二章病因與病因斷中國醫(yī)科大學(xué)周寶森

1、第二章 病因與病因推斷中國醫(yī)科大學(xué) 周寶森 病因的概念病因的概念 lilienfeld從流行病學(xué)角度這樣陳述：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個(gè)或多個(gè)因素不存在時(shí)，人群疾病頻率就會(huì)下降。因此，流行病學(xué)中的病因觀是符合概率論因果觀的。流行病學(xué)層次的病因一般稱為危險(xiǎn)因素（risk factor），它的含義就是使疾病發(fā)生概率即風(fēng)險(xiǎn)（risk）升高的因素。因果關(guān)系就是有時(shí)間先后的相關(guān)關(guān)系，也就是病因（暴露條件）與疾病呈相關(guān)。病因模型病因模型 （一）生態(tài)學(xué)模型該類模型將機(jī)體與環(huán)境作為一個(gè)整體來考慮。常見的有動(dòng)因-宿主-環(huán)境模型，又稱為流行病學(xué)三角，以及輪狀模型，它們給出了尋找病因的

2、分類大框架。流行病學(xué)三角 從因素間平衡和整體性觀點(diǎn)看，它具有古老的思辨性和樸素的合理性，即疾病是三大因素相互作用的結(jié)果；它的特點(diǎn)是將動(dòng)因（agent）從環(huán)境因素中分離出來，這是傳染病病原體的遺留物，但對(duì)非傳染病在確定動(dòng)因（必要因素）上有困難。狹義的病因僅指動(dòng)因，這是以往病因研究中追求確定性的表現(xiàn)。 輪狀模型將環(huán)境又分為生物、理化和社會(huì)環(huán)境，宿主還包括遺傳內(nèi)核。輪狀模型各部分的相對(duì)大小可隨不同的疾病而有所變化，如先天性代謝異常的遺傳核較大，而麻疹的宿主（免疫狀態(tài)）和生物環(huán)境（空氣傳播）部分較大。 宿主 社會(huì)環(huán)境 生物環(huán)境 遺傳內(nèi)核 宿主 動(dòng)因 環(huán)境 理化環(huán)境 圖 8-5 流行病學(xué)三角 圖 8-6

3、 輪狀模型 疾病因素模型 該模型在病因分類上操作性強(qiáng)，具有較強(qiáng)的實(shí)踐指導(dǎo)意義，沒有動(dòng)因確定的困難。它將因素分為兩個(gè)層次：外圍的遠(yuǎn)因和致病機(jī)制的近因。外圍的遠(yuǎn)因包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)、生物學(xué)、環(huán)境、心理行為和衛(wèi)生保健因素。 社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素 生物學(xué)因素 環(huán)境因素 醫(yī)學(xué)生物學(xué)因素 疾病 心理、行為因素 （機(jī)制） 衛(wèi)生保健因素 圖 8-7 疾病因素模型 病因網(wǎng)絡(luò)模型 我們根據(jù)生態(tài)學(xué)模型或疾病因素模型提供的框架可以尋找多方面的病因（危險(xiǎn)因素或影響分布的因素），這些病因（危險(xiǎn)因素）相互存在聯(lián)系，串起來就構(gòu)成一條病因鏈，多個(gè)病因鏈交錯(cuò)聯(lián)接起來就形成一張病因網(wǎng)，這就是病因網(wǎng)絡(luò)模型。它提供因果關(guān)系的完整路徑（通徑）。要對(duì)病

4、因做系統(tǒng)探索，就必須建立病因網(wǎng)絡(luò)，才能把握全局而不失之于片面，才能使我們對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)得到深入發(fā)展。尋找病因的條目指南 宿主病因：先天 后天 環(huán)境病因：生物 理、化 社會(huì)充分病因和必要病因 充分病因：必然會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生的 最低限度的條件和事件。 必要病因：是指有相應(yīng)疾病發(fā)生， 以前必定有該病因的存在。因果連接方式 單因單果 單因多果 多因多果 多因多果 直接病因和間接病因病因推斷的方法 因果關(guān)系研究的真實(shí)性必然涉及到因果推斷的問題，包括邏輯方法、統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)和判定標(biāo)準(zhǔn)。因果推斷的邏輯方法主要是歸納推理方法，它包括假設(shè)演繹法和mill準(zhǔn)則（消除歸納法），以及概率性推廣的歸納統(tǒng)計(jì)推理。 演繹推理是從一

5、般到個(gè)別，從普遍到特殊，它的結(jié)論是把前提里的道理縮小范圍再講一次，因而前提真則結(jié)論必真。歸納推理是從個(gè)別到一般，從特殊到普遍，它的結(jié)論是把前提里的道理擴(kuò)大范圍再講一次，因而前提真則結(jié)論只是可能真。 一、假設(shè)演繹法 描述流行病學(xué)研究包括臨床多病例觀察，生態(tài)學(xué)研究和橫斷面研究等，它們主要陳述疾病的圖景或現(xiàn)象，一般不涉及疾病的本質(zhì)或因果關(guān)系；它們能提供病因分析的初步線索，形成病因假設(shè)。 假設(shè)是在為數(shù)不多的經(jīng)驗(yàn)事實(shí)以及已有理論的基礎(chǔ)上，通過邏輯推理或創(chuàng)造性想象（猜測(cè)）等而形成的。得到假設(shè)后，描述流行病學(xué)通過假設(shè)演繹法同檢驗(yàn)假設(shè)的分析流行病學(xué)研究相銜接。 1.假設(shè)演繹法的推理過程假設(shè)演繹法（hypoth

