藥物的變質(zhì)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化

1、 merck johnson&johnson pfizer bristol myers squibb pharmacia abbott laboratories wyeth eli lilly schering-plough novartis bayer roche glaxosmithkline 注冊(cè)，上市注冊(cè)，上市 phase iv phase iii phase ii phase i 臨床前臨床前ii 篩選，篩選， 臨床前臨床前iresearch研究，合成研究，合成1-2年2-3年3-4年2-3年化合物1萬多 20-301214-52-3耗資 數(shù)億美元nhnoooonhnoooo

2、s-(-)-thalidomider-(+)-thalidomide致畸胎致畸胎未來藥物研究的方向：未來藥物研究的方向：1.心腦血管藥物心腦血管藥物2.抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥物3.治療老年癡呆藥物治療老年癡呆藥物楊玉巧楊玉巧 變質(zhì)反應(yīng)變質(zhì)反應(yīng)直接影響藥物的療效直接影響藥物的療效 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)影響著藥物在體內(nèi)影響著藥物在體內(nèi)的作用方式的作用方式 一、一、水解反應(yīng)水解反應(yīng) 二、二、氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 三、異構(gòu)化反應(yīng)三、異構(gòu)化反應(yīng) 四、聚合反應(yīng)四、聚合反應(yīng) 五、脫羧反應(yīng)五、脫羧反應(yīng) 1.1.鹽類：鹽類： 復(fù)分解反應(yīng)復(fù)分解反應(yīng) 2.2.酯類：酯類： 酰氧鍵的斷裂酰氧鍵的斷裂 3.3.酰胺

3、類酰胺類 羧酸、氨、胺羧酸、氨、胺 4.4.苷類苷類 苷元、糖苷元、糖 1.1.電子效應(yīng)電子效應(yīng)：酯類水解與羰基電子云密酯類水解與羰基電子云密度的關(guān)系度的關(guān)系 2.2.離去酸酸性：酸性越強(qiáng)，越易水解離去酸酸性：酸性越強(qiáng)，越易水解 3.3.鄰助作用加速水解鄰助作用加速水解 在?；泥徑恢糜杏H核基團(tuán)，發(fā)生分子在?；泥徑恢糜杏H核基團(tuán)，發(fā)生分子內(nèi)催化，加速水解內(nèi)催化，加速水解 4.4.空間位阻的掩蔽作用空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度減慢水解速度 1.水分的影響：水分的影響： 必要條件必要條件 防潮防水防潮防水 2.溶液酸堿性：溶液酸堿性： 例如：酯類例如：酯類 穩(wěn)定穩(wěn)定ph 3.溫度的影響：溫度

4、的影響： 溫度升高，加速水解溫度升高，加速水解 4.重金屬離子：重金屬離子： 催化水解催化水解 藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。分類如下：。分類如下： 1.碳碳不飽和鍵碳碳不飽和鍵 雙鍵雙鍵環(huán)氧化物環(huán)氧化物 2.酚羥基酚羥基 氧化產(chǎn)物多為氧化產(chǎn)物多為醌型化合物醌型化合物苯環(huán)引入吸電子基團(tuán)，羥基氧原子電子云密度苯環(huán)引入吸電子基團(tuán)，羥基氧原子電子云密度減小，減慢反應(yīng)速度。減小，減慢反應(yīng)速度。 3.巰基巰基 還原性強(qiáng)，氧化產(chǎn)物多為二硫化物還原性強(qiáng)，氧化產(chǎn)物多為二硫化物 1)氧的影響氧的影響:加速自動(dòng)氧化加速自動(dòng)氧化 2)光的影

