阿莫西林顆粒2

1、青霉素類制劑生 產(chǎn) 工 藝 規(guī) 程頒發(fā)部門： 公 司名稱： 阿莫西林顆粒頁數(shù)16編號：SMP-GYGC-02-003-D新訂：替代：SMP-GYGC-02-003-C起草：部門審閱：QA審閱：批準(zhǔn)：起草時間：審閱時間：審閱時間：批準(zhǔn)時間：執(zhí)行時間：發(fā)放部門：云華藥業(yè)有限公司目 錄一、產(chǎn)品名稱與劑型二、產(chǎn)品概述三、處方四、生產(chǎn)工藝流程圖五、操作過程及工藝條件六、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)七、質(zhì)量監(jiān)控八、設(shè)備九、工藝衛(wèi)生十、批量及批號的管理規(guī)程十一、物料消耗定額和物料平衡十二、技術(shù)安全及勞動保護十三、勞動組織崗位定員和生產(chǎn)周期十四、工藝沿革一、【藥品名稱】通用名：阿莫西林顆粒英文名：Amoxicillin Cran

2、ules漢語拼音：Amoxilin Keli【成份】本品主要成分為阿莫西林，其化學(xué)名為(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物。 其結(jié)構(gòu)式為： 分子式：C16H19N3O5S·3H2O分子量：419.46【性狀】本品為白色、類白色、淡黃色或黃色的顆?；蚍勰夥枷?、味甜?！具m應(yīng)癥】用于敏感菌（不產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株）所致下列感染：1.溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。 2.大腸埃希菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌

3、所致的泌尿生殖道感染。 3.溶血鏈球菌、葡萄球菌或大腸埃希菌所致的皮膚軟組織感染。 4.溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致急性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染。 5.急性單純性淋病。 6.本品尚可用于治療傷寒、傷寒帶菌者及鉤端螺旋體??；阿莫西林亦可與克拉霉素、蘭索拉唑三聯(lián)用藥根除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化道潰瘍復(fù)發(fā)率。【規(guī)格】按C16H19N3O5S計 0.125g【用法用量】口服。撕開小袋，把藥粉倒入適量的涼開水中，搖勻，即可服用。小兒：一日劑量按體重2040mg/kg，每8小時1次。新生兒和早產(chǎn)兒每次口服50mg，3個月以下嬰兒一日劑量按體重30mg/kg。阿莫西林顆粒兒

4、童參考用量年齡 0.125g/袋/次 每日用量 3個月以下嬰兒 0.4袋 每日3次或遵醫(yī)囑一周歲以內(nèi) 0.5袋 13周歲 1袋 35周歲 1.5袋 510周歲 2袋 10周歲 23袋 成人：一次4袋，每68小時1次，一日劑量不超過32袋?！静涣挤磻?yīng)】1.惡心、嘔吐、腹瀉及假膜性腸炎等胃腸道反應(yīng)。2.皮疹、藥物熱和哮喘等過敏反應(yīng)。3.貧血、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多等。4.血清氨基轉(zhuǎn)移酶可輕度增高。5.由念珠菌或耐藥菌引起的二重感染。6.偶見興奮、焦慮、失眠、頭暈以及行為異常等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。【禁忌】對青霉素過敏或青霉素皮膚試驗陽性反應(yīng)者禁用。【注意事項】1傳染性單核細胞增多癥患者應(yīng)用本品易

5、發(fā)生皮疹，應(yīng)避免使用。2療程較長患者應(yīng)檢查肝、腎功能和血常規(guī)。3阿莫西林可導(dǎo)致采用Benedict或Fehling試劑的尿糖試驗出現(xiàn)假陽性。4下例情況下應(yīng)慎用：（1）有哮喘、枯草熱等過敏性疾病史者。（2）老年人和腎功能嚴(yán)重損害時可能需調(diào)整劑量。（3）內(nèi)生肌酐清除率為1030ml/分鐘的患者每12小時0.250.5g；內(nèi)生肌酐清除率小于10ml/分鐘的患者每24小時0.250.5g?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】 動物生殖試驗顯示，10倍于人類劑量的阿莫西林未損害大鼠和小鼠的生育力和胎仔。但在人類尚缺乏足夠的對照研究，鑒于動物生殖試驗不能完全預(yù)測人體反應(yīng)，孕婦應(yīng)僅在確有必要時應(yīng)用本品。 由于乳汁中可分

