新版GMP的主要變化與對策086VIP

1、1新版新版gmpgmp的主要變化與對策的主要變化與對策 (6)(6)吳軍吳軍2010.8 北京賽科北京賽科 2附錄一：無菌產(chǎn)品附錄一：無菌產(chǎn)品第一章第一章 范圍范圍第二章第二章 原則原則第三章第三章 潔凈級別及監(jiān)測潔凈級別及監(jiān)測第四章第四章 隔離技術隔離技術第五章第五章 吹罐封技術吹罐封技術第六章第六章 人員人員第七章第七章 廠房廠房第八章第八章 設備設備第九章第九章 消毒消毒第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第十一章第十一章 滅菌滅菌第十二章第十二章 最終滅菌方法最終滅菌方法第十三章非最終滅菌產(chǎn)品第十三章非最終滅菌產(chǎn)品的過濾的過濾 第十四第十四 無菌藥品的最終處無菌藥品的最終處理理第十五章第十五

2、章 質(zhì)量控制質(zhì)量控制3主要變化項目主要變化項目n范圍的變化范圍的變化n潔凈等級劃分與控制要求的變化潔凈等級劃分與控制要求的變化n軋蓋間的環(huán)境要求軋蓋間的環(huán)境要求n環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化n無菌生產(chǎn)風險控制的手段的完善無菌生產(chǎn)風險控制的手段的完善n滅菌前微生物負荷控制的手段滅菌前微生物負荷控制的手段n無菌模擬灌裝要求的具體化無菌模擬灌裝要求的具體化n。4主要變化項目主要變化項目第一節(jié)：范圍第一節(jié)：范圍第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。 5主要變化項目主要變化項目第二節(jié)第二節(jié) 潔凈級

3、別與監(jiān)測潔凈級別與監(jiān)測 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： a級 高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風速。b級 指無菌配制和灌裝等高風險操作a級區(qū)所處的背景區(qū)域。c級和d級 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。6潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5ma級(1)352

4、020352020 b級3520293520002900c級3520002900352000029000d級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定7主要變化項目主要變化項目第二節(jié)第二節(jié) 潔凈級別與監(jiān)測潔凈級別與監(jiān)測 第十條 應對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。 1.根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。 2.在關鍵操作的全過程，包括設備組裝、應對a級區(qū)進行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計數(shù)儀時，應在設備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。a級區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝

5、或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點5m粒子也許不能始終如一地符合標準，這種狀況是可以接受的。 8級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套a級1111b級10555c級1005025d級200100509潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例c級背景下的局部a級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）c級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理d級軋蓋灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)

6、的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗10潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例b級背景下a級處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝b級處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放c級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾d級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌11主要變化項目主要變化項目關

7、于扎蓋工序：1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2）軋蓋也可在c級背景下的a級送風環(huán)境中操作。a級送風環(huán)境應至少符合a級區(qū)的靜態(tài)要求。第三十七條由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應設置單獨的軋蓋區(qū)域并設置適當?shù)某轱L裝置。12主要變化主要變化第六章第六章 人員人員第二十六條 工作服及其質(zhì)量應與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應能滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下： d級區(qū)：應將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋。應穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應采取適當措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。 c級區(qū)：應將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋，應戴口罩。應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開

8、的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐?。工作服應不脫落纖維或微粒。 a/b級區(qū)：應用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應塞進衣領內(nèi)，應戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應塞進腳套內(nèi)，袖口應塞進手套內(nèi)。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。13主要變化項目主要變化項目第七章第七章 廠房廠房第三十二條 更衣室應按照氣鎖方式設計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開

9、潔凈區(qū)的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。第三十五條 應能證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。第三十六條 應設送風機組故障的報警系統(tǒng)。應在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應定期記錄或者歸入有關文擋中。14主要變化項目主要變化項目第九章第九章 消毒消毒第四十條應按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應多于一種。為及時發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應定期進行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學消毒劑。第四十五條應監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應存放在事先清潔過的容器內(nèi)

10、，存放期不得超過規(guī)定時限。a/b級區(qū)應使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。15主要變化項目主要變化項目第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第四十七條 生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應采取措施降低污染。第四十八條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基的模擬試驗。16 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應足以保證評價的有效性。對批量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬試驗的目標是不出現(xiàn)長菌，且遵循以下原則：1.灌裝少于5000支時，不應檢出污染品；2.灌裝在5000至10000時：（1）有1支污染需進行調(diào)查，并考慮重復培養(yǎng)基灌裝試驗（2）2支污染需進行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由3.灌裝超