5、響光的影響:增加養(yǎng)的活性增加養(yǎng)的活性,加速自動(dòng)氧化加速自動(dòng)氧化 3)金屬離子的影響金屬離子的影響:起到了催化劑的作用起到了催化劑的作用 4)溫度的影響溫度的影響:與水解反應(yīng)相同與水解反應(yīng)相同,加快反應(yīng)加快反應(yīng)速率速率 5)溶液酸堿性的影響溶液酸堿性的影響:可對(duì)藥物自動(dòng)氧化可對(duì)藥物自動(dòng)氧化產(chǎn)生影響產(chǎn)生影響,但無規(guī)律可循：有的加快，有但無規(guī)律可循：有的加快，有的減慢。的減慢。 (一一)藥物的異構(gòu)化反應(yīng)藥物的異構(gòu)化反應(yīng)光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)幾何異構(gòu)作用：作用：均可使藥物的活性降低或消失均可使藥物的活性降低或消失 (二二)藥物的聚合反應(yīng)藥物的聚合反應(yīng) 定義：定義：是指某些藥物會(huì)發(fā)生自身縮合反應(yīng)，是指

6、某些藥物會(huì)發(fā)生自身縮合反應(yīng)，生成長(zhǎng)連大分子的化合物。生成長(zhǎng)連大分子的化合物。(沉淀沉淀) (三三)藥物的脫羧反應(yīng)藥物的脫羧反應(yīng) 作用：作用：會(huì)使藥物的活性降低或消失會(huì)使藥物的活性降低或消失(如如:vc) (一一) co2可以改變藥物的酸堿度可以改變藥物的酸堿度 (二二) co2促使藥物分解變質(zhì)促使藥物分解變質(zhì) 例如：例如：硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉(nas2o3)注射液吸收注射液吸收co2后會(huì)分解，而析后會(huì)分解，而析出硫的沉淀。出硫的沉淀。 (三三) co2可導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀可導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀 1) co2溶于水會(huì)使溶于水會(huì)使ph值降低，會(huì)使酸性弱于值降低，會(huì)使酸性弱于co2的強(qiáng)堿弱酸的強(qiáng)堿弱酸鹽的

7、酸根離子析出，而發(fā)生沉淀。鹽的酸根離子析出，而發(fā)生沉淀。(例如例如:苯妥英鈉苯妥英鈉) 2) co2溶于水后會(huì)使溶液中產(chǎn)生溶于水后會(huì)使溶液中產(chǎn)生co3會(huì)使溶液中易于會(huì)使溶液中易于co3生成沉淀的離子發(fā)生反應(yīng)生成沉淀的離子發(fā)生反應(yīng),從而使藥物變質(zhì)。從而使藥物變質(zhì)。(如如:葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣) (四四) co2還可以引起固體藥物發(fā)生變質(zhì)反應(yīng)還可以引起固體藥物發(fā)生變質(zhì)反應(yīng) 例如：例如：zno(生成堿式碳酸鋅生成堿式碳酸鋅)、cuo (生成堿式碳酸銅生成堿式碳酸銅)n一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性n二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型l(一一) 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)l(二二) 還原

8、反應(yīng)還原反應(yīng)l(三三) 水解反應(yīng)水解反應(yīng)l(四四) 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)n歸納起來有以下幾種關(guān)系：歸納起來有以下幾種關(guān)系：l1)由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物l2)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物l3)由活性藥物轉(zhuǎn)化為仍有活性代謝物由活性藥物轉(zhuǎn)化為仍有活性代謝物l4)由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性性代謝物由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性性代謝物l5)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用等經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用等 這是機(jī)體對(duì)藥物滅活的這是機(jī)體對(duì)藥物滅活的主要方式主要方式，也是機(jī)，也是機(jī)體的體的自我保護(hù)措施自我保護(hù)措施。其。其目的目的是：保護(hù)機(jī)體是：保護(hù)機(jī)

9、體不被外來異物的損害。不被外來異物的損害。 例如：例如：苯巴比妥苯巴比妥對(duì)羥基苯巴比妥對(duì)羥基苯巴比妥活性活性消失消失 此類藥物是按此類藥物是按前藥原理前藥原理(前體藥物原理前體藥物原理)設(shè)計(jì)而成設(shè)計(jì)而成的。的。 此種轉(zhuǎn)化稱為：此種轉(zhuǎn)化稱為：代謝活化代謝活化。 例如例如:氯胍氯胍環(huán)氯胍環(huán)氯胍抗瘧作用抗瘧作用: 無無 有有有活性有活性的藥物的藥物h+的催化下重排的催化下重排 發(fā)生此類代謝的藥物發(fā)生此類代謝的藥物相對(duì)較少。相對(duì)較少。 比較有代表性的一個(gè)藥物是：比較有代表性的一個(gè)藥物是：非甾體抗炎非甾體抗炎藥藥保泰松。保泰松。 此類代謝是：此類代謝是：無害代謝。無害代謝。保泰松保泰松羥基羥基保泰松保泰

