藥理學(xué)第十八章

1、da系統(tǒng)與精神分裂癥的系統(tǒng)與精神分裂癥的da假說假說腦內(nèi)腦內(nèi)dada神經(jīng)系統(tǒng)及其功能神經(jīng)系統(tǒng)及其功能dada受體及其亞型受體及其亞型精神分裂癥的精神分裂癥的da假說與藥物的作用機(jī)制假說與藥物的作用機(jī)制一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類分類分類氯氯丙嗪丙嗪（chlorpromazine，冬眠，冬眠靈靈wintermin） 1952年在法國(guó)用于治療興奮性躁動(dòng)病人獲得成功年在法國(guó)用于治療興奮性躁動(dòng)病人獲得成功（第一個(gè)，里程碑，仍為常用的）（第一個(gè)，里程碑，仍為常用的）臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 治療精神病治療精神病：臨床使用近臨床使用近50年，證明安全有效年，證明安全有效，國(guó)內(nèi)仍列為首選藥，國(guó)內(nèi)仍列為首選藥 用于用于i

2、型精神分裂癥，型精神分裂癥， 對(duì)對(duì)ii型無效甚至加重型無效甚至加重 對(duì)急性患者療效顯著，但不能根治；對(duì)慢性較差對(duì)急性患者療效顯著，但不能根治；對(duì)慢性較差 治療躁狂癥和其他精神病伴有的興奮、躁動(dòng)、幻治療躁狂癥和其他精神病伴有的興奮、躁動(dòng)、幻覺、妄想等癥狀覺、妄想等癥狀嘔吐和頑固性呃逆嘔吐和頑固性呃逆對(duì)多種藥物和疾病引起的嘔吐有效對(duì)多種藥物和疾病引起的嘔吐有效對(duì)頑固性呃逆有效對(duì)頑固性呃逆有效對(duì)暈動(dòng)癥無效對(duì)暈動(dòng)癥無效 低溫麻醉和人工冬眠低溫麻醉和人工冬眠配合物理降溫用于低溫麻醉配合物理降溫用于低溫麻醉與哌替啶、異丙嗪合用，與哌替啶、異丙嗪合用， “冬眠合劑冬眠合劑”，人工冬，人工冬眠眠不良反應(yīng)不良反

3、應(yīng) 1、常見不良反應(yīng)常見不良反應(yīng) 中樞鎮(zhèn)靜作用：中樞鎮(zhèn)靜作用：嗜睡、淡漠、無力嗜睡、淡漠、無力 自主神經(jīng)系統(tǒng)方面：自主神經(jīng)系統(tǒng)方面：bpbp、口干、便秘、視、口干、便秘、視力模糊力模糊 局部刺激較強(qiáng)，可深部肌注；靜注血栓性靜局部刺激較強(qiáng)，可深部肌注；靜注血栓性靜脈炎脈炎2、錐體外系反應(yīng)錐體外系反應(yīng)：長(zhǎng)期大量服用所致長(zhǎng)期大量服用所致急性可逆性反應(yīng)急性可逆性反應(yīng)帕金森綜合癥帕金森綜合癥靜坐不能靜坐不能急性肌張力障礙（做鬼臉）：出現(xiàn)舌面頸背肌肉痙攣急性肌張力障礙（做鬼臉）：出現(xiàn)舌面頸背肌肉痙攣 機(jī)制：機(jī)制：阻斷黑質(zhì)紋狀體通路阻斷黑質(zhì)紋狀體通路d2r，使，使da功能減弱功能減弱 治療：治療：抗膽堿藥抗