6、泌少量阿莫西林，乳母服用后可能導(dǎo)致嬰兒過敏?！纠夏暧盟帯坷夏耆撕湍I功能嚴(yán)重損害時可能需調(diào)整劑量。【藥物相互作用】1.丙磺舒竟?fàn)幮缘販p少本品的腎小管分泌，兩者同時應(yīng)用可引起阿莫西林血濃度升高、半衰期延長。2.氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類和四環(huán)素類藥物在體外干擾阿莫西林的抗菌作用，但其臨床意義不明?！舅幬镞^量】 在一項51名兒童患者參與的前瞻性研究提示，阿莫西林給藥劑量不超過250mg/Kg時不引起顯著臨床癥狀。有報道少數(shù)患者因阿莫西林過量引起腎功能不全、少尿，但腎功能損害在停藥后可逆。【藥理毒理】 阿莫西林為青霉素類抗生素，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌、糞腸

7、球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通過抑制細菌細胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用，可使細菌迅速成為球狀體而溶解、破裂?！舅幋鷦恿W(xué)】  口服本品后吸收迅速，約75%90%可自胃腸道吸收?？诜?.25 g、0.5g和1g后血藥峰濃度(Cmax)分別為5.1mg/L、10.8mg/L和20。6mg/L,達峰時間為12小時。本品在多數(shù)組織和體液中分布良好。肺炎或慢性支氣管炎急性發(fā)作患者口服本品0.5g后23小時和6小時痰中的平均藥物濃度分別為0.52mg/L和0.53mg/L，

8、而同期血藥濃度為11mg/L和3.5mg/L。慢性中耳炎兒童患者口服本品1g后12小時，中耳液中藥物濃度為6.2mg/L。結(jié)核性腦膜炎患者口服本品1g后2小時腦脊液中的濃度為0.11.5mg/L，相當(dāng)于同期血藥濃度的0.9%21.1%。本品可通過胎盤，在臍帶血中濃度為母體血藥濃度的1/41/3，在乳汁、汗液和淚液中也含微量。阿莫西林的蛋白結(jié)合率為17%20%。本品血消除半衰期(t1/2)為11.3小時，服藥后約24%33%的給藥量在肝內(nèi)代謝，6小時內(nèi)給藥量的45%68%以原形藥自尿中排出，尚有部分藥物經(jīng)膽道排泄。嚴(yán)重腎功能不全患者血清半衰期可延長至7小時。血液透析可清除本品，腹膜透析則無清除本

9、品的作用?！举A藏】遮光，密封，在涼暗處（不超過20）保存?！景b】復(fù)合膜袋，9袋/ 盒；12袋/盒；10袋/盒。【有效期】暫定24個月【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第二冊WS-10001-（HD-0102）-2002【批準(zhǔn)文號】 國藥準(zhǔn)字H14023836三、處方 最小生產(chǎn)用量 最大生產(chǎn)用量原輔料名稱 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 13.05萬袋 34萬袋(按原料含量折合萬數(shù))阿莫西林 藥用標(biāo)準(zhǔn) 19kg 50kg蔗 糖 食用標(biāo)準(zhǔn) 151kg 396kg枸椽酸鈉 食用標(biāo)準(zhǔn) 0.77kg 2.04kg桔子香精 食用標(biāo)準(zhǔn) 1.8kg 4.8kg檸 檬 黃 食用標(biāo)準(zhǔn) 6.8g 18g蔗糖 食用標(biāo)準(zhǔn) 23kg

