新版GMP的主要變化與對策086

1、1新版新版gmpgmp的主要變化與對策的主要變化與對策 (6)(6)吳軍吳軍2010.8 北京賽科北京賽科 2附錄一：無菌產(chǎn)品附錄一：無菌產(chǎn)品第一章第一章 范圍范圍第二章第二章 原則原則第三章第三章 潔凈級別及監(jiān)測潔凈級別及監(jiān)測第四章第四章 隔離技術(shù)隔離技術(shù)第五章第五章 吹罐封技術(shù)吹罐封技術(shù)第六章第六章 人員人員第七章第七章 廠房廠房第八章第八章 設(shè)備設(shè)備第九章第九章 消毒消毒第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第十一章第十一章 滅菌滅菌第十二章第十二章 最終滅菌方法最終滅菌方法第十三章非最終滅菌產(chǎn)品第十三章非最終滅菌產(chǎn)品的過濾的過濾 第十四第十四 無菌藥品的最終處無菌藥品的最終處理理第十五章第十五

2、章 質(zhì)量控制質(zhì)量控制3主要變化項(xiàng)目主要變化項(xiàng)目n范圍的變化范圍的變化n潔凈等級劃分與控制要求的變化潔凈等級劃分與控制要求的變化n軋蓋間的環(huán)境要求軋蓋間的環(huán)境要求n環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化n無菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制的手段的完善無菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制的手段的完善n滅菌前微生物負(fù)荷控制的手段滅菌前微生物負(fù)荷控制的手段n無菌模擬灌裝要求的具體化無菌模擬灌裝要求的具體化n。4主要變化項(xiàng)目主要變化項(xiàng)目第一節(jié)：范圍第一節(jié)：范圍第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。 5主要變化項(xiàng)目主要變化項(xiàng)目第二節(jié)第二節(jié) 潔凈級

3、別與監(jiān)測潔凈級別與監(jiān)測 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級別： a級 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。b級 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作a級區(qū)所處的背景區(qū)域。c級和d級 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。6潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5ma級(1)352

4、020352020 b級3520293520002900c級3520002900352000029000d級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定7主要變化項(xiàng)目主要變化項(xiàng)目第二節(jié)第二節(jié) 潔凈級別與監(jiān)測潔凈級別與監(jiān)測 第十條 應(yīng)對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。 1.根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。 2.在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝、應(yīng)對a級區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。a級區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝

5、或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點(diǎn)5m粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。 8級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套a級1111b級10555c級1005025d級200100509潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例c級背景下的局部a級高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）c級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理d級軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)

6、的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗10潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例b級背景下a級處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝b級處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放c級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾d級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌11主要變化項(xiàng)目主要變化項(xiàng)目關(guān)

7、于扎蓋工序：1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2）軋蓋也可在c級背景下的a級送風(fēng)環(huán)境中操作。a級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合a級區(qū)的靜態(tài)要求。第三十七條由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。12主要變化主要變化第六章第六章 人員人員第二十六條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下： d級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。 c級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開

8、的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)不脫落纖維或微粒。 a/b級區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。13主要變化項(xiàng)目主要變化項(xiàng)目第七章第七章 廠房廠房第三十二條 更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開

9、潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。第三十五條 應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。第三十六條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。14主要變化項(xiàng)目主要變化項(xiàng)目第九章第九章 消毒消毒第四十條應(yīng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。為及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。第四十五條應(yīng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔過的容器內(nèi)

10、，存放期不得超過規(guī)定時(shí)限。a/b級區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。15主要變化項(xiàng)目主要變化項(xiàng)目第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第四十七條 生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)采取措施降低污染。第四十八條 無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基的模擬試驗(yàn)。16 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評價(jià)的有效性。對批量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的目標(biāo)是不出現(xiàn)長菌，且遵循以下原則：1.灌裝少于5000支時(shí)，不應(yīng)檢出污染品；2.灌裝在5000至10000時(shí)：（1）有1支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（2）2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由3.灌裝超