6、etic deductive method） 的推理形式為： (1)因?yàn)榧僭O(shè)h ,所以推出證據(jù)e (演繹推理)(2)因?yàn)楂@得證據(jù)e ,所以反推假設(shè)h(歸納推理） 假設(shè)演繹法的整個(gè)推論過程為：從假設(shè)演繹地推出具體的證據(jù)，然后用觀察或?qū)嶒?yàn)檢驗(yàn)這個(gè)證據(jù)，如果證據(jù)成立，則假設(shè)亦成立。從邏輯學(xué)上看，反推是歸納的。從一個(gè)假設(shè)可推出多個(gè)具體證據(jù)，多個(gè)具體證據(jù)的經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，則可使歸納支持該假設(shè)的概率增加。2.假設(shè)演繹法的應(yīng)用 例如，假設(shè)h :乙型肝炎病毒（hbv）持續(xù)感染導(dǎo)致原發(fā)性肝癌（phc）；根據(jù)該假設(shè)h，加上相關(guān)背景知識(shí)為前提，演繹地推出若干具體經(jīng)驗(yàn)證據(jù)e1（肝癌病例的hbv感染率高于對(duì)照）,e2（hbv

7、感染隊(duì)列肝癌發(fā)生率高于對(duì)照）,e3 （控制hbv感染后，肝癌的發(fā)生率下降）。如果證據(jù)e1，e2，e3 成立，則假設(shè)h亦獲得相應(yīng)強(qiáng)度的歸納支持。 如果經(jīng)驗(yàn)證據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)不成立或被否定，對(duì)假設(shè)該下怎樣的結(jié)論呢？這樣的情況在研究中并不少見。 例如：如果乙肝病毒引起肝癌（h），則在乙肝病毒感染率相同的地方，肝癌發(fā)病率也應(yīng)相同（e）；但是，發(fā)現(xiàn)那里的肝癌發(fā)病率不相同（e不成立），所以乙肝病毒引起肝癌（h）不成立。但是，問題并非如此簡單?？茖W(xué)理論（假設(shè)）是一個(gè)相互聯(lián)系的整體，經(jīng)驗(yàn)證據(jù)是由理論（假設(shè)）和先行條件這一組前提推出來的；如果經(jīng)驗(yàn)證據(jù)被否定，接著否定的是這一組前提中的任何一個(gè)，即可能是理論（假設(shè)）錯(cuò)了，

8、或（和）可能是先行條件不對(duì)。 因此，上述推理的實(shí)際形式為：如果假設(shè)h而且條件c，則證據(jù)e；如果證據(jù)e不成立，所以假設(shè)h或（和）條件c不成立。 在上述乙肝病毒引起肝癌的例子中，先行條件應(yīng)當(dāng)為其他重要危險(xiǎn)因素狀態(tài)也相同。因此，肝癌發(fā)病率不相同，可能否定的是先行條件，即實(shí)際上可能其他重要危險(xiǎn)因素狀態(tài)不相同，而不是否定乙肝病毒引起肝癌的假設(shè)。 二、mill準(zhǔn)則 分析流行病學(xué)研究的比較推理，主要應(yīng)用的是mill準(zhǔn)則(mills cannon)和統(tǒng)計(jì)歸納推理。試圖將因果推理的原則加以系統(tǒng)化的第一人是穆勒（mill），他提出科學(xué)實(shí)驗(yàn)四法，后人將同異并用法單列，即科學(xué)實(shí)驗(yàn)五法：求同法、差異法、同異并用法、共變

9、法和剩余法。 需要注意：如果病因假設(shè)清單沒有包括真實(shí)的病因，mill準(zhǔn)則就并不能提供任何幫助。另外，mill準(zhǔn)則是用于能控制干擾條件的實(shí)驗(yàn)類型，以及假定原因?yàn)榇_定性的必要或充分條件。對(duì)于觀察性研究或非確定性條件，mill準(zhǔn)則需要控制混雜或作概率性推廣。 （一）求同法（method of agreement） 是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾獥l件的方法，推理形式為：事件（病例,a）有關(guān)（暴露）因素a,b,c - a,b,ca,d,e - a,d,ea,f,g - a,f,g - 所以，a 是a的必要條件 如在肝癌病例（a）中發(fā)現(xiàn)均有或相當(dāng)部分（統(tǒng)計(jì)地）有乙肝病毒感染標(biāo)記（a），表明乙肝病毒是肝癌的必要