10、松ho藥理活性降低藥理活性降低毒副作用也降低毒副作用也降低 發(fā)生此類代謝的藥物發(fā)生此類代謝的藥物相對(duì)較多相對(duì)較多 此類代謝是：此類代謝是：有害代謝有害代謝 例如：例如：l利尿藥：利尿藥：呋塞米呋塞米在體內(nèi)氧化后，在原有結(jié)構(gòu)在體內(nèi)氧化后，在原有結(jié)構(gòu)的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物，此環(huán)氧化合物的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物，此環(huán)氧化合物可與肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致肝壞死?？膳c肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致肝壞死。呋塞米呋塞米肝臟內(nèi)代謝肝臟內(nèi)代謝 例如：例如：l解熱鎮(zhèn)痛藥：解熱鎮(zhèn)痛藥：對(duì)乙酰胺基酚對(duì)乙酰胺基酚可經(jīng)肝臟氧化成可經(jīng)肝臟氧化成n-羥基衍生物羥基衍生物，然后進(jìn)一步氧化為，然后進(jìn)一步氧化為乙酰亞胺乙酰亞胺醌，醌，乙酰亞

11、胺醌可與體內(nèi)含巰基的化合物乙酰亞胺醌可與體內(nèi)含巰基的化合物(谷谷胱甘肽、肝蛋白等胱甘肽、肝蛋白等)形成復(fù)合物，而導(dǎo)致肝壞形成復(fù)合物，而導(dǎo)致肝壞死、腎小管壞死等。死、腎小管壞死等。o on nc ch h3 3o o乙酰亞胺醌乙酰亞胺醌肝臟氧化肝臟氧化n nc ch h3 3h ho oo o對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚h 特點(diǎn)：特點(diǎn)：改變藥物的藥理活性。改變藥物的藥理活性。 發(fā)生此類代謝的藥物發(fā)生此類代謝的藥物極少數(shù)。極少數(shù)。 比較有代表性的一個(gè)藥物是：比較有代表性的一個(gè)藥物是：抗抑郁藥抗抑郁藥異煙肼異丙肼。異煙肼異丙肼。 此類代謝是：此類代謝是：有害代謝有害代謝。 異煙肼異丙肼異煙肼異丙肼在體內(nèi)

12、代謝后，脫去異在體內(nèi)代謝后，脫去異丙基，成為丙基，成為異煙肼。異煙肼。 藥理作用：由藥理作用：由抗抑郁藥抗抑郁藥 vs 抗結(jié)核抗結(jié)核n nc co on nh hn nh h2 2異煙肼異煙肼n nc co on nh hn nh hc ch hc ch h3 3c ch h3 3異煙肼異丙肼異煙肼異丙肼vsn一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性n二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型l(一一) 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)l(二二) 還原反應(yīng)還原反應(yīng)l(三三) 水解反應(yīng)水解反應(yīng)l(四四) 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)n特點(diǎn)特點(diǎn)：生物轉(zhuǎn)化的生物轉(zhuǎn)化的過程復(fù)雜過程復(fù)雜、種類繁多種類繁多。n實(shí)質(zhì)實(shí)質(zhì)：在藥物

13、的分子中在藥物的分子中引入極性基團(tuán)引入極性基團(tuán)，或，或使藥物原有的隱蔽的極性基團(tuán)暴露，從而使藥物原有的隱蔽的極性基團(tuán)暴露，從而使藥物的使藥物的極性增強(qiáng)極性增強(qiáng)，水溶性增加水溶性增加，以，以易于易于排泄排泄。n目的目的：使藥物的使藥物的活性喪失活性喪失，最終排出體外。，最終排出體外。n類型類型：氧化、還原、水解、與內(nèi)源性物質(zhì)氧化、還原、水解、與內(nèi)源性物質(zhì)相結(jié)合等。相結(jié)合等。 氧化反應(yīng)在藥物生物轉(zhuǎn)化和藥物代氧化反應(yīng)在藥物生物轉(zhuǎn)化和藥物代謝過程中占有很大的比例，是藥物謝過程中占有很大的比例，是藥物生物轉(zhuǎn)化的生物轉(zhuǎn)化的主要途徑主要途徑。多數(shù)藥物經(jīng)。多數(shù)藥物經(jīng)過氧化后均會(huì)過氧化后均會(huì)代謝失活代謝失活；部