11、過10000支時(shí)：(1)1支污染需進(jìn)行調(diào)查(2)2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由4.發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。17無菌制劑質(zhì)量控制體系關(guān)鍵要求18本節(jié)內(nèi)容n案例分析n為什么要對藥品生產(chǎn)進(jìn)行污染控制？n注射劑質(zhì)量要求與生產(chǎn)n無菌制劑質(zhì)量控制關(guān)鍵要點(diǎn)19 新華網(wǎng)哈爾濱8月4日電（記者王茜）記者4日從哈爾濱市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心獲悉，一名哈爾濱的6歲女孩因靜點(diǎn)克林霉素導(dǎo)致死亡。 20從從“欣弗欣弗”事件看無菌制劑研發(fā)與制作事件看無菌制劑研發(fā)與制作n欣弗事件的發(fā)生欣弗事件的發(fā)生n2006年7月n安徽華源n克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液n不良事件報(bào)告81例，涉及10個(gè)省份21欣弗到底怎么

12、了？欣弗到底怎么了？22克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)n克林霉素磷酸酯氯化鈉注射克林霉素磷酸酯氯化鈉注射 （100ml:0.6g100ml:0.6g）n采用半無菌工藝生產(chǎn)采用半無菌工藝生產(chǎn)n滅菌條件滅菌條件100100、7 7分鐘分鐘n貯存條件貯存條件陰涼陰涼n有效期有效期1 1年年n有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇n穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9n有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)總雜不得過總雜不得過8.0 單雜不得過單雜不得過5.023n克林霉素磷酸酯注射液克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g2m

13、l:0.3g）n滅菌條件滅菌條件100100、3 31010分鐘分鐘n貯存條件貯存條件遮光、密閉保存遮光、密閉保存n有效期有效期2 2年年n處方中含有苯甲醇處方中含有苯甲醇n有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)n 總雜不得過6.0（2004年底改為8.0）n 單雜不得過4.0克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)24n注射用克林霉素磷酸酯注射用克林霉素磷酸酯（0.3g0.3g或或0.6g0.6g）n凍干粉凍干粉針針n貯存條件貯存條件遮光、密閉，在陰涼處保存遮光、密閉，在陰涼處保存n有效期有效期2 2年年n有的處方中含有苯甲醇有的處方中含有苯甲醇n有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)總雜不得過

14、總雜不得過4.04.0單雜不得過單雜不得過2.52.5克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)25克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較有關(guān)物有關(guān)物質(zhì)質(zhì)lvplvp（100ml100ml）svpsvp(2ml)(2ml)粉針劑粉針劑原料藥原料藥總雜總雜8.0%8.0%8.0%8.0%4.0%4.0%4.0%4.0%單雜單雜5.0%5.0%4.0%4.0%2.5%2.5%2.5%2.5%26從從“欣弗欣弗”事件給我們的啟示？事件給我們的啟示？n藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？n藥品風(fēng)險(xiǎn)意

15、識藥品風(fēng)險(xiǎn)意識n有什么風(fēng)險(xiǎn)有什么風(fēng)險(xiǎn)?n從哪兒來從哪兒來? n對什么有影響對什么有影響?n嚴(yán)重程度怎樣嚴(yán)重程度怎樣? n我們?nèi)绾螒?yīng)對我們?nèi)绾螒?yīng)對? n無菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程無菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程n藥物開發(fā)藥物開發(fā)n工藝開發(fā)工藝開發(fā)n設(shè)施、設(shè)備設(shè)施、設(shè)備n生產(chǎn)過程控制生產(chǎn)過程控制nqc檢驗(yàn)檢驗(yàn)27uspusp注射劑無菌測試結(jié)果注射劑無菌測試結(jié)果n試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄栽囼?yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)n試驗(yàn)批量：試驗(yàn)批量：60,000支支n試驗(yàn)方法：按美國藥典無菌測試方法試驗(yàn)方法：按美國藥典無菌測試方法真實(shí)的不合格率真實(shí)的不合格率測試測試20支樣品支樣品不合格的可能性不合格