10、61.2kg 70%糖漿 純化水 9.9kg 26.2kg合計： 193.7768kg 509.258kg四、工藝流程圖原輔料外包清潔緩 沖粉碎過篩稱 量混 合 粘合劑 30萬級潔凈區(qū) 制 粒 整 粒內(nèi)包材料總 混中間體檢驗處理緩沖分 裝 合格緩 沖外包材料處理外 包合格成 品待檢產(chǎn)品寄庫 五、操作過程和工藝條件1、原輔料預(yù)處理生產(chǎn)車間根據(jù)生產(chǎn)指令單由領(lǐng)料工按SOP-SCCZ-008-C，從倉庫領(lǐng)取各種經(jīng)檢驗合格的原輔料，按SOP-SCCZ-010-C將物料送入潔凈區(qū)，由配料人員將物料進行粉碎、過篩等預(yù)處理。將主料分別通過六號篩，蔗糖過五號篩，輔料分別通過七號篩備用，操作按SOP-SBCZ-0

11、74-C和SOP-SBCZ-049-C執(zhí)行。2、稱量配制將處理好的原輔料按生產(chǎn)指令單處方數(shù)量分鍋次 一一稱量，具體操作見SOP-SCCZ-015-C。經(jīng)復(fù)核無誤后，分別密封在潔凈容器中，填寫狀態(tài)標(biāo)志, 狀態(tài)標(biāo)志中應(yīng)填寫容器中所盛物料的品名、規(guī)格、批號、重量、操作者、生產(chǎn)日期等內(nèi)容。放入備料間，具體操作見SOP-SCCZ-018-C。3、制粒根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)指令要求，從備料間領(lǐng)回已配制準(zhǔn)確的各種原輔料，經(jīng)雙人復(fù)核后，將原輔料按SOP-SCCZ-014-C倍釋法，將物料倍釋到容器總?cè)莘e的3/4時，將所有物料分鍋次倒入高效混合制粒機中進行干混，混合時間為2-6分鐘，設(shè)備操作按SOP-SBCZ-063-

12、C執(zhí)行。將干混好的物料用濃度為70%的糖糊進混合，混合時間4-6分，制粒時篩網(wǎng)選用18目。制粒具體操作按SOP-SCCZ-019-C執(zhí)行，顆粒干燥時溫度應(yīng)控制在50以下，干燥時間應(yīng)控制在50-70分，設(shè)備操作見SOP-SBCZ-076-C。顆粒干燥后，將該班所制顆粒進行總混，總混時間為6分鐘，具體操作見SOP-SCCZ-024-C，設(shè)備操作見SOP-SBCZ-065-C。4、選粒取總混后的顆粒選用三出口旋振篩進行選粒，操作見SOP-SBCZ-009-C。篩網(wǎng)選1號篩，5號篩，把不能通過1號篩和通過5號篩的物料回收重新制粒，合格的物料裝桶并寫好品名、數(shù)量、批號，生產(chǎn)日期、操作人，交到中轉(zhuǎn)室。5、

13、顆粒劑分裝(內(nèi)包)從中轉(zhuǎn)站領(lǐng)取經(jīng)檢驗合格的顆粒，組長根據(jù)檢驗結(jié)果確定袋重，經(jīng)QA審核后方可執(zhí)行。復(fù)核品名、數(shù)量、批號準(zhǔn)確無誤后開始分裝，具體操作見SOP-SCCZ-034-C，設(shè)備操作見SOP-SBCZ-082-C和SOP-SBCZ-004-C。將分裝好的顆粒劑寫好數(shù)量、品名、批號、操作人、生產(chǎn)日期等內(nèi)容后交到中轉(zhuǎn)室。6、產(chǎn)品成箱（外包）將分裝好的半成品按數(shù)量裝入小盒，放入說明書。封膜后裝入大箱。經(jīng)車間QA人員檢驗后放入裝箱單，打包成型，寄庫。7、工藝條件配料：三十萬級潔凈區(qū)，溫度18-26，相對濕度45-65%。制粒：三十萬級潔凈區(qū)，溫度18-26，相對濕度45-65%總混：三十萬級潔凈區(qū)，