14、分藥物；部分藥物經(jīng)過氧化后會(huì)代謝會(huì)使?jié)撛诘乃幚斫?jīng)過氧化后會(huì)代謝會(huì)使?jié)撛诘乃幚砘钚燥@現(xiàn)活性顯現(xiàn)出來，從而發(fā)揮治療作用；出來，從而發(fā)揮治療作用；但是也有很多藥物經(jīng)過氧化代謝以但是也有很多藥物經(jīng)過氧化代謝以后會(huì)后會(huì)生成毒性代謝物。生成毒性代謝物。氧化反應(yīng)的類型：氧化反應(yīng)的類型：l1、芳環(huán)的氧化、芳環(huán)的氧化l2、烯烴的氧化、烯烴的氧化l3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化l4、碳、碳-雜原子的氧化反應(yīng)雜原子的氧化反應(yīng)l5、胺類的氧化、胺類的氧化l6、醇、醛的氧化、醇、醛的氧化 含有芳環(huán)的藥物在體內(nèi)藥物氧化代含有芳環(huán)的藥物在體內(nèi)藥物氧化代謝酶的作用下，可以形成謝酶的作用下，可以形成環(huán)氧化合

15、環(huán)氧化合物物(不穩(wěn)定不穩(wěn)定)，又可進(jìn)一步反應(yīng)生成，又可進(jìn)一步反應(yīng)生成酚酚和和水合反式二醇水合反式二醇，與體內(nèi)的生物，與體內(nèi)的生物大分子相結(jié)合，生成加成物大分子相結(jié)合，生成加成物(毒性產(chǎn)毒性產(chǎn)物物)。在一定條件下可產(chǎn)生肝癌和肝。在一定條件下可產(chǎn)生肝癌和肝壞死。壞死。 反應(yīng)過程如下：反應(yīng)過程如下：r r o o r ro or ro oh hr ro oh ho oh hh h2 2o or ro oh hg gs sh hr ro oh hmmmmg gs sh h重排重排酶酶氧化反應(yīng)的類型：氧化反應(yīng)的類型：l1、芳環(huán)的氧化、芳環(huán)的氧化l2、烯烴的氧化、烯烴的氧化l3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化、脂

16、肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化l4、碳、碳-雜原子的氧化反應(yīng)雜原子的氧化反應(yīng)l5、胺類的氧化、胺類的氧化l6、醇、醛的氧化、醇、醛的氧化 烯烴的氧化主要是在雙鍵的位置氧化，烯烴的氧化主要是在雙鍵的位置氧化，生成環(huán)氧化合物。也可與水合生成二醇，生成環(huán)氧化合物。也可與水合生成二醇，此類藥物生成的二醇也可與谷胱甘肽的此類藥物生成的二醇也可與谷胱甘肽的生物大分子相結(jié)合。生物大分子相結(jié)合。 反應(yīng)過程與芳烴類似，例如：反應(yīng)過程與芳烴類似，例如：n nc cn nh h2 2o o卡馬西平卡馬西平o on nc cn nh h2 2o o卡馬西平環(huán)氧化合物卡馬西平環(huán)氧化合物h ho oc cc co o h h己烯雌