16、的可能性測試測試40支樣品支樣品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%28virus 病毒fungi and mould 真菌與霉vegetative bacteria 活動(dòng)性細(xì)菌29為什么要對藥品生產(chǎn)進(jìn)行污染控制？n有些微生物可以致病。 n控制藥源性感染；n不能讓我們的顧客有感染致病微生物的潛在危險(xiǎn)。 注射劑需繞過人體自身對細(xì)菌和其他微生物的防注射劑需繞過人體自身對細(xì)菌和其他微生物的防御系統(tǒng)。為了避免產(chǎn)生感染甚至死亡的嚴(yán)重的副反應(yīng)，御系統(tǒng)。為了避免產(chǎn)生感染甚至死亡的嚴(yán)重的副反應(yīng)，注射類藥品必須是無菌的。注射類

17、藥品必須是無菌的。30制藥生產(chǎn)過程微生物分布特點(diǎn)微生物無處不在微生物無處不在氣源性微生物革蘭氏陽性菌較多氣源性微生物革蘭氏陽性菌較多可形成芽孢，難以殺滅可形成芽孢，難以殺滅水源性則革蘭氏陽性菌居多水源性則革蘭氏陽性菌居多不會生成孢子不會生成孢子但會形成細(xì)菌內(nèi)毒素但會形成細(xì)菌內(nèi)毒素耐熱性差耐熱性差g+g-31影響藥品被微生物污染的的因素n污染物的的類別n污染的接種量n營養(yǎng)因素n含濕量n氧化還原電位n儲存溫度nphn包裝設(shè)計(jì)32藥品中微生物污染的特殊性n是能繁殖的活細(xì)胞生物。n數(shù)量少而分布不均勻。n多數(shù)處于受損傷狀態(tài)。n生存環(huán)境的多樣性及復(fù)雜性。33注射劑的特點(diǎn)n藥效迅速、作用可靠n可用于不宜口服

18、給藥的患者n可用于不宜口服的藥物n發(fā)揮局部定位作用n注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險(xiǎn)n制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高34注射劑的一般質(zhì)量要求n無菌成品中不得含有任何活的微生物n無熱原特別是供靜脈及脊椎注射的制劑n澄明度不得有肉眼可見的渾濁或異物n安全性不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以確保安全35注射劑的一般質(zhì)量要求n滲透壓與血漿的滲透壓相等或接近nph要求與血液相等或接近（血液ph7.4）n必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效n降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨

19、基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全36注射劑藥品生產(chǎn)注射劑藥品生產(chǎn)最終滅菌工藝：最終滅菌工藝： 在完成生產(chǎn)和包裝過程后，對在最終容器中的藥品進(jìn)行滅菌。無菌工藝生產(chǎn)：無菌工藝生產(chǎn)： 許多藥品不能經(jīng)過最終滅菌處理，因此必須經(jīng)過無菌的生產(chǎn)過程以保證最終產(chǎn)品無菌。 無菌生產(chǎn)工藝依靠對關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域的污染物進(jìn)行控制，以確保產(chǎn)品無菌。37 無菌制劑產(chǎn)品的屬性n液體，粉末，膏體n吸濕性n溫度敏感性n氧氣敏感性n光敏感性n對微生物污染的特別敏感性n混合過程中對剪切力的敏感性38典型藥品生產(chǎn)過程 成分的配制 配方和混合 ph的調(diào)整 無菌過濾 灌裝 凍干和密封膠塞 軋蓋或使用鋁封39無菌操作中的污染n活性

