藥物性肝病及其N乙酰半胱氨酸治療

1、( (一一) )免疫特異質(zhì)免疫特異質(zhì) 藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。發(fā)病。 特征為：特征為： （1）多數(shù)給藥時(shí)間較長(zhǎng)出現(xiàn)）多數(shù)給藥時(shí)間較長(zhǎng)出現(xiàn),不伴過敏不伴過敏 癥狀癥狀 （2）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)。（二）代謝特異質(zhì)（二）代謝特異質(zhì) 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 舉舉 例例 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 臨臨 床床 分分 類類 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 療療 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 療療藥藥 物物 性性 肝肝 病

2、病 的的 治治 療療 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 療療n化學(xué)式化學(xué)式 c5h9no3sc5h9no3sn分子量分子量 163.2163.2n吸收迅速，半衰期吸收迅速，半衰期5-65-6小時(shí)小時(shí)n生物活性歸因于結(jié)構(gòu)中的生物活性歸因于結(jié)構(gòu)中的巰巰基基(-sh)(-sh)，而乙酰基則使其免，而乙?；鶆t使其免受氧化和代謝受氧化和代謝n細(xì)胞保護(hù)作用主要與其在細(xì)細(xì)胞保護(hù)作用主要與其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物gshgsh有關(guān)。有關(guān)。nac nac 與與 還還 原原 型型 谷谷 胱胱 甘甘 肽肽 的的 比比 較較n 上世紀(jì)上世紀(jì)6060年代年代祛痰治療（巰基將粘蛋白的二硫鍵祛痰治療

3、（巰基將粘蛋白的二硫鍵裂解，粘痰溶解）裂解，粘痰溶解）n 7070年代年代對(duì)乙酰氨基酚（對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）撲熱息痛） 過量中毒所致急性肝衰竭的解毒過量中毒所致急性肝衰竭的解毒 n 9090年代年代其它：肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、其它：肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經(jīng)缺氧修復(fù)、艾滋病（氧應(yīng)急致神經(jīng)缺氧修復(fù)、艾滋?。ㄑ鯌?yīng)急致cd+cd+凋亡）凋亡）ppa中毒：中毒：ast、alt1000u/l，pt延長(zhǎng)延長(zhǎng) 腎功損害和嚴(yán)重酸中毒腎功損害和嚴(yán)重酸中毒100例對(duì)乙酰氨基酚中毒患者靜脈給予例對(duì)乙酰氨基酚中毒患者靜脈給予nac治療，與治療，與57例僅給例僅給予支持治療患者進(jìn)行比較。予支持治療患

4、者進(jìn)行比較。（1）先予）先予150mg/kg nac溶于溶于5%gs 200ml 15min內(nèi)滴完內(nèi)滴完 （2）50mg/kg溶于溶于5%gs 500ml中于靜滴中于靜滴4h （3）每）每8h予予50mg/kg溶于溶于5%gs 500ml靜滴，共靜滴，共24小時(shí)小時(shí)prescott lf. arch intern med 1981;141:386-389 n結(jié)果結(jié)果2：肝損高?；颊撸ǚ脤?duì)乙酰氨基酚后肝損高?；颊撸ǚ脤?duì)乙酰氨基酚后4h血藥濃度血藥濃度300 g/ml，15h血藥濃度血藥濃度45 g/ml）：給予支持治療）：給予支持治療89%出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，而出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，而10h內(nèi)內(nèi)給予給

5、予nac治療治療33例中只有例中只有1例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害。例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害。prescott lf. arch intern med 1981;141:386-389 3 %89 %02040608010010h支持治療n結(jié)果結(jié)果3： 中毒中毒10h內(nèi)靜脈給予內(nèi)靜脈給予nac還能明顯改善血清膽紅素及凝血酶還能明顯改善血清膽紅素及凝血酶原時(shí)間比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止腎功能損害原時(shí)間比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止腎功能損害的發(fā)生。的發(fā)生。 prescott lf. arch intern med 1981;141:386-389 n2540例過量服用例過量服用aap患者患者 16h

