)原發(fā)性醛固酮增多癥的發(fā)現(xiàn)oct 29，1954 conn jw在美國中部臨在美國中部臨床研究學(xué)會第床研究學(xué)會第27次年會的主席致詞中首次次年會的主席致詞中首次報(bào)告了一例報(bào)告了一例apa患者患者34y, f，間歇抽搐，肌無力和麻痹，間歇抽搐，肌無力和麻痹7a，bp170/100mmhg, na 151,k 1.6，cl 102 （meq/l）,尿尿aldo排量增高，手術(shù)切除右排量增高，手術(shù)切除右腎上腺腺瘤（直徑腎上腺腺瘤（直徑4cm）后，血

2、壓和生化）后，血壓和生化指標(biāo)恢復(fù)正常指標(biāo)恢復(fù)正常conn jw, j lab clin med 1955, 45:3原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性醛固酮增多癥定義：是一組獨(dú)立或半獨(dú)立于腎素定義：是一組獨(dú)立或半獨(dú)立于腎素血血管緊張素系統(tǒng)（管緊張素系統(tǒng)（pas）的原發(fā)于腎上腺）的原發(fā)于腎上腺皮質(zhì)的慢性皮質(zhì)的慢性aldo分泌過多性疾病。分泌過多性疾病。發(fā)病率：約占全部高血壓患者的發(fā)病率：約占全部高血壓患者的0.5%-2.2%醛固酮分泌的調(diào)節(jié)因子醛固酮分泌的調(diào)節(jié)因子興奮性調(diào)節(jié)因子：興奮性調(diào)節(jié)因子：ras，k，acth， pomc的的n端片段，端片段，et asf（aldosterone-stimulatin

3、g factor), serotoin抑制性調(diào)節(jié)因子：抑制性調(diào)節(jié)因子：dopamine(da), atrial natriuretic peptide (anp), somatostatinproreninreninangiotensinogen ati atii (1q 42.3, 485aa) (10肽，肽，-his-leu)(asp.arg.val.tyr.ile.h.phe)aceaminopeptidaseatiii(7肽）肽）ativ（6肽）肽）atiipip2 calmdulinip3 ca+ pro-p pro-paldo aldo快速分泌快速分泌 持久分泌持久分泌

4、pip2=磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇=磷酸；磷酸；pro-p=蛋白磷酸化蛋白磷酸化dgpkc10-11 10-10 10-9 10-8 10-7fig. 3. angiotensin ii does-response curves for aldosterone produciton by rat zona glomerulosa cells at differing calcium concentrations. cells prepared in media containing no calcium (), 0.2 mm calcium (), 0.5 mm calcium(), or 1.2

5、mm calcium()were incubated angiotensin ii at the concentrations indicated.aldosterone (ng/105 cells)2.01.0腎腎k k排泄排泄k k平衡平衡aldoaldo釋放釋放腎鈉潴留腎鈉潴留atiiatiiatiati循環(huán)血容量循環(huán)血容量腎浣泣壓腎浣泣壓腎小球旁器腎小球旁器腎素腎素atat原原鉀對鉀對aldo釋放和釋放和ras調(diào)節(jié)的關(guān)系調(diào)節(jié)的關(guān)系1.00.55 10 15aldosterone(ng/105 cells)potassium concentration(mm)fig. 4. aldost

6、erone production by dog zona glomerulosa cells in response to potassium as a function of extracellular calcium concentration. cells prepared in media containing 0.2 mm calcium(-), 0.5 mm calcium(), or 1.2mm calcium() were incubated with potassium chloride at the concentrations indicatedk的作用機(jī)理的作用機(jī)理k

7、腎上腺球狀帶細(xì)胞迅速除極腎上腺球狀帶細(xì)胞迅速除極 電壓依賴性鈣通道開放電壓依賴性鈣通道開放 ca+內(nèi)流內(nèi)流 調(diào)鈣蛋白調(diào)鈣蛋白 pkc aldo釋放釋放0 01 12 23 3controlcontrola-lla-ll-10-10-9-9-8-8-10-10-9-9-8-8figure 4. stimulation by angiotensin ii, et-1 and et-3 of aldoste-rone secretion by calf zona glomerulosa cells in culture. a representative experiment is shown (n

