心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展及早期干預(yù)研究鄒云增教授

1、心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展及早期干預(yù)研究及早期干預(yù)研究鄒云增鄒云增復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所上海市心血管病研究所心血管事件鏈的提出心血管事件鏈的提出成為慢性心衰防治的新理念成為慢性心衰防治的新理念危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素高血壓高血壓糖尿病糖尿病動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重構(gòu)左室重構(gòu)心室擴(kuò)張心室擴(kuò)張終末期心臟終末期心臟病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心力衰竭事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌橹骶€，將心力衰竭危險(xiǎn)因子和臨床疾病心力衰竭事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌橹骶€，將心力衰竭危險(xiǎn)因子和臨床疾病連接而成的鏈條；高血壓、糖

2、尿病等危險(xiǎn)因素首先引起血管內(nèi)皮損傷，動脈粥連接而成的鏈條；高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素首先引起血管內(nèi)皮損傷，動脈粥樣硬化、左室肥厚，繼而出現(xiàn)心肌梗死，左室重構(gòu)，接著發(fā)生心室擴(kuò)張，心力樣硬化、左室肥厚，繼而出現(xiàn)心肌梗死，左室重構(gòu)，接著發(fā)生心室擴(kuò)張，心力衰竭，最終導(dǎo)致終末期心臟病甚至死亡。衰竭，最終導(dǎo)致終末期心臟病甚至死亡。心衰發(fā)生發(fā)展心衰發(fā)生發(fā)展最基本機(jī)制心室重構(gòu)最基本機(jī)制心室重構(gòu)生理性因素生理性因素: :運(yùn)動運(yùn)動妊娠妊娠病理性因素：病理性因素：高血壓高血壓瓣膜病瓣膜病心肌梗死心肌梗死心肌病心肌病基因突變多態(tài)基因突變多態(tài)代謝異常代謝異常心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)生理性和病理性心肌肥厚生理性和病理性心肌肥厚病理

3、性心病理性心 肌肌 重重 構(gòu)構(gòu)l心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。其特征為：伴有胚胎基因再表達(dá)的病理性心肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮力降低，壽命縮短；心肌細(xì)胞凋亡，心衰從代償走向失代償?shù)霓D(zhuǎn)折點(diǎn)；心肌細(xì)胞外基質(zhì)過度纖維化或降解增加。臨床上可見心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形狀的改變，橫徑增加呈球狀中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12):1076-95病理性心肌重構(gòu)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)病理性心肌重構(gòu)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：

4、n 心肌細(xì)胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)心肌細(xì)胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白收縮蛋白、能量代謝能量代謝n 心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）n 心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少n 細(xì)胞外間質(zhì)增加細(xì)胞外間質(zhì)增加: : 細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加n 炎癥免疫因素：致炎因子炎癥免疫因素：致炎因子/ /抑炎因子失衡，細(xì)胞抑炎因子失衡，細(xì)胞/ /體液免疫體液免疫壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：n 心肌細(xì)胞功能異常：鈣

5、穩(wěn)態(tài)心肌細(xì)胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白收縮蛋白、能量代謝能量代謝n 心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖n 心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少n 細(xì)胞外間質(zhì)增加細(xì)胞外間質(zhì)增加: : 細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加n 炎癥免疫因素：致炎因子炎癥免疫因素：致炎因子/ /抑炎因子失衡，細(xì)胞抑炎因子失衡，細(xì)胞/ /體液免疫體液免疫壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭 心肌細(xì)胞凋亡是使心肌肥厚從心肌細(xì)胞凋亡是使心肌肥厚從“代償代償”向向 “失代償失代償”轉(zhuǎn)化的關(guān)