17、酚己烯雌酚h ho oc cc co oh ho o己烯雌酚環(huán)氧化合物己烯雌酚環(huán)氧化合物氧化反應(yīng)的類型：氧化反應(yīng)的類型：l1、芳環(huán)的氧化、芳環(huán)的氧化l2、烯烴的氧化、烯烴的氧化l3、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化、脂肪烴和脂肪環(huán)烴的氧化l4、碳、碳-雜原子的氧化反應(yīng)雜原子的氧化反應(yīng)l5、胺類的氧化、胺類的氧化l6、醇、醛的氧化、醇、醛的氧化 脂肪烴：氧化反應(yīng)多發(fā)生在烷烴空間脂肪烴：氧化反應(yīng)多發(fā)生在烷烴空間位阻較小的烷烴末端。位阻較小的烷烴末端。 脂肪環(huán)烴：氧化反應(yīng)多發(fā)生在處于活脂肪環(huán)烴：氧化反應(yīng)多發(fā)生在處于活化狀態(tài)的甲基或亞甲基上?；癄顟B(tài)的甲基或亞甲基上。 最終氧化產(chǎn)物：羧酸或酮。最終氧化產(chǎn)物：羧酸或

18、酮。h h3 3c cs so o2 2n nh hc co o n nh hc c4 4h h9 9甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲h ho oh h2 2c cs so o2 2n nh hc co on nh hc c4 4h h9 9h ho oo oc cs so o2 2n nh hc co on nh hc c4 4h h9 9 去烷基化反應(yīng)：是指在生物氧化過程中，去烷基化反應(yīng)：是指在生物氧化過程中，脫去氧、氮、硫等雜原子上的烷基反應(yīng)，脫去氧、氮、硫等雜原子上的烷基反應(yīng)，稱為去烷基化反應(yīng)。稱為去烷基化反應(yīng)。 碳碳-雜原子的氧化反應(yīng)的類型：雜原子的氧化反應(yīng)的類型：碳碳-氮氮 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)碳

19、碳-氧氧 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)碳碳-硫硫 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 反應(yīng)的通式為反應(yīng)的通式為:(胺類胺類和和羰基化合物羰基化合物) 例如：例如：n nc ch hn nc co oh hn nh hc co on nc co oo oc c2 2h h5 5c ch h3 3哌替啶哌替啶去甲哌替啶去甲哌替啶n nc co oo oc c2 2h h5 5h h鎮(zhèn)痛作用降低一半鎮(zhèn)痛作用降低一半驚厥作用增大驚厥作用增大2倍倍 反應(yīng)的通式為：反應(yīng)的通式為：(醇醇和和羰基化合物羰基化合物) 例如：非那西丁在體內(nèi)代謝例如：非那西丁在體內(nèi)代謝(去烷基化去烷基化) 后，后，生成有活性的對(duì)乙酰氨基酚，從而發(fā)揮療生成有活性

20、的對(duì)乙酰氨基酚，從而發(fā)揮療效。效。o oc ch ho oc co oh ho oh ho oc c非那西丁非那西丁o on nh hc co oc ch h3 3去烷基化去烷基化n nc ch h3 3h ho oo o對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚h 氧化過程比較復(fù)雜，沒有固定的反應(yīng)通氧化過程比較復(fù)雜，沒有固定的反應(yīng)通式。式。 氧化產(chǎn)物也比較多，不同的氧化過程有氧化產(chǎn)物也比較多，不同的氧化過程有不同的氧化產(chǎn)物。不同的氧化產(chǎn)物。 氧化過程主要的有三種：氧化過程主要的有三種：s-去烷基去烷基脫硫脫硫s-氧化氧化(代謝物為：亞砜類化合物代謝物為：亞砜類化合物) 胺類藥物包括：脂肪族胺類藥物和芳香族胺類

21、藥物。胺類藥物包括：脂肪族胺類藥物和芳香族胺類藥物。 根據(jù)根據(jù)n原子與碳形成的化合鍵的多少又可將胺類藥物原子與碳形成的化合鍵的多少又可將胺類藥物分為：伯胺類藥物、仲胺類藥物、叔胺類藥物和季分為：伯胺類藥物、仲胺類藥物、叔胺類藥物和季胺類藥物。胺類藥物。 其中，伯胺類藥物、仲胺類藥物的氧化反應(yīng)與碳其中，伯胺類藥物、仲胺類藥物的氧化反應(yīng)與碳-雜雜原子的氧化反應(yīng)中的碳原子的氧化反應(yīng)中的碳-氮的氧化反應(yīng)相同，生成氨氮的氧化反應(yīng)相同，生成氨基和羰基化合物?；汪驶衔?。 而季胺類藥物一般在體內(nèi)不發(fā)生氧化反應(yīng)。而季胺類藥物一般在體內(nèi)不發(fā)生氧化反應(yīng)。 叔胺類藥物的氧化主要發(fā)生在叔胺類藥物的氧化主要發(fā)生在n