11、過10000支時：(1)1支污染需進行調(diào)查(2)2支污染需進行調(diào)查，并可即視作再驗證的理由4.發(fā)生任何微生物污染時，均應進行調(diào)查。17無菌制劑質(zhì)量控制體系關鍵要求18本節(jié)內(nèi)容n案例分析n為什么要對藥品生產(chǎn)進行污染控制？n注射劑質(zhì)量要求與生產(chǎn)n無菌制劑質(zhì)量控制關鍵要點19 新華網(wǎng)哈爾濱8月4日電（記者王茜）記者4日從哈爾濱市藥品不良反應監(jiān)測中心獲悉，一名哈爾濱的6歲女孩因靜點克林霉素導致死亡。 20從從“欣弗欣弗”事件看無菌制劑研發(fā)與制作事件看無菌制劑研發(fā)與制作n欣弗事件的發(fā)生欣弗事件的發(fā)生n2006年7月n安徽華源n克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液n不良事件報告81例，涉及10個省份21欣弗到底怎么

12、了？欣弗到底怎么了？22克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準n克林霉素磷酸酯氯化鈉注射克林霉素磷酸酯氯化鈉注射 （100ml:0.6g100ml:0.6g）n采用半無菌工藝生產(chǎn)采用半無菌工藝生產(chǎn)n滅菌條件滅菌條件100100、7 7分鐘分鐘n貯存條件貯存條件陰涼陰涼n有效期有效期1 1年年n有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇n穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察有一批留樣的有關物質(zhì)為有一批留樣的有關物質(zhì)為7.9n有關物質(zhì)有關物質(zhì)總雜不得過總雜不得過8.0 單雜不得過單雜不得過5.023n克林霉素磷酸酯注射液克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g2m

13、l:0.3g）n滅菌條件滅菌條件100100、3 31010分鐘分鐘n貯存條件貯存條件遮光、密閉保存遮光、密閉保存n有效期有效期2 2年年n處方中含有苯甲醇處方中含有苯甲醇n有關物質(zhì)有關物質(zhì)n 總雜不得過6.0（2004年底改為8.0）n 單雜不得過4.0克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準24n注射用克林霉素磷酸酯注射用克林霉素磷酸酯（0.3g0.3g或或0.6g0.6g）n凍干粉凍干粉針針n貯存條件貯存條件遮光、密閉，在陰涼處保存遮光、密閉，在陰涼處保存n有效期有效期2 2年年n有的處方中含有苯甲醇有的處方中含有苯甲醇n有關物質(zhì)有關物質(zhì)總雜不得過

14、總雜不得過4.04.0單雜不得過單雜不得過2.52.5克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查：質(zhì)量標準25克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品質(zhì)量標準中有關物質(zhì)項比較質(zhì)量標準中有關物質(zhì)項比較有關物有關物質(zhì)質(zhì)lvplvp（100ml100ml）svpsvp(2ml)(2ml)粉針劑粉針劑原料藥原料藥總雜總雜8.0%8.0%8.0%8.0%4.0%4.0%4.0%4.0%單雜單雜5.0%5.0%4.0%4.0%2.5%2.5%2.5%2.5%26從從“欣弗欣弗”事件給我們的啟示？事件給我們的啟示？n藥品生產(chǎn)的目標是什么？藥品生產(chǎn)的目標是什么？n藥品風險意

15、識藥品風險意識n有什么風險有什么風險?n從哪兒來從哪兒來? n對什么有影響對什么有影響?n嚴重程度怎樣嚴重程度怎樣? n我們?nèi)绾螒獙ξ覀內(nèi)绾螒獙? n無菌生產(chǎn)風險控制技術是一項系統(tǒng)工程無菌生產(chǎn)風險控制技術是一項系統(tǒng)工程n藥物開發(fā)藥物開發(fā)n工藝開發(fā)工藝開發(fā)n設施、設備設施、設備n生產(chǎn)過程控制生產(chǎn)過程控制nqc檢驗檢驗27uspusp注射劑無菌測試結果注射劑無菌測試結果n試驗目的：不合格的可能性試驗目的：不合格的可能性(%)n試驗批量：試驗批量：60,000支支n試驗方法：按美國藥典無菌測試方法試驗方法：按美國藥典無菌測試方法真實的不合格率真實的不合格率測試測試20支樣品支樣品不合格的可能性不合格