20、污染n種類n源頭n污染控制的監(jiān)測（fda eu/pic）n常規(guī)設(shè)施設(shè)計(jì)n用高效過濾空氣來清洗 n非活性的污染（粒子）主要源于設(shè)備，衣物，水和外部空氣40污染類型舉例來源（舉例）處理方法（舉例）非活性（粒子）金屬斑點(diǎn)衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過濾器過濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性（微生物）細(xì)菌酵母，霉菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限的無菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過濾器過濾溶液無菌過濾（0.2um）蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌內(nèi)毒素（通常與空氣中的細(xì)菌無關(guān)）來源于某種有機(jī)體細(xì)胞壁（經(jīng)常水生的）潮濕的設(shè)備或更換零件，或暴露一段時(shí)間后的容器/密封容器加熱的苛性鈉溶液高溫（大

21、于200度）時(shí)間視情況而定ispe：無菌設(shè)施設(shè)計(jì)規(guī)范p1641注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析n內(nèi)源性的影響因素n系統(tǒng)n設(shè)備n工藝過程n物料和中間體的質(zhì)量n外源性的影響因素n人員 42無菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)n防止微生物污染n防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染n防止產(chǎn)品中有異物n裝量準(zhǔn)確43 廠房/房間人員 無菌工藝 生產(chǎn)線 工藝 人流 物流 布局 hvac/公用工程* 日常無菌保證 培養(yǎng)基灌裝 qa/qc 消毒操作 偏差&環(huán)境控制趨勢richard l. friedman, m.s.藥物評價(jià)及研究中心 法規(guī)辦公室，美國fda* 包括設(shè)計(jì)及維護(hù)44生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點(diǎn)：事前控制n生產(chǎn)過程的風(fēng)險(xiǎn)分析與評估n

22、過程設(shè)計(jì)n處方設(shè)計(jì)n滅菌工藝設(shè)計(jì)n工藝設(shè)計(jì)n工藝審查n檢驗(yàn)方法n設(shè)計(jì)n實(shí)驗(yàn)室控制n設(shè)施、設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝與驗(yàn)證n潔凈等級n在線清潔與滅菌裝置n工藝驗(yàn)證（公用系統(tǒng)、無菌工藝、檢驗(yàn)方法）45設(shè)施分配圖準(zhǔn)備區(qū)緩沖間外包裝滅菌鍋?zhàn)呃茸呃韧夥馔饨缛霃S更衣潔凈更衣無菌更衣無菌干熱滅菌緩沖間清洗區(qū)外封檢查人流物流活性原料廢棄物通過46無菌完整性譜圖無菌完整性譜圖系統(tǒng)密閉性增加無菌可靠性增加開放工作臺開放式潔凈室rabsisolator47生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點(diǎn)：事中控制n環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理n清潔n人員培訓(xùn)n環(huán)境監(jiān)控n原材料的質(zhì)量n質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定n取樣n質(zhì)量檢測n質(zhì)量控制與記錄n清潔sopn在線滅菌n電子記

23、錄n包裝、儲存和運(yùn)輸n適宜的存儲條件48案例研究：消毒劑使用案例研究：消毒劑使用n消毒劑消毒劑n正確使用時(shí)可以使細(xì)菌量減少正確使用時(shí)可以使細(xì)菌量減少99.9%.n殺菌劑殺菌劑n正確使用可以殺死無性生殖細(xì)菌、目標(biāo)病毒和目標(biāo)正確使用可以殺死無性生殖細(xì)菌、目標(biāo)病毒和目標(biāo)真菌真菌n滅菌劑滅菌劑n正確使用可正確使用可100殺死所有微生物，包括孢子（枯殺死所有微生物，包括孢子（枯草桿菌、生孢梭菌）草桿菌、生孢梭菌）49使用條件使用條件n濃度濃度n時(shí)間時(shí)間n溫度溫度n表面表面n生物負(fù)荷生物負(fù)荷n水的硬度水的硬度50主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑n酚類酚類n季安鹽類季安鹽類n次氯