14、溫度18-26，相對濕度45-65%中轉(zhuǎn)室：三十萬級潔凈區(qū)，溫度18-26，相對濕度45-65%內(nèi)包：三十萬級潔凈區(qū)，溫度18-26，相對濕度45-65%六、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)阿莫西林中國藥典2005版二部蔗糖食用標(biāo)準(zhǔn)枸椽酸鈉食用標(biāo)準(zhǔn)桔子香精食用標(biāo)準(zhǔn)檸檬黃食用標(biāo)準(zhǔn)2、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合YB-YBZB-003-C。3、純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目名稱標(biāo) 準(zhǔn)方法來源性 狀本品為無色的澄明液體，無臭、無味中國藥典2005版酸堿度取本品10ml，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍指示液5滴，不得顯藍色氯化物、硫酸鹽與鈣鹽取本品分置三支試管，每管各50ml，第

15、一管加入硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，第二管加入氯化鋇試液2ml，第三管加入草酸銨試液2ml，均不得發(fā)生渾濁硝酸鹽0.000006% 亞硝酸鹽0.000002% 氨0.00003% Co2取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氫氧化鈣試液25ml，密塞振搖，放置，1小時內(nèi)不得發(fā)生渾濁易氧化物取本品100ml，加0.02mol/L高錳酸鉀液0.10ml，煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失不揮物取本品100ml，置105恒重的蒸發(fā)皿中,在水浴上蒸干,并在105干燥至恒重，遺留殘渣不得過1mg重金屬0.00003% 電阻率>0.5兆歐厘米(導(dǎo)電率2微歐厘米)25YB-ZJZB-108-C微生物取

16、本品,采用薄膜過濾法處理后,依法檢查細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)應(yīng)<100個mlYB-ZJZB-108-C4、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查方法及相關(guān)文件編號標(biāo)準(zhǔn)配制主料細度通過六號篩YB-ZJZB-006-C1次/1批輔料細度通過五、七號篩YB-ZJZB-006-C1次/1批制粒顆粒篩18目YB-ZJZB-006-C1次/1批溶化性可溶性顆粒劑應(yīng)全部溶化或輕微渾濁，但不得有異物， YB-ZJZB-006-C1次/1批粒 度不能通過一號篩與通過五號篩的總和不得超過供試量的10%YB-ZJZB-006-C1次/1批外 觀 顆粒均勻、色澤一致、無條狀塊狀物YB-ZJZB-006-C1次/1批包

17、裝機裝袋符合標(biāo)準(zhǔn)YB-ZJZB-104-C1次/1批裝量差異±6.5%YB-ZJZB-006-C3次/1批5、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目名稱法定標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)性 狀為白色、類白色或淡黃色的顆粒和粉末。氣芳香、味甜。為白色、類白色或淡黃色的顆粒和粉末。氣芳香、味甜。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-（HD-0102）-2002外觀應(yīng)干燥，色澤一致，無吸潮、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。鑒 別取本品的內(nèi)容物，在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與對照品的主峰保留時間一致。溶化性取顆粒劑10g,加熱水200ml,攪拌5分鐘,可溶性顆粒劑應(yīng)全部溶化或輕微渾濁,但不得有異物.粒度不能通過一號篩與能

18、通過五號篩的總和不得超過供試量的15%。不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得超過供試量的10%。裝量差異±7.0%±6.5%Chp2005版二部微生物限度霉菌100個/g霉菌50個/g標(biāo)示量90.0-110.0%92.0-108.0%國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-（HD-0102）-2002貯存條件溫度20，相對濕度45-75%，遮光，密封,在暗涼處保存.有效期暫定24個月七、質(zhì)量控制1.取干燥料適量研細、精密稱取，照阿莫西林顆粒，含量測定方法測定。2.取分裝好的分裝袋，分別對每一袋內(nèi)裝量精密長稱重，每袋之間重量差異最大不得超過±6.5%3.包裝好的成品，按YB