8、=3). each point is the meansem of four wells. the increase of aldosterone secretion was significant (p0.05) with all doses.aldosterone ng/well/2hendothelin log molaret-1et-3aldosterone-stimulating factor (asf) 是一種糖蛋白，是一種糖蛋白，mw.26000，在人垂，在人垂體前葉、血漿和尿中均可檢出體前葉、血漿和尿中均可檢出 大鼠實(shí)驗(yàn)：大鼠實(shí)驗(yàn)：asf刺激刺激aldo分泌和血壓分泌和血壓升高

9、升高 作用機(jī)制：依賴作用機(jī)制：依賴k與與camp無關(guān)，不無關(guān)，不被被dxm 或或acth 拮抗劑或拮抗劑或atii拮抗拮抗劑所抑制劑所抑制嗜鉻細(xì)胞瘤的定位診斷（俄）嗜鉻細(xì)胞瘤的定位診斷（俄）方法方法例數(shù)例數(shù)確診例數(shù)確診例數(shù)假陽性假陽性假陰性假陰性b超超ct間碘芐胍照相間碘芐胍照相1268459121（95%）82（98%）51（90%）5-26兒茶酚胺的代謝效應(yīng)兒茶酚胺的代謝效應(yīng)心率心肌收縮力，心搏出量，平滑肌松弛激活生熱蛋白，氧化產(chǎn)熱肝糖元分解和異生，合成脂肪分解肌肉中糖元和脂肪分解，蛋白質(zhì)（？）水廓清，鈉回吸收，鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與與pheo有關(guān)的疾病有關(guān)的疾病men2（sipple sgn）:

10、甲狀腺骨髓樣癌、pheo、 甲旁亢men3：甲狀腺髓樣癌、pheo、多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤神經(jīng)纖維瘤：1%有pheo;5%pheo有神經(jīng)纖維 von hippel-lindau病（視網(wǎng)膜小腦成血管細(xì)胞瘤?。?5%有pheo低腎素高醛固酮的常見原因低腎素高醛固酮的常見原因原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性醛固酮增多癥先天性腎上腺皮質(zhì)增生先天性腎上腺皮質(zhì)增生 （cyp11b和和cyp17a）缺乏癥）缺乏癥liddle綜合征綜合征其他：甘草、異位其他：甘草、異位acth分泌過多分泌過多原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床表現(xiàn)原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床表現(xiàn)低鉀癥狀：無力、周期性麻痹、抽搐或搐搦低鉀癥狀：無力、周期性麻痹、抽搐或搐

11、搦低鉀性濃縮功能障礙：多尿、夜尿多低鉀性濃縮功能障礙：多尿、夜尿多高血壓：高血壓：18428/112 16mmhg，可表現(xiàn)為惡性，可表現(xiàn)為惡性或輕度高血壓或血壓正常?？捎懈哐獕夯蜉p度高血壓或血壓正常?？捎懈哐獕貉鄣赘淖儭Ｑ鄣赘淖?。血鈉：輕度增高（繼醛則降低），但無水腫血鈉：輕度增高（繼醛則降低），但無水腫糖代謝（低鉀引起）：可有糖代謝（低鉀引起）：可有igt或顯性糖尿病或顯性糖尿病原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷高血壓、低血鉀（少數(shù)患者例外）高血壓、低血鉀（少數(shù)患者例外）pra：幾乎全部患者：幾乎全部患者0.8mmol/l/h，立，立位加速尿刺激后升高位加速尿刺激后升高25(可

12、疑）（試驗(yàn)期間停用降壓藥、可疑）（試驗(yàn)期間停用降壓藥、補(bǔ)鉀立位補(bǔ)鉀立位2h后采血）后采血）高血壓低血鉀高血壓低血鉀可能是原醛高血壓病或繼醛原醛確診高血壓病apaiha25 aldo/pra 比值比值100ng/dlct(-) 100ng/dlliddle綜合征綜合征與原醛相似：高血壓，低血鉀，低腎素活性與原醛相似：高血壓，低血鉀，低腎素活性與原醛區(qū)別：低醛固酮；低血鉀用氨苯喋啶或阿米洛與原醛區(qū)別：低醛固酮；低血鉀用氨苯喋啶或阿米洛利有效，安體舒通無效。利有效，安體舒通無效。病病 因：腎鈉上皮通道亞單位基因突變。阿米洛因：腎鈉上皮通道亞單位基因突變。阿米洛利敏感性上皮通道利敏感性上皮通道， 三個(gè)