24、酸鈉次氯酸鈉n二氧化氫二氧化氫n過氧化氫過氧化氫n過乙酸過乙酸n過乙酸過乙酸/過氧化氫混合物過氧化氫混合物n戊二醛戊二醛/甲醛甲醛n醇類醇類51理想的生物消毒劑理想的生物消毒劑n可殺死廣泛的微生物n對人類無毒害n不會腐蝕或沾污設(shè)備n具有清潔劑作用n穩(wěn)定n起效快n不會被有機(jī)物滅活n極小的殘留n價(jià)格合理52殺菌劑的成分殺菌劑的成分成分：成分：水水 溶劑溶劑溶劑溶劑 增溶和穩(wěn)定增溶和穩(wěn)定抗微生物劑抗微生物劑 殺死、減少微生物殺死、減少微生物氧化劑氧化劑 氧化、殺死微生物氧化、殺死微生物螯合劑螯合劑 連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加 強(qiáng)抗微生物劑的作用強(qiáng)抗微生物劑的作用堿堿 提供堿

25、性提供堿性酸酸 提供酸性提供酸性表面活性劑表面活性劑 潤濕潤濕53關(guān)鍵的環(huán)境產(chǎn)品關(guān)鍵的環(huán)境產(chǎn)品消毒劑70 ipa產(chǎn)品接觸表面殺菌劑酚類和醛類地板、墻體、設(shè)備滅菌劑h2o2/paa,naoc地板、墻體、設(shè)備l效力頻率54對細(xì)菌及真菌有效的生物消毒劑n酒精n四氨化物n苯酚n兩性表面活性劑以上消毒劑均無殺孢子效能55液體消毒劑技術(shù)驗(yàn)證%減少的個(gè)體減少的個(gè)體噴霧噴霧70%變性變性酒精酒精抹擦抹擦70%異丙醇異丙醇噴霧兼抹擦噴霧兼抹擦金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌99.899.6100.0枯草芽孢桿菌枯草芽孢桿菌27.680.693.9數(shù)據(jù)來源：via公司56殺孢子劑n乙醛 n次氯酸鹽n雙氧水 / 過乙酸

26、 n專有配方57部分殺孢子劑的屬性乙醛時(shí)間接觸以殺滅孢子具有毒性、刺激性，可引起呼吸困難通常不被健康與安全部門管理者采用次氯酸鹽刺激性、腐蝕性可能有微粒殘留通常因設(shè)備耗損而不被采用雙氧水及過乙酸具有毒性、刺激性、腐蝕性保存期短通常因操作者的不滿而不被采用58消毒劑的消毒劑的sop使用頻率 交替使用接觸時(shí)間適當(dāng)稀釋清潔方法使用期限無菌狀態(tài)59潔凈頻率潔凈頻率n應(yīng)根據(jù)需要而定應(yīng)根據(jù)需要而定n產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)n區(qū)域的活性等級區(qū)域的活性等級n潔凈周期的驗(yàn)證結(jié)論潔凈周期的驗(yàn)證結(jié)論60潔凈頻率潔凈頻率10萬級萬級萬級萬級百級百級地板地板每天每天每天一次或多每天一次或多次次每天一次或交每天一次或交接之時(shí)

27、接之時(shí)墻、天花板墻、天花板每月每月至少每月一次至少每月一次每天一次或交每天一次或交接之時(shí)接之時(shí)設(shè)備設(shè)備每天每天使用前后使用前后每天、使用前每天、使用前后后工作表面工作表面每天每天使用前后使用前后每天、二次使每天、二次使用之間用之間61傳統(tǒng)單桶系統(tǒng)2nd bucket3rd bucketbiocideclean waterwaste water三桶系統(tǒng)1st bucket消毒劑消毒劑消毒劑消毒劑廢棄物廢棄物e 水水r雙桶操作62輪換輪換n抗微生物活性的交替使用抗微生物活性的交替使用n兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可添加滅菌劑添加滅菌劑n殺菌劑一天一次殺