10、條件或具有相當(dāng)必要性的條件。當(dāng)然,觀察亦可從乙肝病毒感染到肝癌（二）求異法（method of difference） 是辨別某類事件或?qū)傩缘某浞謼l件的方法，推理形式為：事件（對(duì)照,非a）有關(guān)（暴露）因素b,c - (a不出現(xiàn)),b,cd,e - (a不出現(xiàn)),d,ef,g - (a不出現(xiàn)),f,g - 所以，a 是a的充分條件 如在非肝癌病例（對(duì)照,非a）中發(fā)現(xiàn)均無或相當(dāng)部分（統(tǒng)計(jì)地）無乙肝病毒感染標(biāo)記(非a)，表明乙肝病毒是肝癌的充分條件或具有相當(dāng)充分性的條件。（三）同異并用法（joint method of agreement and difference） 是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾?/p>

11、充分條件的方法，推理形式為：(1)求同部分并且(2)求異部分所以，a 是a的必要且充分條件 如在肝癌病例中發(fā)現(xiàn)均有或相當(dāng)部分（統(tǒng)計(jì)地）有乙肝病毒感染標(biāo)記，而在非肝癌病例（對(duì)照）中發(fā)現(xiàn)均無或相當(dāng)部分（統(tǒng)計(jì)地）無乙肝病毒感染標(biāo)記，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分條件或具有相當(dāng)必要性和充分性的條件。同異并用法是所有比較性研究（有對(duì)照組）的邏輯學(xué)基礎(chǔ)。（四）共變法（method concomitant variation） 當(dāng)有關(guān)（暴露）因素是等級(jí)或定量的，并與事件（結(jié)局）效應(yīng)成量變關(guān)系（劑量反應(yīng)關(guān)系），才可以應(yīng)用共變法。推理形式為： 事件（效應(yīng),a） 有關(guān)（暴露）因素a1,b,c - a1,b,ca2

12、,d,e - a2,d,ea3,f,g - a3,f,g - 所以，a 是a的必要條件 如隨著吸煙劑量（等級(jí)）的增加，肺癌的優(yōu)勢(shì)比（or）或相對(duì)危險(xiǎn)度（rr）也增加，即呈共變或劑量-反應(yīng)關(guān)系,所以支持吸煙為肺癌的病因。（五）剩余法（method of residues） 對(duì)某復(fù)合結(jié)局事件（a,b,c），已知它的有關(guān)（暴露）因素在特定的范圍內(nèi)（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明b，c說明c，那么剩余的a必定說明a。結(jié)局事件 有關(guān)（暴露）因素 a,b,c - a,b,c b - b c - c 所以，剩余a 是a的必要條件如在肝癌的病因研究中，肝癌的發(fā)病率除了乙肝病毒感染和黃曲霉毒素能解釋的

13、部分，還有未能解釋的部分，這部分就可歸因于暴露因素范圍內(nèi)“剩余”的因素，如飲水中的藻類毒素。 統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián) （一）統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián) （二）因果關(guān)聯(lián)1.繼發(fā)關(guān)聯(lián)（secondary association） 這是一種純粹由混雜偏倚產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)，即懷疑的病因（暴露）e與疾病d并不存在因果關(guān)系，而是由于兩者（e,d）有共同的原因c，e,d同c存在關(guān)聯(lián)，從而繼發(fā)產(chǎn)生e與d的關(guān)聯(lián)。該關(guān)聯(lián)以前又稱間接關(guān)聯(lián)，為了避免與間接因果關(guān)聯(lián)混淆，現(xiàn)改稱繼發(fā)關(guān)聯(lián)。 例如，高血清膽固醇是冠心病的危險(xiǎn)因素，高血清膽固醇可產(chǎn)生沉積于眼瞼的黃色瘤，從而導(dǎo)致黃色瘤與冠心病的繼發(fā)關(guān)聯(lián)。另外，e與c也可以由于相關(guān)（因果方向不明）而產(chǎn)生繼發(fā)關(guān)聯(lián)。2.直接因果關(guān)聯(lián)的歪曲 如果懷疑的病因（暴露）e與疾病d既存在直接關(guān)聯(lián)，又存在間接關(guān)聯(lián)或與其他危險(xiǎn)（保護(hù)）因素f存在相關(guān)，暴露e與疾病d的直接因果關(guān)聯(lián)程度或方向?qū)⒖赡苁艿交祀s干擾，即得到歪曲的關(guān)聯(lián)估計(jì)值。e與d的總關(guān)聯(lián)等于e-d直接關(guān)聯(lián) 同 e-f-d間接關(guān)聯(lián)之和。如果直接關(guān)聯(lián)與間接關(guān)聯(lián)混在一起，而將其作為直接關(guān)聯(lián)的估計(jì)，就會(huì)出現(xiàn)混雜偏差。 例如，靜脈吸毒（共用注射器）與性亂都是人類免疫缺陷病毒（hiv）感染的危險(xiǎn)因素，吸毒者傾向于發(fā)生多性伴行為，即吸毒同hiv感染既存在直接關(guān)聯(lián)又存在間接關(guān)聯(lián)，而在有的情況下，吸毒與多性伴沒有確定的時(shí)間先后而呈雙向相關(guān)，