6、內(nèi)使用內(nèi)使用nac無(wú)一例死亡，無(wú)一例死亡， 8h內(nèi)使用不論內(nèi)使用不論aap最初濃度如何均有保護(hù)作最初濃度如何均有保護(hù)作用用smilksbein: n engl j med,1988,329:1557-1566n對(duì)中毒后對(duì)中毒后15h15h患者患者nacnac解毒治療的前瞻性研究：解毒治療的前瞻性研究：keays r,et al. bmj 1991;303:1026-91 1、中毒早期，價(jià)值最大、中毒早期，價(jià)值最大2 2、10-80h10-80h給藥，仍安全有效給藥，仍安全有效結(jié)論：結(jié)論：*肝損害：肝損害：alt超過正常上限超過正常上限5倍倍ruprah m,et al.lancet 1985;

7、1:1027-91515例急、慢性肝衰竭者例急、慢性肝衰竭者 治療組：治療組：nac 150mg/kgnac 150mg/kg（250ml 5%gs250ml 5%gs， 15min vd 15min vd ） 隨后隨后50mg/kg50mg/kg（250ml 5%gs250ml 5%gs，45min vd45min vd） 對(duì)照組：前列環(huán)素對(duì)照組：前列環(huán)素5ng/kg/min5ng/kg/min，60min vd60min vd結(jié)果：結(jié)果：nacnac組組1515例中有例中有1313例患者例患者(87%)(87%)的的icgicg明顯提高，對(duì)照組無(wú)明顯提高，對(duì)照組無(wú) 明顯變化。明顯變化。de

8、vlin j, et al. crit care med 1997;25:236-242 慢性重型病毒性肝炎慢性重型病毒性肝炎8888例，對(duì)照組前列腺素例，對(duì)照組前列腺素e1e1。 nacnac： 7.5g/250ml7.5g/250ml靜滴靜滴1 1小時(shí)，小時(shí)，1 1次次/d/d， 前列腺素前列腺素e1e1：0.10.10.2mg/500ml0.2mg/500ml靜滴靜滴8 81212小時(shí)，小時(shí)，1 1次次/d/d， 療程均為約一個(gè)月。療程均為約一個(gè)月。結(jié)果：結(jié)果：nacnac顯效率為顯效率為63.6%63.6%，對(duì)照組為，對(duì)照組為45.4%45.4%，p0.05p0.05；治療后；治療后血

9、清膽紅素顯著下降，血清膽紅素顯著下降，nacnac也優(yōu)于對(duì)照組也優(yōu)于對(duì)照組(p0.05)(p0.05)，不良反，不良反應(yīng)較輕。應(yīng)較輕。何健軍，黃肪。中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志何健軍，黃肪。中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志 2000；17（4）：）：327-329 主要療效指標(biāo)觀察結(jié)果主要療效指標(biāo)觀察結(jié)果 對(duì)總膽紅素對(duì)總膽紅素(tbil(tbil) )的影響的影響p值：值： （0.0812） （ 0.0147） （ 0.0110）總膽紅素實(shí)測(cè)值總膽紅素實(shí)測(cè)值(umol/l)tbiltbil值下降的時(shí)間過程值下降的時(shí)間過程凝血酶原活性提升率（凝血酶原活性提升率（%）ptapta提升率的時(shí)間過程提升率的時(shí)間過程 原發(fā)性移植肝無(wú)功能原發(fā)性移植肝無(wú)功能： nacnac可顯著減輕肝細(xì)胞缺血可顯著減輕肝細(xì)胞缺血/ /再灌注損傷，明顯改善再灌注損傷，明顯改善移植肝的功能，同時(shí)血清轉(zhuǎn)氨酶較低，微循環(huán)狀況移植肝的功能，同時(shí)血清轉(zhuǎn)氨酶較低，微循環(huán)狀況較好，增強(qiáng)肝