19、-ZJZB-107-C、YB-CPZB-006-C分別進行外觀、微生物檢查均應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。八、設(shè)備主要設(shè)備計量儀器一覽表設(shè)備名稱設(shè)備型號所在位置驗證情況高速萬能粉碎機GF-310粉碎室合格漩渦振蕩篩ZS-800粉碎室合格高效混合制粒機GHL-200制粒室合格顆粒機YK-160顆粒室合格高效沸騰干燥機GFG制粒室合格二維混合機EYH-2000總混室合格電子天平JA1103N中檢室合格電子秤TSC-A配料室、制粒室合格顆粒包裝機DXDK80C顆粒分裝室合格日期批號印字機PD-380外包室合格遠紅外收縮機BS-4520外包室合格上述設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程有：SOP-SBCZ-049-C SOP-SBC

20、Z-072-CSOP-SBCZ-074-C SOP-SBCZ-083-CSOP-SBCZ-006-C SOP-SBCZ-067-CSOP-SBCZ-076-C SOP-SBCZ-022-CSOP-SBCZ-065-C SOP-SBCZ-004-CSOP-SBCZ-062-C 九、工藝衛(wèi)生1、工作服的衛(wèi)生要求崗位名稱工作服洗滌要求30萬級潔凈區(qū)工作服、工作鞋每生產(chǎn)完一個品種清洗1次，連續(xù)生產(chǎn)同一品種時，每生產(chǎn)3批清洗1次。一般生產(chǎn)區(qū)工作服、冬春季節(jié)每一周清洗1次，夏秋季節(jié)每周清洗2次，工作鞋每周洗1次。工作服清洗程序見SMP-WSGL-018-C。2、物料凈化程序：物料進入潔凈區(qū)域按SOP-SC

21、CZ-010-C執(zhí)行。3、人員凈化程序：人員進入潔凈區(qū)域按SOP-SCCZ-002-C執(zhí)行。4、生產(chǎn)區(qū)域的清潔與衛(wèi)生操作人員分別按照如下標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。SMP-WSGL-025-C SMP-WSGL-026-CSMP-WSGL-010-C SMP-WSGL-014-CSMP-WSGL-016-C SMP-WSGL-018-CSMP-WSGL-019-C SMP-WSGL-011-CSMP-WSGL-017-C SMP-WSGL-012-CSMP-WSGL-020-C SMP-WSGL-022-CSMP-WSGL-015-C SMP-WSGL-009-CSMP-WSGL-023-C SMP-WSGL-

22、024-CSOP-GXQJ-014-C SOP-GXQJ-001-C SOP-GXQJ-004-C SOP-GXQJ-016-CSOP-GXQJ-007-C SOP-GXQJ-021-CSOP-GXQJ-003-C SOP-GXQJ-005-CSOP-GXQJ-017-C SOP-GXQJ-002-CSOP-GXQJ-018-C5、生產(chǎn)所用設(shè)備和容器清洗：操作人員按照不同設(shè)備和容器的清潔規(guī)程，對其進行清洗，清洗后按照公司制定的狀態(tài)標(biāo)記管理。對已經(jīng)清洗的設(shè)備和容器進行標(biāo)示。6、人員行為規(guī)范生產(chǎn)區(qū)域的操作人員必須穿戴好工作衣、帽、鞋、手套和口罩等，并按照公司制定的潔凈區(qū)域人員的行為規(guī)范約束自己的行

23、為，避免對潔凈區(qū)域的潔凈狀態(tài)帶來污染。十、批量和批號的管理規(guī)程產(chǎn)品的最小生產(chǎn)量為13.05萬袋，最大生產(chǎn)量為34萬袋，在實際生產(chǎn)過程中一次投料量在13.05萬袋至34萬袋之間的生產(chǎn)量均為本工藝的控制范圍。品名：阿莫西林顆粒規(guī)格： 0.125g批量：13.05萬袋/批-34萬袋/批批號管理規(guī)程見SOP-SCGL-004-C十一、物料平衡原輔料名稱原輔料編號標(biāo)準(zhǔn)配料定額可允許消耗量阿莫西林Y711.47kg/萬袋7.35g蔗糖F213.45kg/萬袋134g2、物料平衡的計算公式 實際產(chǎn)量收率= ×100% 理論產(chǎn)量3、物料平衡的控制點配制工序、制粒工序、顆粒分裝工序、外包工序4、物料平衡標(biāo)準(zhǔn)：原料物料平衡標(biāo)