22、原子上，形成原子上，形成n-氧化氧化物。物。 反應(yīng)的機(jī)理是：在體內(nèi)氧和酶的作用下反應(yīng)的機(jī)理是：在體內(nèi)氧和酶的作用下藥物中的藥物中的n原子提供一對(duì)電子于氧形成原子提供一對(duì)電子于氧形成配位化合物，最終形成配位化合物，最終形成n-氧化產(chǎn)物。氧化產(chǎn)物。 例如：例如：s sn nc cl lc ch h2 2c ch h2 2c ch h2 2n n氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪的氯丙嗪的n-氧化產(chǎn)物氧化產(chǎn)物s sn nc cl lc ch h2 2c ch h2 2c ch h2 2n no o醛醛在體內(nèi)的酶和氧的作在體內(nèi)的酶和氧的作用下，最終生成羧酸。用下，最終生成羧酸。醇醇在體內(nèi)的酶和氧的作在體內(nèi)的酶和氧的作

23、用下，生成醛，醛經(jīng)進(jìn)一用下，生成醛，醛經(jīng)進(jìn)一步氧化，最終也生成羧酸步氧化，最終也生成羧酸。 例如：例如： 維生素維生素a 在體內(nèi)的氧化過程為：在體內(nèi)的氧化過程為：c ch ho oc co oh ho oc ch hh ho oh h 還原反應(yīng)在藥物的生物轉(zhuǎn)化過程中，也還原反應(yīng)在藥物的生物轉(zhuǎn)化過程中，也相當(dāng)重要，其作用僅次于氧化反應(yīng)。相當(dāng)重要，其作用僅次于氧化反應(yīng)。 作用：作用：可以使藥物代謝失活?？梢允顾幬锎x失活?？梢钥梢允骨八幍乃幚砘钚燥@現(xiàn)出來。使前藥的藥理活性顯現(xiàn)出來。可以使可以使?jié)撍幍乃幮У靡愿玫陌l(fā)揮療效。潛藥的藥效得以更好的發(fā)揮療效。但但是也有一部分藥物經(jīng)代謝后，會(huì)產(chǎn)生毒是也有一

24、部分藥物經(jīng)代謝后，會(huì)產(chǎn)生毒性代謝物。性代謝物。 可以發(fā)生還原反應(yīng)的基團(tuán)：羰基、硝基、可以發(fā)生還原反應(yīng)的基團(tuán)：羰基、硝基、偶氮基、鹵代基等。偶氮基、鹵代基等。 1)羰基化合物羰基化合物的還原反應(yīng)的還原反應(yīng): 還原產(chǎn)物：還原產(chǎn)物：生成相應(yīng)的生成相應(yīng)的醇醇(醇可進(jìn)一步發(fā)醇可進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)，最終生成羧酸生氧化反應(yīng)，最終生成羧酸) 例如：含羰基的藥物例如：含羰基的藥物芬布芬芬布芬c cc ch h2 2c ch h2 2c co oo oh ho o芬布芬芬布芬c cc ch h2 2c ch h2 2c co oo oh ho oh hh h還原酶還原酶c ch h2 2c co oo oh h氧

25、化反應(yīng)氧化反應(yīng)連苯乙酸連苯乙酸 2)硝基及偶氮化合物硝基及偶氮化合物的還原反應(yīng)的還原反應(yīng): 還原產(chǎn)物：還原產(chǎn)物：生成相應(yīng)的生成相應(yīng)的芳伯胺類芳伯胺類或或芳伯芳伯胺類衍生物。胺類衍生物。 其反應(yīng)的通式如下：其反應(yīng)的通式如下：n nn nr rn nh h n nh hr rn nh h2 2r rn nh h2 2偶氮類藥物的還原反應(yīng)偶氮類藥物的還原反應(yīng)n n+o o- -o on no on nh h o oh hn nh h2 2硝基類藥物的還原反應(yīng)硝基類藥物的還原反應(yīng) 3)鹵化物鹵化物的的脫鹵脫鹵還原反應(yīng)還原反應(yīng): 鹵素原子：鹵素原子：f、cl、br、i、at。 f:電負(fù)性較強(qiáng)，很難脫去，