6、鍵因素之一；轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素之一； 因凋亡導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的喪失是心力衰竭因凋亡導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的喪失是心力衰竭 進(jìn)行性惡化的重要基礎(chǔ)。進(jìn)行性惡化的重要基礎(chǔ)。心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬 心肌細(xì)胞自噬是心肌對壓力超負(fù)荷的適應(yīng)性心肌細(xì)胞自噬是心肌對壓力超負(fù)荷的適應(yīng)性 反應(yīng)之一；反應(yīng)之一； 自噬反應(yīng)的異常也是導(dǎo)致心臟功能低下的自噬反應(yīng)的異常也是導(dǎo)致心臟功能低下的 原因。原因。自噬自噬凋亡凋亡壞死壞死心肌細(xì)胞死亡心肌細(xì)胞死亡心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬凋亡凋亡自噬自噬炎癥機(jī)制炎癥機(jī)制炎癥機(jī)制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用炎癥機(jī)制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)

7、域的熱點(diǎn) 炎性因子直接引起心肌肥厚反應(yīng)炎性因子直接引起心肌肥厚反應(yīng):tnf-a a 等等炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：il, tnf-a a, igf-1等等抗炎治療對心肌肥厚的效果：他汀等抗炎治療對心肌肥厚的效果：他汀等kai h et al. circ j 2009生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚: :運(yùn)動員的心臟運(yùn)動員的心臟ucg的結(jié)果:左室腔增大 左房不大 心功能正常basavarajaiah s, et al. jacc 2008: 51左室肥厚的比例慢性運(yùn)動后心肌組織的基因芯片分析慢性運(yùn)動后心肌組織的基因芯片分析sakamoto m, et al. c

8、irc res 2006: 99hsf1hsf1敲除小鼠運(yùn)動后心肌肥厚敲除小鼠運(yùn)動后心肌肥厚: :心功能低下心功能低下sakamoto m, et al. circ res 2006: 99chronic exercisechronic exercisehsf1/hspshsf1/hsps生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚的機(jī)制生理性心肌肥厚的機(jī)制心肌細(xì)胞增殖與生理性肥厚心肌細(xì)胞增殖與生理性肥厚bostrom p et al. cell 2010science 2009ki67chronic exercisechronic exercisehsf1/hspshsf1/hsps生理性心肌

9、肥厚生理性心肌肥厚心肌細(xì)胞增殖心肌細(xì)胞增殖生理性心肌肥厚的機(jī)制生理性心肌肥厚的機(jī)制慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革l40-6040-60年代年代心腎模式心腎模式強(qiáng)心、利尿強(qiáng)心、利尿l60-7060-70年代年代血流動力學(xué)血流動力學(xué)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管受體激動劑受體激動劑l8080年代以后年代以后心室重構(gòu)心室重構(gòu)阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子的激活阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子的激活aceiacei受體阻滯劑受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑l現(xiàn)在現(xiàn)在器械及輔助裝置器械及輔助裝置icdicdcrt/crtdcrt/crtdlvadlvad其它其它l將來

10、將來基因治療基因治療 ; ; 細(xì)胞植入細(xì)胞植入/ / 再生再生 ; ; 異種移植？異種移植？多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢：多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢： 強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活 抑制炎癥反應(yīng)抑制炎癥反應(yīng)治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心芪藶強(qiáng)心不僅能強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，改善血流動力學(xué)，顯著緩解芪藶強(qiáng)心不僅能強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，改善血流動力學(xué)，顯著緩解心衰癥狀；又能干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、抑制炎癥反應(yīng)、減少心心衰癥狀；又能干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、抑制炎癥反應(yīng)、減少心室重構(gòu)，改善慢性心衰發(fā)生的生物學(xué)基

11、礎(chǔ)，有助于改善心衰患者長室重構(gòu)，改善慢性心衰發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)，有助于改善心衰患者長期預(yù)后，期預(yù)后，顯示出芪藶強(qiáng)心標(biāo)本兼治慢性心衰的特色優(yōu)勢。顯示出芪藶強(qiáng)心標(biāo)本兼治慢性心衰的特色優(yōu)勢。多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢：多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢： 強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活 抑制炎癥反應(yīng)抑制炎癥反應(yīng)心力衰竭的早期干預(yù)效果？心力衰竭的早期干預(yù)效果？治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心芪藶強(qiáng)心早期干預(yù)研究設(shè)想芪藶強(qiáng)心早期干預(yù)研究設(shè)想jcvp-11-250in revision小動物專用超聲儀研究方法研究方法動物

