利尿劑治療高血壓的中國(guó)專家共識(shí)

1、利尿劑治療高血壓中國(guó)專家共識(shí)（第三稿）江西玉山中醫(yī)院 葉瑞耀專家名錄主持共識(shí)起草、討論的專家v胡大一（北京大學(xué)人民醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)）v林曙光（廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）v霍 勇（北京大學(xué)第一醫(yī)院）共識(shí)起草專家v陳魯原（廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）v李 悅 （哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）v盧新政 （南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇省人民醫(yī)院）參與共識(shí)討論的專家（按姓氏拼音排序）v 陳曉平，黨愛(ài)民，高平進(jìn)，黃晶，惠汝太，華琦，侯鑒君，蔣雄京，劉蔚，林金秀，李南方，孫寧玲，孫悅民，唐斌，田剛， 王繼光，王效增，吳明，謝良地，許頂立，徐新娟，晏沐陽(yáng)，楊天倫，袁洪，張維忠，張宇清，張宏，張

2、建成利尿劑在高血壓指南中的地位v美國(guó)jnc-7建議利尿劑應(yīng)作為無(wú)合并癥的高血壓患者首選用藥。v2008年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)公布的頑固性高血壓診治建議推薦，噻嗪類(lèi)利尿劑對(duì)多數(shù)患者降壓顯著，氯噻酮的療效優(yōu)于氫氯噻嗪，推薦在治療中首選。 利尿劑在高血壓指南中的地位v2005年中國(guó)高血壓防治指南推薦v噻嗪類(lèi)利尿劑尤適用于充血性心力衰竭、老年高血壓、單純收縮期高血壓；v襻利尿劑的適應(yīng)癥為腎功能不全及充血性心力衰竭等，v保鉀利尿劑用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。利尿劑在高血壓指南中的地位v2009年歐洲高血壓協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦，v噻嗪類(lèi)的強(qiáng)適應(yīng)癥僅限于單純收縮期高血壓、心力衰竭及黑人高血壓；v襻利尿劑僅

3、限于終末期腎病、心力衰竭。利尿劑在高血壓指南中的地位v2010加拿大高血壓教育計(jì)劃及診治建議如下推薦：v無(wú)合并癥高血壓患者，初始抗高血壓?jiǎn)嗡幹委煈?yīng)包括噻嗪類(lèi)利尿劑（a級(jí)證據(jù)）；v對(duì)于合并心衰的高血壓患者（紐約心功能-級(jí)），可使用醛固酮受體拮抗劑（b級(jí)證據(jù)），如需要可加用噻嗪類(lèi)利尿劑（b級(jí)證據(jù)）及襻利尿劑（d級(jí)證據(jù)）；v對(duì)于合并腦血管疾病的高血壓患者，可聯(lián)用利尿劑及acei ；v合并左室肥厚者，可選用噻嗪類(lèi)（d級(jí)證據(jù)）；v合并非糖尿病腎病時(shí)，可選用噻嗪類(lèi)利尿劑，當(dāng)容量過(guò)剩時(shí)，可選用襻利尿劑（d級(jí)證據(jù)）；v合并糖尿病且無(wú)蛋白尿時(shí)，可選用噻嗪類(lèi)利尿劑（55歲及以上時(shí)a級(jí)證據(jù)，55歲以下時(shí)b級(jí)證據(jù)），

4、合并蛋白尿且降壓未達(dá)目標(biāo)值時(shí)可加用噻嗪類(lèi)利尿劑（c級(jí)證據(jù)）。利尿劑的分類(lèi) v常用的利尿劑可根據(jù)其作用部位或按其利尿效能的不同分類(lèi)：v1) 襻利尿劑 ：v主要作用于腎髓襻升支粗段皮質(zhì)部，阻斷鈉-鉀-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制對(duì)氯化鈉的主動(dòng)重吸收；v由于使腎髓質(zhì)間液滲透壓降低，影響腎臟濃縮能，利尿作用強(qiáng)大。代表藥物有呋塞米、托拉塞米、布美他尼等。利尿劑的分類(lèi)v2)噻嗪類(lèi)利尿劑：作用于遠(yuǎn)曲小管，阻斷鈉-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少na+和cl-重吸收，促進(jìn)na+、cl-和水的排出。由于使遠(yuǎn)曲小管的鈉負(fù)荷增高，促進(jìn)na+-k+交換，故也排泄k+；而且血容量的減少促進(jìn)了醛固酮的分泌，進(jìn)一步排泄鉀。噻嗪類(lèi)利尿劑對(duì)尿液的濃縮