4、膽堿藥慢性錐體外系反應(yīng)慢性錐體外系反應(yīng)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：表現(xiàn)為不自主的口面部刻板運(yùn)動(dòng)，廣表現(xiàn)為不自主的口面部刻板運(yùn)動(dòng)，廣泛性舞蹈樣手足徐動(dòng)泛性舞蹈樣手足徐動(dòng) 機(jī)制：機(jī)制：可能與可能與dar上調(diào)及反饋性上調(diào)及反饋性da釋放增加有關(guān)釋放增加有關(guān) 治療：治療：氯氮平氯氮平 常用吩噻嗪類藥物比較常用吩噻嗪類藥物比較 二、二、 硫雜蒽類硫雜蒽類三三. 丁酰丁酰苯類苯類四、其他抗精神病藥物四、其他抗精神病藥物 五氟利多、舒必利、五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮氯氮平、利培酮 利培酮利培酮 第二代非典型抗精神病藥第二代非典型抗精神病藥特點(diǎn)：特點(diǎn)：阻斷阻斷5ht受體強(qiáng)于受體強(qiáng)于d2受體受體對(duì)精神分

5、裂癥陽(yáng)性、陰性癥狀均有良效對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性、陰性癥狀均有良效對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙和繼發(fā)性抑郁具對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙和繼發(fā)性抑郁具有治療作用有治療作用 由于有效劑量小、用藥方便、見效快、錐體反應(yīng)輕，由于有效劑量小、用藥方便、見效快、錐體反應(yīng)輕，抗膽堿和鎮(zhèn)靜作用弱，抗膽堿和鎮(zhèn)靜作用弱，90年代來，已成為一線藥物年代來，已成為一線藥物 抗精神病藥作用比較抗精神病藥作用比較類類 別別 藥藥 物物 抗抗 d 2 r 抗抗 精精 神神 病病 錐錐 體體 外外 系系 抗抗 1 鎮(zhèn)鎮(zhèn) 靜靜 降降 壓壓 氯氯 丙丙 嗪嗪 三三 氟氟 拉拉 嗪嗪 吩吩 噻噻 嗪嗪 類類 硫硫 利利 達(dá)達(dá) 嗪嗪

6、 硫硫 雜雜 蒽蒽 類類 氯氯 普普 噻噻 噸噸 丁丁 酰酰 苯苯 類類 氟氟 哌哌 啶啶 醇醇 二二 苯苯 氧氧 氮氮平平 類類 氯氯 氮氮 平平 抗抗5 h t + + 第二節(jié)第二節(jié) 抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥躁狂癥：躁狂癥：病態(tài)的情緒高漲，一種持久而強(qiáng)烈的病態(tài)的情緒高漲，一種持久而強(qiáng)烈的 喜悅和興奮喜悅和興奮特征：特征：情緒高漲、思維言語(yǔ)不能自制情緒高漲、思維言語(yǔ)不能自制煩躁不安、活動(dòng)過度煩躁不安、活動(dòng)過度幻覺、妄想常不存在幻覺、妄想常不存在抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥抗精神病藥：除抗精神病藥：除氟哌噻噸氟哌噻噸外外抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鈉抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鈉碳酸鋰碳酸鋰鈣通道阻滯藥：維拉

7、帕米鈣通道阻滯藥：維拉帕米抑郁癥的發(fā)病機(jī)制抑郁癥的發(fā)病機(jī)制單單胺胺學(xué)學(xué)說說抑郁癥與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)突觸傳遞功能減弱有關(guān)抑郁癥與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)突觸傳遞功能減弱有關(guān)（腦內(nèi)（腦內(nèi)5-ht、na缺乏）缺乏）抗抑郁癥藥作用方式抗抑郁癥藥作用方式1.非選擇性抑制單胺類遞質(zhì)的重?cái)z取非選擇性抑制單胺類遞質(zhì)的重?cái)z取: 經(jīng)典經(jīng)典三環(huán)抗抑郁藥三環(huán)抗抑郁藥（抑制（抑制ne、5ht再攝?。┰贁z?。?.選擇性抑制選擇性抑制na的重?cái)z取的重?cái)z取: 如地昔帕明、麥普替林如地昔帕明、麥普替林3.選擇性抑制選擇性抑制5-ht的重?cái)z取的重?cái)z取: 如氟西汀如氟西汀4.其他方式其他方式: 促進(jìn)突觸前促進(jìn)突觸前na釋放：如米安舍林釋放：如

