有機(jī)催化劑的硝基乙烯化合物 與不飽和酮酸酯的 不對(duì)稱的

1、有機(jī)催化劑催化的硝基乙烯化合物有機(jī)催化劑催化的硝基乙烯化合物與不飽和酮酸酯的與不飽和酮酸酯的不對(duì)稱的串聯(lián)的不對(duì)稱的串聯(lián)的michael加成反應(yīng)加成反應(yīng)報(bào)告人報(bào)告人:黃冰娥黃冰娥 04化學(xué)化學(xué) 指導(dǎo)老師指導(dǎo)老師: 王永強(qiáng)王永強(qiáng) 副教授副教授 有機(jī)化學(xué)有機(jī)化學(xué) 研究背景研究背景 反應(yīng)設(shè)計(jì)及創(chuàng)新之處反應(yīng)設(shè)計(jì)及創(chuàng)新之處 實(shí)驗(yàn)及討論實(shí)驗(yàn)及討論 結(jié)論結(jié)論 展望展望 選題意義選題意義選題意義選題意義 不對(duì)稱催化c-c鍵形成是有機(jī)化學(xué)中最具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一，通過單一反應(yīng)形成c-c鍵形成的同時(shí)，構(gòu)建多個(gè)手性中心，是近年來合成領(lǐng)域研究的主題。 不飽和醛酮化合物與硝基乙烯化合物的不對(duì)稱michael 加成反應(yīng)是一

2、個(gè)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的理想反應(yīng)之一。研究背景研究背景 2004年，takemoto小組報(bào)道了有機(jī)催化劑催化的硝基烯化合物與不飽和酮酸酯的不對(duì)稱的串聯(lián)的michael加成反應(yīng)。該反應(yīng)以串聯(lián)的michael加成反應(yīng)合成出含有多個(gè)手性中心的產(chǎn)物，但只得到中等的ee（85-92%）和產(chǎn)率（63-87%），且反應(yīng)的底物只報(bào)道了4個(gè),底物類型較少。r2or3oodouble michael additiono2nr1or3no2r1r2oo*ahnhnnme2cf3f3cs1catb 2006年dieter enders小組在nature上發(fā)表了利用手性脯氨酸類催化劑催化醛，不飽和醛與硝基乙烯化合物三組分串聯(lián)的

3、double michael加成與adol縮合反應(yīng)。反應(yīng)也取得非常好的結(jié)果，ee值均大于99%,且反應(yīng)的底 物類型較多。r1or3or2no2+r3r1r2no2ocat,0.crttoluenenhphotmsphcat： 手性脯氨酸衍生催化劑 在近年來已被廣泛地應(yīng)用于催化醛類化合物與硝基烯化合物的不對(duì)稱michael 加成反應(yīng)?；镜姆磻?yīng)機(jī)理都是利用催化劑與醛類化合物形成手性的烯胺，活化羰基a-位的同時(shí)控制反應(yīng)的立體化學(xué)。 我們?cè)O(shè)想手性脯氨酸衍生催化劑也能催化不飽和酮酸酯與硝基烯化合物的不對(duì)稱串聯(lián)的michael加成反應(yīng)。cat：nhphotmsph 反應(yīng)設(shè)計(jì)與創(chuàng)新之處反應(yīng)設(shè)計(jì)與創(chuàng)新之處n

4、hnhnhcf3cf3sooetoh2ono2r1noetno2r2r3noetoor3r2r1r1r2r3no2*rooetor1r2r3no2*noetr3ornhrr實(shí)驗(yàn)及討論實(shí)驗(yàn)及討論 不飽和不飽和-羥基酯的合成羥基酯的合成 不飽和不飽和-酮酸酯的合成酮酸酯的合成 手性有機(jī)催化劑手性有機(jī)催化劑diphenylprolinol sily ether的合成的合成 手性有機(jī)催化劑手性有機(jī)催化劑 pyrrolidine-thiourea的合成的合成 diphenylprolinol sily ether催化硝基乙烯化合物與不飽和催化硝基乙烯化合物與不飽和酮酸酯的不對(duì)稱的串聯(lián)的酮酸酯的不對(duì)稱的串

5、聯(lián)的michael加成反應(yīng)加成反應(yīng) 初探初探 pyrrolidine-thiourea催化硝基乙烯化合物與不飽和酮酸酯催化硝基乙烯化合物與不飽和酮酸酯的不對(duì)稱的串聯(lián)的的不對(duì)稱的串聯(lián)的michael加成反應(yīng)加成反應(yīng) 初探初探不飽和不飽和-羥基酯的合成羥基酯的合成 反應(yīng)式反應(yīng)式：oeto1.lda,-78.c2.chooetoho 在無水無氧的這一苛刻的實(shí)驗(yàn)條件下，我們成功合成出了不飽和-羥基酯，并且產(chǎn)率達(dá)到81%。不飽和不飽和-酮酸酯的合成酮酸酯的合成 反應(yīng)式oetohooetoooxidization氧化劑氧化劑：ibx，dmp，jones試劑ibx氧化 反應(yīng)式icoohkbro3h2so4h

6、oooibxiooetohibx,rtdmsooetibaooodmp氧化 反應(yīng)式+ac2o+acoh85.cthen rt24hroacoiooacacodmphoooioooetohdmpdmsooooetoacoiojones試劑氧化 反應(yīng)式oetohooetoojonesreagent0.crt,acetonejones試劑由cro3與稀硫酸制得氧化結(jié)果比較 采用ibx,dmp氧化劑時(shí)，在后處理過程中需要加入堿除掉氧化過程的副產(chǎn)物，但不飽和-酮酸酯中有一個(gè)活潑的-h，對(duì)堿敏感，在后處理過程中采用nahco3處理副產(chǎn)物時(shí)，不飽和-酮酸酯也一并被處理掉。但不用nahco3處理時(shí)，副產(chǎn)物在柱