13、亞單位，三個(gè)亞單位，突變造成通道持續(xù)激活，遠(yuǎn)曲小管回吸突變造成通道持續(xù)激活，遠(yuǎn)曲小管回吸收鈉過多和容量擴(kuò)張。收鈉過多和容量擴(kuò)張。遺遺 傳傳 方方 式：常染色體顯性遺傳。式：常染色體顯性遺傳。鹽水輸注試驗(yàn)（鹽水輸注試驗(yàn)（saline infusion test） 攝入鈉攝入鈉120meq/日飲食至少日飲食至少3天；天； 臥床過夜；臥床過夜； 次晨次晨8時(shí)測時(shí)測pra、aldo、18-ohb和和f作為對照；作為對照； 從從8時(shí)時(shí)-10時(shí)，均勻滴注生理鹽水時(shí)，均勻滴注生理鹽水1250ml； 在輸液結(jié)束時(shí)再次采血測定上述在輸液結(jié)束時(shí)再次采血測定上述4種激素種激素 有心血管疾病患者，輸液速度可減慢，試驗(yàn)

14、有心血管疾病患者，輸液速度可減慢，試驗(yàn)時(shí)間適當(dāng)延長。時(shí)間適當(dāng)延長。subtypes of primary hyperaldosleronismaldosterone producine adenama (apa) 60-70%idiopathic hyperaldosteronism (iha) 30-40%primary adrenal hyperplasia (pah)aldosteron prodcing-renim responsive adenoma(ap-rra) 少見glucocorticoid-suppressible hyperaldosteronism(gsha) 1-3%

15、aldosterone producing adrenocortical carcinoma(apc) 少見體位試驗(yàn)（體位試驗(yàn)（posture test） 攝入鈉攝入鈉120meq/日飲食至少日飲食至少3天天 臥床過夜臥床過夜 次晨次晨8時(shí)采血測定時(shí)采血測定pra、aldo和和f 立位走動立位走動4小時(shí)和小時(shí)和/或口服速尿或口服速尿80mg； 12時(shí)再次采血測定上述時(shí)再次采血測定上述3種激素種激素2010864210.50.1p100ng/dliha患者患者100ng/dlfigure 10. plasma 18 ohb levels (ng/dl) in 34 patients with p

16、rimary aldosteronism, nine patientswith essential hypertension (shbp), and ten normal subjects (nl). from kem et al. 69gsha診斷試驗(yàn)診斷試驗(yàn)地塞米松地塞米松 1mg 0am 0.5mg 8am立位立位2小時(shí)，如血漿小時(shí)，如血漿aldo3332.2-+-+-+-+腎上腺腎上腺ct掃描掃描最新一代機(jī)器，能發(fā)現(xiàn)直徑最新一代機(jī)器，能發(fā)現(xiàn)直徑0.7cm的腺的腺瘤；直徑瘤；直徑3cm的醛固酮瘤應(yīng)考慮是癌瘤的的醛固酮瘤應(yīng)考慮是癌瘤的可能性。可能性。scintigrap

17、hy in primary aldosteronismfinal diagnosisunilateral bilateralscintigraphicpatternunilateral bislateral symmetric asymmetricnonvisualization4202083碘膽固醇腎上腺閃爍掃描碘膽固醇腎上腺閃爍掃描1) 氟美松氟美松1mg 4/日，連服日，連服12天；天；2) 從第從第5天開始盧戈氏液天開始盧戈氏液3滴，滴，2/日，連日，連服服14天；天；3) 第第7天注射天注射131碘碘-19-膽固醇膽固醇1-2mci；4) apa：48-72 h雙側(cè)不對稱顯影；雙側(cè)不