28、菌劑一天一次n滅菌劑每周一次或每月一次滅菌劑每周一次或每月一次63消毒劑的使用無菌保護(hù)噴霧器杜絕空氣污染浸漬抹布含酒精或生物消毒劑標(biāo)準(zhǔn)單位計(jì)量濃縮液適用于大面積區(qū) 域、墻壁、地面及天花板64無菌保護(hù)噴釋系統(tǒng)n無塵室消毒用專利噴霧器n防止空氣“回吸”n扳機(jī)式噴霧器優(yōu)點(diǎn)n無孢子酒精65生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點(diǎn)：事后控制noos處理n質(zhì)量調(diào)查n污染菌種鑒別、分離、存放n產(chǎn)品處理66案例：微生物實(shí)驗(yàn)偏差調(diào)查示意圖案例：微生物實(shí)驗(yàn)偏差調(diào)查示意圖檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)儀器設(shè)備 人員失誤培養(yǎng)基污染環(huán)境條件培訓(xùn)hepa操作服更換供應(yīng)商滅菌釜失誤疲憊操作泄漏無合格證破裂試管67案例分析：n資料來源：無錫華瑞制藥有限公司馬濤

29、資料來源：無錫華瑞制藥有限公司馬濤最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的風(fēng)險(xiǎn)分析最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的風(fēng)險(xiǎn)分析68滅菌前各工序污染控制n潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌前微生物失控n后果：n超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底n原因：n設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)n包裝容器清洗不當(dāng)n生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入n關(guān)鍵設(shè)備偏差n殘留微生物在適宜的條件下繁殖69n管理措施（監(jiān)控）n制定滅菌前微生物負(fù)荷的警戒、行動(dòng)限度n取樣sop保證滅菌前微生物含量樣品的代表性，一般按照灌裝時(shí)間順序分前、中、后取樣，樣品應(yīng)反映最差情況n年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況70n管理措施（設(shè)備清潔）n應(yīng)制訂清潔和消毒sop，規(guī)定不同生產(chǎn)情況下的設(shè)備清洗和滅菌周期和有效期

30、n設(shè)備及管路系統(tǒng)應(yīng)配制cip和sip裝置n設(shè)備與管路清洗清洗sop應(yīng)規(guī)定關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等n清潔和滅菌sop需經(jīng)過驗(yàn)證71n管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）n生產(chǎn)區(qū)域潔凈等級根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)控制要求，符合相關(guān)gmp規(guī)范要求n備料和配液為備料和配液為c級級n灌裝為灌裝為c級背景下的局部級背景下的局部a級級n壓蓋為壓蓋為c級級na級下連續(xù)微粒監(jiān)測，級下連續(xù)微粒監(jiān)測，c級區(qū)每周監(jiān)測級區(qū)每周監(jiān)測nhvac系統(tǒng)風(fēng)量和壓差應(yīng)該恒定n高效過濾系統(tǒng)每年2次dop測試n潔凈生產(chǎn)區(qū)域（配制與灌裝）應(yīng)規(guī)定進(jìn)入人員數(shù)量限定，最大限度減少人員接觸物料的機(jī)會72n管理措施

31、（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）n制訂各個(gè)生產(chǎn)工藝步驟的時(shí)限n選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗(yàn)證n發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物負(fù)荷樣品nsop明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。n洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器。73n風(fēng)險(xiǎn)評估n對每年數(shù)千個(gè)滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評價(jià)，可以證明風(fēng)險(xiǎn)得到了有效的控制n生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評價(jià)證明潔凈環(huán)境狀況良好n關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護(hù)，極少發(fā)生偏差n滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)可以接受74滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評估n潛在風(fēng)險(xiǎn)n滅菌不完全或過度滅菌n二次污染n已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆n后果：達(dá)不到無菌保證的要求n原因n記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真n熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌n管理不當(dāng)75n管理措施n啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。n滅菌全過程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。n每天