8、米安舍林 抑制抑制maomao酶活性：如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺酶活性：如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺三環(huán)抗抑郁藥三環(huán)抗抑郁藥二、二、ne攝取抑制藥攝取抑制藥 米帕明米帕明 地昔帕明地昔帕明阿米替林阿米替林 去甲替林去甲替林 馬普替林馬普替林特點(diǎn)：特點(diǎn)：奏效快，鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用、降壓作奏效快，鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用、降壓作 用均比用均比tcas弱弱應(yīng)用：應(yīng)用：以腦內(nèi)以腦內(nèi)ne缺乏為主的抑郁癥，尤其適用于缺乏為主的抑郁癥，尤其適用于 尿檢尿檢mh-pg（ne代謝產(chǎn)物）明顯減少者代謝產(chǎn)物）明顯減少者三、三、5ht攝取抑制劑攝取抑制劑 與與tcas比較，結(jié)構(gòu)迥然不同，但對(duì)比較，結(jié)構(gòu)迥然不同，但對(duì)5ht再再攝取抑制

9、作用選擇性更強(qiáng)，保留攝取抑制作用選擇性更強(qiáng)，保留了了tcas的療的療效，克服了諸多不良反應(yīng)，成為一線抗抑郁藥效，克服了諸多不良反應(yīng)，成為一線抗抑郁藥很少引起鎮(zhèn)靜，對(duì)心血管和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能很少引起鎮(zhèn)靜，對(duì)心血管和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響小影響小還具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，抗焦慮需還具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，抗焦慮需23周才顯現(xiàn)周才顯現(xiàn)氟西氟西汀汀（fluoxetine, 百憂解）百憂解）藥理作用藥理作用強(qiáng)效選擇性抑制強(qiáng)效選擇性抑制5ht再攝取，比抑制再攝取，比抑制na再攝取強(qiáng)再攝取強(qiáng)200倍倍對(duì)抑郁癥療效對(duì)抑郁癥療效與與tcas相當(dāng)，耐受性和安全相當(dāng)，耐受性和安全性優(yōu)于性優(yōu)于tcas氟西汀氟西

10、汀體內(nèi)過程：體內(nèi)過程： 口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率8095；肝代；肝代謝生成去甲氟西汀，其活性與母體相同，半衰期較謝生成去甲氟西汀，其活性與母體相同，半衰期較長(zhǎng)長(zhǎng)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用:治療抑郁癥治療抑郁癥治療神經(jīng)性貪食癥治療神經(jīng)性貪食癥注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)： 氟西汀與氟西汀與mao抑制劑合用，使得突觸間隙抑制劑合用，使得突觸間隙5ht 堆積，可導(dǎo)致堆積，可導(dǎo)致“ 5ht綜合癥綜合癥”表現(xiàn)為：表現(xiàn)為：初期初期出現(xiàn)不安、激越、惡心、嘔吐或腹瀉出現(xiàn)不安、激越、惡心、嘔吐或腹瀉隨后隨后出現(xiàn)高熱、強(qiáng)直、肌陣攣或震顫、植物神經(jīng)出現(xiàn)高熱、強(qiáng)直、肌陣攣或震顫、植物神經(jīng) 功能紊亂、心動(dòng)過速、高血壓、意識(shí)障礙功能紊亂、心動(dòng)過速、高血壓、意識(shí)障礙最后最后可引起痙攣和昏迷，甚至死亡可引起痙攣和昏迷，甚至死亡四、其他抗抑郁藥四、其他抗抑郁藥曲唑酮曲唑酮米安色林米安色林米他扎平米他扎平反苯環(huán)丙胺反苯環(huán)丙胺 嗎氯貝胺嗎氯貝胺阻斷