16、的可能性測試測試40支樣品支樣品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%28virus 病毒fungi and mould 真菌與霉vegetative bacteria 活動性細菌29為什么要對藥品生產(chǎn)進行污染控制？n有些微生物可以致病。 n控制藥源性感染；n不能讓我們的顧客有感染致病微生物的潛在危險。 注射劑需繞過人體自身對細菌和其他微生物的防注射劑需繞過人體自身對細菌和其他微生物的防御系統(tǒng)。為了避免產(chǎn)生感染甚至死亡的嚴重的副反應，御系統(tǒng)。為了避免產(chǎn)生感染甚至死亡的嚴重的副反應，注射類藥品必須是無菌的。注射類

17、藥品必須是無菌的。30制藥生產(chǎn)過程微生物分布特點微生物無處不在微生物無處不在氣源性微生物革蘭氏陽性菌較多氣源性微生物革蘭氏陽性菌較多可形成芽孢，難以殺滅可形成芽孢，難以殺滅水源性則革蘭氏陽性菌居多水源性則革蘭氏陽性菌居多不會生成孢子不會生成孢子但會形成細菌內(nèi)毒素但會形成細菌內(nèi)毒素耐熱性差耐熱性差g+g-31影響藥品被微生物污染的的因素n污染物的的類別n污染的接種量n營養(yǎng)因素n含濕量n氧化還原電位n儲存溫度nphn包裝設計32藥品中微生物污染的特殊性n是能繁殖的活細胞生物。n數(shù)量少而分布不均勻。n多數(shù)處于受損傷狀態(tài)。n生存環(huán)境的多樣性及復雜性。33注射劑的特點n藥效迅速、作用可靠n可用于不宜口服

18、給藥的患者n可用于不宜口服的藥物n發(fā)揮局部定位作用n注射給藥不方便且注射時疼痛直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴格，使用不當更易發(fā)生危險n制造過程復雜，生產(chǎn)費用較大，價格較高34注射劑的一般質(zhì)量要求n無菌成品中不得含有任何活的微生物n無熱原特別是供靜脈及脊椎注射的制劑n澄明度不得有肉眼可見的渾濁或異物n安全性不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動物實驗，以確保安全35注射劑的一般質(zhì)量要求n滲透壓與血漿的滲透壓相等或接近nph要求與血液相等或接近（血液ph7.4）n必要的物理和化學穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效n降壓物質(zhì)有些注射液，如復方氨

19、基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全36注射劑藥品生產(chǎn)注射劑藥品生產(chǎn)最終滅菌工藝：最終滅菌工藝： 在完成生產(chǎn)和包裝過程后，對在最終容器中的藥品進行滅菌。無菌工藝生產(chǎn)：無菌工藝生產(chǎn)： 許多藥品不能經(jīng)過最終滅菌處理，因此必須經(jīng)過無菌的生產(chǎn)過程以保證最終產(chǎn)品無菌。 無菌生產(chǎn)工藝依靠對關鍵生產(chǎn)區(qū)域的污染物進行控制，以確保產(chǎn)品無菌。37 無菌制劑產(chǎn)品的屬性n液體，粉末，膏體n吸濕性n溫度敏感性n氧氣敏感性n光敏感性n對微生物污染的特別敏感性n混合過程中對剪切力的敏感性38典型藥品生產(chǎn)過程 成分的配制 配方和混合 ph的調(diào)整 無菌過濾 灌裝 凍干和密封膠塞 軋蓋或使用鋁封39無菌操作中的污染n活性

20、污染n種類n源頭n污染控制的監(jiān)測（fda eu/pic）n常規(guī)設施設計n用高效過濾空氣來清洗 n非活性的污染（粒子）主要源于設備，衣物，水和外部空氣40污染類型舉例來源（舉例）處理方法（舉例）非活性（粒子）金屬斑點衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過濾器過濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性（微生物）細菌酵母，霉菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限的無菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過濾器過濾溶液無菌過濾（0.2um）蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌內(nèi)毒素（通常與空氣中的細菌無關）來源于某種有機體細胞壁（經(jīng)常水生的）潮濕的設備或更換零件，或暴露一段時間后的容器/密封容器加熱的苛性鈉溶液高溫（大

21、于200度）時間視情況而定ispe：無菌設施設計規(guī)范p1641注射劑生產(chǎn)的風險分析n內(nèi)源性的影響因素n系統(tǒng)n設備n工藝過程n物料和中間體的質(zhì)量n外源性的影響因素n人員 42無菌藥品生產(chǎn)的管理要點n防止微生物污染n防止熱原或細菌內(nèi)毒素的污染n防止產(chǎn)品中有異物n裝量準確43 廠房/房間人員 無菌工藝 生產(chǎn)線 工藝 人流 物流 布局 hvac/公用工程* 日常無菌保證 培養(yǎng)基灌裝 qa/qc 消毒操作 偏差&環(huán)境控制趨勢richard l. friedman, m.s.藥物評價及研究中心 法規(guī)辦公室，美國fda* 包括設計及維護44生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事前控制n生產(chǎn)過程的風險分析與評估n