12、模型：小鼠壓力超負(fù)荷（tac）：壓力升高50mmhg 2周: 心肌肥厚；4周：心力衰竭干預(yù)方法：芪藶強(qiáng)心灌胃：中等劑量（0.6g/kg/d）陽性對照：血管緊張素ii受體阻斷劑（losartan）評價(jià)方法：超聲，心導(dǎo)管，組織學(xué)，分子生物學(xué)中等劑量芪藶強(qiáng)心對小鼠生理中等劑量芪藶強(qiáng)心對小鼠生理參數(shù)的影響參數(shù)的影響中等劑量芪藶強(qiáng)心對壓力的影響中等劑量芪藶強(qiáng)心對壓力的影響超聲心動圖評價(jià)超聲心動圖評價(jià)中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌肥厚中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌肥厚和心臟功能的作用和心臟功能的作用-中等劑量芪藶強(qiáng)心對心臟重量中等劑量芪藶強(qiáng)心對心臟重量和心肌肥厚的作用和心肌肥厚的作用-組織和形態(tài)學(xué)評價(jià)組織和形態(tài)學(xué)評價(jià)心肌

13、纖維化檢測心肌纖維化檢測中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌重構(gòu)中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌重構(gòu)的作用的作用-in situin situ apoptosis detection tunel apoptosis detection tunel中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞凋亡的作用凋亡的作用免疫組化免疫組化: anti-lc3b: anti-lc3b中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞自噬的作用自噬的作用炎癥因子基因和蛋白表達(dá)檢測炎癥因子基因和蛋白表達(dá)檢測中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌炎癥中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌炎癥的作用的作用-心肌細(xì)胞增殖因子心肌細(xì)胞增殖因子bostrom p et

14、 al. cell 2010慢性運(yùn)動慢性運(yùn)動生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚c/ebpc/ebpb b / /cited4cited4 心肌細(xì)胞增殖心肌細(xì)胞增殖 tac4周心肌細(xì)胞核分裂標(biāo)記蛋白周心肌細(xì)胞核分裂標(biāo)記蛋白ki-67染色染色 芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞增殖相關(guān)分子芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞增殖相關(guān)分子c/ebpb b和和cited4表達(dá)的影響表達(dá)的影響芪藶強(qiáng)心降低心肌血管緊張素芪藶強(qiáng)心降低心肌血管緊張素ii ii的表達(dá)水平，的表達(dá)水平，對于血管緊張素對于血管緊張素ii ii受體（受體（at1at1受體）的影響？受體）的影響？芪藶強(qiáng)心促進(jìn)心肌細(xì)胞分裂的芪藶強(qiáng)心促進(jìn)心肌細(xì)胞分裂的作用機(jī)制：作用機(jī)制： erbb2 /erbb4? erbb2 /erbb4?芪藶強(qiáng)心對心肌組織芪藶強(qiáng)心對心肌組織at1受體受體表達(dá)的影響表達(dá)的影響芪藶強(qiáng)心對心肌組織細(xì)胞增殖相關(guān)芪藶強(qiáng)心對心肌組織細(xì)胞增殖相關(guān)受體活性的影響受體活性的影響總總 結(jié)結(jié)芪藶強(qiáng)心膠囊：延緩壓力超負(fù)荷后心室重構(gòu)的發(fā)生；保護(hù)壓力超負(fù)荷后的心臟收縮功能；減少壓力超負(fù)荷晚期的心肌細(xì)胞凋亡和自噬；調(diào)節(jié)壓力超負(fù)荷引起的炎癥反應(yīng)；促進(jìn)壓力超負(fù)荷后的心肌細(xì)胞增殖反應(yīng)。