18、對稱顯影；5) iha：72-120 h雙側(cè)輕度顯影；雙側(cè)輕度顯影；6) 正常人：正常人：120h以后顯影。以后顯影。腎上腺靜脈采血插入導(dǎo)管，分別于兩側(cè)腎上腺靜脈采血測定aldo和f，比較兩側(cè)定結(jié)果；注射acth后再采血更準(zhǔn)確，腺瘤aldo/f10。原醛的治療apa：手術(shù)（首選），藥物iha：藥物pah：單側(cè)或次全腎上腺切除，藥物ap-rra：同上gsha：藥物apc：手術(shù)+化療apa的治療手術(shù)切除腺瘤，約2/3的患者完全緩解，其余1/3的患者需除壓藥治療。單側(cè)背部切口入路，幾乎無并發(fā)癥和死亡率。1例原醛患者腎上腺靜脈插管結(jié)果部位下腔v左腎上腺v右腎上腺vcosyntropin(250mgiv

19、)右腎上腺v（26mim后）左腎上腺v（37mim后）下腔aldo(ng/dl)265772-30,700119125f(ug/dl)7.027.3104.0-1,71054022.9aldo/f比值-原醛的藥物治療（一）醛固酮拮抗劑：安體舒通鈉轉(zhuǎn)移抑制劑：咪吡嗪，氨苯喋啶鈣通道阻滯劑：異搏定，心痛定轉(zhuǎn)換酶抑制劑：captopril, enalaprilamiloride(20-40mg/日）和spl（200-400mg/日6w）治療原醛的比較aml組(n=10)*spl組(n=10)*spl-aml%mapbodyweightaldopranakbun-

20、10.4%ns+113%ns-2.6%+32.6%+22.8%-20.5%-4.6%+195%+412%-3.4%+37.2%+78.9%-10.11.6-3.70.5-8182+329165-0.80.5+4.64.5+56.16.3p0.001p0.001nsp0.01nsnsp0.01*自身對照（spl-placebo-aml各6w）氨苯喋啶（50mg）+雙克（25mg）治療原醛患者 診斷bp(mmhg)療法療期（周）補(bǔ)鉀（meq）血鉀（meq/l)pra(ng/ml/3h)前后前后前后12345678apaapaapaapaapagshagshagsha164/104190/11615

21、6/90180/90170/100170/110140/100172/100120/80138/80150/90110/70140/80140/92120/90120/80bidbidbidbidbidqd*bidqod*-26416886696-50408040-3.03.4-4.03.74.00.50.5 0.50.5 0.50.5- 0.50.525.71.05心痛定（30-50mg/日）治療原醛（6例）4周的療效診斷aldo(ng/dg)血鉀（meq/l)bp(mmhg)前后前后前后ihaiha

22、ihaihaapaapax se58292833755446 83218924211720 33.13.03.03.0 3.73.7 0.1170/110144/92136/92185/108188/112150/96106/1029/ 4150/88122/80118/82140/92142/88132/80134/855/ 2p0.02p0.01p0.01原醛的藥物治療（二）類固醇合成抑制劑：睛環(huán)氧雄烷血清素能拮抗劑：賽庚啶多巴胺拮抗劑：溴隱停trilostane（睛環(huán)氧雄烷）（4，5-環(huán)氧-17-羥-3-氧代5-雄烷-2-睛）作用：競

23、爭性抑制3 羥脫氫異構(gòu)酶治療增生或腺瘤型原醛，劑量120-900/日副作用：輕度腹瀉(n=9)(n=9)賽庚啶*治療apa和iha項(xiàng)目（正常值）apa（n=6）iha（n=8）前后前后pra(ng/ml/h)(0-2.6)f(ug/dl)(15-23)na(mmol/l)(137-149)k(mmol/l)(3.4-5.0)90.19143.80.752.580.270.150.041.300.3570.150.540.070.410.14144.030.440.050.510.15142.08*8mg單劑8-9am口服，每30min采血一次，共4次，計(jì)算平均值。+20+100+20+100-10(a)2h uppight posturep0.01(b)60min captopril 25mgp0.05iah apa dsh(n=10 (n=6) (n=3).iah apa dsh(n=28) (n=28) (n=3)change in pl.aldosterone(ng/dl)figure 4a, 4b. plasma aldosterone change from