22、過程設計n處方設計n滅菌工藝設計n工藝設計n工藝審查n檢驗方法n設計n實驗室控制n設施、設備設計、安裝與驗證n潔凈等級n在線清潔與滅菌裝置n工藝驗證（公用系統(tǒng)、無菌工藝、檢驗方法）45設施分配圖準備區(qū)緩沖間外包裝滅菌鍋走廊走廊外封外界入廠更衣潔凈更衣無菌更衣無菌干熱滅菌緩沖間清洗區(qū)外封檢查人流物流活性原料廢棄物通過46無菌完整性譜圖無菌完整性譜圖系統(tǒng)密閉性增加無菌可靠性增加開放工作臺開放式潔凈室rabsisolator47生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事中控制n環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理n清潔n人員培訓n環(huán)境監(jiān)控n原材料的質(zhì)量n質(zhì)量標準的制定n取樣n質(zhì)量檢測n質(zhì)量控制與記錄n清潔sopn在線滅菌n電子記

23、錄n包裝、儲存和運輸n適宜的存儲條件48案例研究：消毒劑使用案例研究：消毒劑使用n消毒劑消毒劑n正確使用時可以使細菌量減少正確使用時可以使細菌量減少99.9%.n殺菌劑殺菌劑n正確使用可以殺死無性生殖細菌、目標病毒和目標正確使用可以殺死無性生殖細菌、目標病毒和目標真菌真菌n滅菌劑滅菌劑n正確使用可正確使用可100殺死所有微生物，包括孢子（枯殺死所有微生物，包括孢子（枯草桿菌、生孢梭菌）草桿菌、生孢梭菌）49使用條件使用條件n濃度濃度n時間時間n溫度溫度n表面表面n生物負荷生物負荷n水的硬度水的硬度50主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑n酚類酚類n季安鹽類季安鹽類n次氯

24、酸鈉次氯酸鈉n二氧化氫二氧化氫n過氧化氫過氧化氫n過乙酸過乙酸n過乙酸過乙酸/過氧化氫混合物過氧化氫混合物n戊二醛戊二醛/甲醛甲醛n醇類醇類51理想的生物消毒劑理想的生物消毒劑n可殺死廣泛的微生物n對人類無毒害n不會腐蝕或沾污設備n具有清潔劑作用n穩(wěn)定n起效快n不會被有機物滅活n極小的殘留n價格合理52殺菌劑的成分殺菌劑的成分成分：成分：水水 溶劑溶劑溶劑溶劑 增溶和穩(wěn)定增溶和穩(wěn)定抗微生物劑抗微生物劑 殺死、減少微生物殺死、減少微生物氧化劑氧化劑 氧化、殺死微生物氧化、殺死微生物螯合劑螯合劑 連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加 強抗微生物劑的作用強抗微生物劑的作用堿堿 提供堿

25、性提供堿性酸酸 提供酸性提供酸性表面活性劑表面活性劑 潤濕潤濕53關鍵的環(huán)境產(chǎn)品關鍵的環(huán)境產(chǎn)品消毒劑70 ipa產(chǎn)品接觸表面殺菌劑酚類和醛類地板、墻體、設備滅菌劑h2o2/paa,naoc地板、墻體、設備l效力頻率54對細菌及真菌有效的生物消毒劑n酒精n四氨化物n苯酚n兩性表面活性劑以上消毒劑均無殺孢子效能55液體消毒劑技術驗證%減少的個體減少的個體噴霧噴霧70%變性變性酒精酒精抹擦抹擦70%異丙醇異丙醇噴霧兼抹擦噴霧兼抹擦金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌99.899.6100.0枯草芽孢桿菌枯草芽孢桿菌27.680.693.9數(shù)據(jù)來源：via公司56殺孢子劑n乙醛 n次氯酸鹽n雙氧水 / 過乙酸

26、 n專有配方57部分殺孢子劑的屬性乙醛時間接觸以殺滅孢子具有毒性、刺激性，可引起呼吸困難通常不被健康與安全部門管理者采用次氯酸鹽刺激性、腐蝕性可能有微粒殘留通常因設備耗損而不被采用雙氧水及過乙酸具有毒性、刺激性、腐蝕性保存期短通常因操作者的不滿而不被采用58消毒劑的消毒劑的sop使用頻率 交替使用接觸時間適當稀釋清潔方法使用期限無菌狀態(tài)59潔凈頻率潔凈頻率n應根據(jù)需要而定應根據(jù)需要而定n產(chǎn)品的風險產(chǎn)品的風險n區(qū)域的活性等級區(qū)域的活性等級n潔凈周期的驗證結論潔凈周期的驗證結論60潔凈頻率潔凈頻率10萬級萬級萬級萬級百級百級地板地板每天每天每天一次或多每天一次或多次次每天一次或交每天一次或交接之時