7、層析時(shí)很難與產(chǎn)物分開，產(chǎn)物的純度較低。 采用jones試劑氧化，后處理過程中不需要用堿處理，且tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)只有一個(gè)產(chǎn)物點(diǎn)，所以我們采用乙醚為洗脫液進(jìn)行快速的柱層析純化得到中等產(chǎn)率且純度較高的不飽和-酮酸酯。 故我們采用jones 試劑為氧化劑合成不飽和-酮酸酯。diphenylprolinol sily ether 的合成的合成 反應(yīng)式反應(yīng)式：nhohphphtmsotf,et3n0.crt,ch2cl2nhotmsphtmsotf:cf3so3si(me)3tms:-si(me)3ph 通過上述一步反應(yīng)我們成功得到了手性有機(jī)催化劑diphenylprolinol sily et

8、her，產(chǎn)率達(dá)到85%，并且提出了完整的合成方案。手性硫脲催化劑的合成 反應(yīng)路線：l-prolinenbocnh21)f3cncscf3ch2cl2/rt2)cf3co2h/ch2cl2nhnhnhcf3cf3s我們從l-proline出發(fā)經(jīng)過六步反應(yīng)得到了目標(biāo)產(chǎn)物，總的產(chǎn)率有60%。diphenyl prolinol sily ether催化硝基乙烯化合物與催化硝基乙烯化合物與不飽和酮酸酯的不對(duì)稱的串聯(lián)的不飽和酮酸酯的不對(duì)稱的串聯(lián)的michael加成反應(yīng)初探加成反應(yīng)初探 反應(yīng)式反應(yīng)式：oetoo+phno2solvent,rtooetophno2*nhphotmsphcat:10mol% c

9、atsolvent：ch2cl2，thf，toluene，dmf結(jié)果與討論很可惜，反應(yīng)三天后，tlc沒有監(jiān)測(cè)到有新點(diǎn)出現(xiàn)，原料仍大量存在，反應(yīng)沒有進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期的目標(biāo)不一致，可能原因有實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期的目標(biāo)不一致，可能原因有 ： 不飽和酮酸酯存在一個(gè)活潑的-h，不穩(wěn)定，在儲(chǔ)存或反應(yīng)過程中可能發(fā)生自身的michael 加成反應(yīng)或轉(zhuǎn)化為其他的化合物，這些雜質(zhì)對(duì)反應(yīng)有一定的影響。 催化劑中的仲胺易與合成反應(yīng)中產(chǎn)生的副產(chǎn)物cf3so3h結(jié)合，形成有機(jī)鹽從而失去催化活性，影響催化效果。 反應(yīng)可能需要加入活化劑 。 針對(duì)上述可能存在的原因，我們做了一些改進(jìn)：針對(duì)上述可能存在的原因，我們做了一些改進(jìn)：

10、原料現(xiàn)制現(xiàn)用，即將剛制備好的原料立即用于催化反應(yīng)中。 使用飽和nahco3溶液 對(duì)cf3so3h進(jìn)行了中和。 加入hoac活化反應(yīng)。 根據(jù)上述方案，我們也做了一些實(shí)驗(yàn)，但實(shí)驗(yàn)過程中反應(yīng)仍然沒有進(jìn)行。為此，我們做了進(jìn)一步的分析，覺得主要的原因在于： (s)-(-)-,-diphenylprolinol trimethylsilyl ether對(duì)酮類化合物的催化活性不高。目前基本上沒有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)過(s)-(-)-,-diphenylprolinol trimethylsilyl ether催化酮類化合物與硝基烯的不對(duì)稱michael加成反應(yīng)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果: 反應(yīng)2d后雖然仍有大部分原料存在，但

11、在tlc監(jiān)測(cè)時(shí)我們發(fā)現(xiàn)了新的化合物點(diǎn)。因產(chǎn)物的量很少，只有幾毫克，nmr譜圖不清晰，但我們可以大概的看出此化合物可能是目標(biāo)產(chǎn)物。手性硫脲催化劑有一定的催化作用。 手性硫脲催化劑催化不飽和酮酸酯與硝基烯的不對(duì)稱的michael 加成反應(yīng)初探oetoo+phno2solvent,rtooetophno2*cat:10mol% catnhnhnhcf3cf3s推測(cè)機(jī)理：推測(cè)機(jī)理： 手性硫脲催化劑在與不飽和酮酸酯形成手性烯胺的同時(shí)，與硝基苯乙烯形成氫鍵，固定并活化硝基苯乙烯，提高反應(yīng)的速度和立體選擇性。nnncf3cf3shhoonre結(jié)論結(jié)論 我們成功合成出了不飽和酮酸酯與手性有機(jī)催化劑，并研究了有機(jī)催化劑催化不飽和酮酸酯與硝基烯的不對(duì)稱的串聯(lián)的michael加成反應(yīng)。 通過初步的研究我們發(fā)現(xiàn)手性脯氨酸類催化劑對(duì)不飽和酮酸酯與硝基烯的不對(duì)稱的串聯(lián)的michael加成反應(yīng)的催化活性不高，反應(yīng)基本上沒有進(jìn)行。雖然反應(yīng)程度不高，但手性硫脲催化劑對(duì)不飽和酮酸酯與硝基烯的不對(duì)稱的串聯(lián)的michael加成反應(yīng)有一定的催化作用。 展望展望 鑒于上述實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)的問題，今后我們將繼續(xù)探索手性硫脲催化劑催化不飽和酮酸酯與硝基烯的不對(duì)稱的michae