26、一般不發(fā)生脫鹵還電負(fù)性較強(qiáng)，很難脫去，一般不發(fā)生脫鹵還原反應(yīng)。原反應(yīng)。 at:具有放射性，藥物中一般不含有砹元素。具有放射性，藥物中一般不含有砹元素。 能夠發(fā)生脫鹵反應(yīng)的主要有：能夠發(fā)生脫鹵反應(yīng)的主要有： cl、br、i。 其反應(yīng)的通式如下：其反應(yīng)的通式如下： 例如：氟烷的脫鹵還原例如：氟烷的脫鹵還原 cf3chbrcl cf3ch3r rc cr r1 1h hx xr rc cr r1 1h hh h 水解反應(yīng)是藥物代謝反應(yīng)中較為的常見水解反應(yīng)是藥物代謝反應(yīng)中較為的常見的一種藥物代謝反應(yīng)。的一種藥物代謝反應(yīng)。 其反應(yīng)的過程與體外水解反應(yīng)相似。其反應(yīng)的過程與體外水解反應(yīng)相似。 體內(nèi)水解反應(yīng)的

27、影響因素，相對(duì)體外水體內(nèi)水解反應(yīng)的影響因素，相對(duì)體外水解反應(yīng)的影響因素，相對(duì)較少。主要的解反應(yīng)的影響因素，相對(duì)較少。主要的影響因素有：空間位阻、電效應(yīng)、藥物影響因素有：空間位阻、電效應(yīng)、藥物水解酶的活性水解酶的活性(濃度濃度)等。等。 速度：速度：酯類酯類酰肼酰肼酰胺酰胺 藥物在體內(nèi)通過第一階段的氧化、還原、藥物在體內(nèi)通過第一階段的氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化后，進(jìn)入第二階段與內(nèi)源性水解等轉(zhuǎn)化后，進(jìn)入第二階段與內(nèi)源性物質(zhì)物質(zhì)(如：葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、如：葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、谷光甘肽等谷光甘肽等)相結(jié)合，生成水溶性的、無相結(jié)合，生成水溶性的、無藥理作用結(jié)合物，從尿或膽汁排出體外，藥理作

28、用結(jié)合物，從尿或膽汁排出體外，這一過程成為：這一過程成為：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)。1)與與葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)的結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合部位結(jié)合部位：藥物的：藥物的羥基羥基、羧基羧基、氨基氨基、巰巰基基等官能團(tuán)。等官能團(tuán)。 產(chǎn)物產(chǎn)物：葡萄糖苷酸：葡萄糖苷酸(極性增加，從而易于極性增加，從而易于排出體外排出體外) 例如：例如：o on nh hc ch h3 3h ho o對(duì)乙酰胺基酚對(duì)乙酰胺基酚o on nh hc ch h3 3o oo oc co oo oh ho oh ho oh ho oh h醚型葡萄糖苷酸醚型葡萄糖苷酸甲基多巴甲基多巴甲基多巴硫酸酯甲基多巴硫酸酯2)與與硫酸基硫酸基的結(jié)合反應(yīng)的結(jié)合反應(yīng) 硫酸基來源硫酸基來源：3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸磷酰硫酸 催化劑催化劑：磺基轉(zhuǎn)移酶：磺基轉(zhuǎn)移酶 結(jié)合部位結(jié)合部位：藥物的：藥物的羥基羥基、氨基氨基、羥氨基羥氨基等官能團(tuán)等官能團(tuán) 產(chǎn)物產(chǎn)物：硫酸酯：硫酸酯(毒性降低，極性增加，水溶性增毒性降低，極性增加，水溶性增加，從而易于排出體外加，從而易于排出體外) 例如：例如：甲基多巴甲基多巴3)與與氨基酸氨基酸的結(jié)合反應(yīng)的結(jié)合反應(yīng) 氨基酸來源氨基酸