27、接之時墻、天花板墻、天花板每月每月至少每月一次至少每月一次每天一次或交每天一次或交接之時接之時設備設備每天每天使用前后使用前后每天、使用前每天、使用前后后工作表面工作表面每天每天使用前后使用前后每天、二次使每天、二次使用之間用之間61傳統(tǒng)單桶系統(tǒng)2nd bucket3rd bucketbiocideclean waterwaste water三桶系統(tǒng)1st bucket消毒劑消毒劑消毒劑消毒劑廢棄物廢棄物e 水水r雙桶操作62輪換輪換n抗微生物活性的交替使用抗微生物活性的交替使用n兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可添加滅菌劑添加滅菌劑n殺菌劑一天一次殺

28、菌劑一天一次n滅菌劑每周一次或每月一次滅菌劑每周一次或每月一次63消毒劑的使用無菌保護噴霧器杜絕空氣污染浸漬抹布含酒精或生物消毒劑標準單位計量濃縮液適用于大面積區(qū) 域、墻壁、地面及天花板64無菌保護噴釋系統(tǒng)n無塵室消毒用專利噴霧器n防止空氣“回吸”n扳機式噴霧器優(yōu)點n無孢子酒精65生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事后控制noos處理n質(zhì)量調(diào)查n污染菌種鑒別、分離、存放n產(chǎn)品處理66案例：微生物實驗偏差調(diào)查示意圖案例：微生物實驗偏差調(diào)查示意圖檢驗結果超標儀器設備 人員失誤培養(yǎng)基污染環(huán)境條件培訓hepa操作服更換供應商滅菌釜失誤疲憊操作泄漏無合格證破裂試管67案例分析：n資料來源：無錫華瑞制藥有限公司馬濤

29、資料來源：無錫華瑞制藥有限公司馬濤最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的風險分析最終滅菌產(chǎn)品無菌保證的風險分析68滅菌前各工序污染控制n潛在風險：滅菌前微生物失控n后果：n超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底n原因：n設備清潔、消毒不當n包裝容器清洗不當n生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入n關鍵設備偏差n殘留微生物在適宜的條件下繁殖69n管理措施（監(jiān)控）n制定滅菌前微生物負荷的警戒、行動限度n取樣sop保證滅菌前微生物含量樣品的代表性，一般按照灌裝時間順序分前、中、后取樣，樣品應反映最差情況n年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況70n管理措施（設備清潔）n應制訂清潔和消毒sop，規(guī)定不同生產(chǎn)情況下的設備清洗和滅菌周期和有效期

30、n設備及管路系統(tǒng)應配制cip和sip裝置n設備與管路清洗清洗sop應規(guī)定關鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等n清潔和滅菌sop需經(jīng)過驗證71n管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）n生產(chǎn)區(qū)域潔凈等級根據(jù)風險控制要求，符合相關gmp規(guī)范要求n備料和配液為備料和配液為c級級n灌裝為灌裝為c級背景下的局部級背景下的局部a級級n壓蓋為壓蓋為c級級na級下連續(xù)微粒監(jiān)測，級下連續(xù)微粒監(jiān)測，c級區(qū)每周監(jiān)測級區(qū)每周監(jiān)測nhvac系統(tǒng)風量和壓差應該恒定n高效過濾系統(tǒng)每年2次dop測試n潔凈生產(chǎn)區(qū)域（配制與灌裝）應規(guī)定進入人員數(shù)量限定，最大限度減少人員接觸物料的機會72n管理措施

31、（工藝和關鍵設備偏差）n制訂各個生產(chǎn)工藝步驟的時限n選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證n發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物負荷樣品nsop明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應采取的相應措施。n洗瓶設備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。73n風險評估n對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢查結果的回顧性評價，可以證明風險得到了有效的控制n生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好n關鍵生產(chǎn)設備得到良好維護，極少發(fā)生偏差n滅菌前各工序風險可以接受74滅菌工序的風險評估n潛在風險n滅菌不完全或過度滅菌n二次污染n已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆n后果：達不到無菌保證的要求n原因n記錄儀表故障，關鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真n熱交換器泄漏，導致熱傳遞介質(zhì)染菌n管理不當75n管理措施n啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi)。n滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。n每天