5、過(guò)程沒(méi)有影響，利尿作用中等。v該類(lèi)藥物又可分為噻嗪型和噻嗪樣利尿劑。v噻嗪型藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)由苯并噻二嗪核和磺酰胺基組成，包括氫氯噻嗪（hctz）和芐氟噻嗪等。v噻嗪樣利尿劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于噻嗪類(lèi)，但含有磺酰胺基，同樣作用于遠(yuǎn)曲小管,包括氯噻酮、吲噠帕胺和美托拉宗，該藥還作用于近曲小管等。 利尿劑的分類(lèi) v3) 保鉀利尿劑：v氨苯蝶啶和阿米洛利抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管的鈉-氫共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制na+再吸收和減少k+分泌，其作用不依賴醛固酮，利尿作用弱。螺內(nèi)酯 和依普利酮 可與醛固酮受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用, 稱為醛固酮受體拮抗劑。不同噻嗪類(lèi)利尿劑的降壓機(jī)制 v初期降壓機(jī)制 ：v通過(guò)

6、利尿使血漿和細(xì)胞外液容量減少。由于噻嗪類(lèi)利尿劑使血容量減少，腎灌注減少，導(dǎo)致腎素血管緊張素和醛固酮分泌增多，一方面使得體液和腎小管液能夠通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制快速恢復(fù)穩(wěn)定，但另一方面部分抵消了噻嗪類(lèi)藥的降壓作用。對(duì)于大多數(shù)噻嗪類(lèi)藥而言，服藥6小時(shí)后就幾乎沒(méi)有促尿鈉排泄作用了，但血管阻力持續(xù)下降。不同噻嗪類(lèi)利尿劑的降壓機(jī)制 v長(zhǎng)期降壓機(jī)制 ：v主要與降低外周血管阻力有關(guān)。這可能因其排鈉而降低血管平滑肌內(nèi)na+的濃度，并通過(guò)na+-ca2+交換機(jī)制，使胞內(nèi)ca+減少，從而降低血管平滑肌對(duì)血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性，以及增強(qiáng)對(duì)舒張血管物質(zhì)的敏感性。v尚有爭(zhēng)議的降壓機(jī)制:v包括抑制碳酸酐酶活性，因可使細(xì)胞內(nèi)ph值升高

7、而激活鉀通道，使細(xì)胞膜電位超極化；同時(shí)部分關(guān)閉了電壓依賴性鈣通道，使血管平滑肌松弛。另有少數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為噻嗪類(lèi)利尿劑可下調(diào)at1受體，使血管平滑肌細(xì)胞鉀通道部分開(kāi)放。 v 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)利尿劑對(duì)碳酸酐酶的相對(duì)抑制作用口服生物利用度%分布容積l/kg清除途徑持續(xù)時(shí)間/小時(shí)清除半衰期/小時(shí)氫氯噻嗪+60-702.595%腎臟16-249-10芐氟噻嗪-901.0-1.530%腎臟12-189氯噻酮 +653-1365%腎臟48-7250-60吲噠帕胺+93 25（總）肝臟代謝24 18 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)v從表可看出，代表噻嗪樣利尿劑的氯噻酮、吲噠帕胺的清除半衰期和作用持續(xù)時(shí)間，均長(zhǎng)于噻嗪型利尿劑hctz

8、和芐氟噻嗪。噻嗪類(lèi)利尿劑的降壓療效 v低劑量噻嗪類(lèi)藥物可提供接近全效的降壓作用。v起始劑量為12.5 mg/ d的氯噻酮可使50%高血壓患者血壓下降，5年后仍有30%患者保持此低劑量；v而將劑量增至25mg/d時(shí)，僅使另外20%（大約）的患者產(chǎn)生療效反應(yīng)，同時(shí)會(huì)帶來(lái)明顯的代謝異常。需要注意的是，除美托拉宗外，噻嗪類(lèi)藥在腎功能中度損害時(shí)(血肌酐180umol/l)療效明顯降低，并可因t1/2延長(zhǎng)致藥物蓄積。噻嗪類(lèi)利尿劑的降壓療效v2008年，中小劑量氫氯噻嗪降壓研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明hctz降低診室血壓與其他藥物類(lèi)似，但其降低24 h 動(dòng)態(tài)血壓顯著遜于acei、受體阻滯劑、ccb和arb，

9、血壓差值達(dá)6/4 mmhg。v氯噻酮 在相互對(duì)照研究較少的情況下，人們忽視了噻嗪類(lèi)利尿劑之間的差異。v2009年發(fā)表的一項(xiàng)較小規(guī)模的交叉試驗(yàn)結(jié)果表明，25mg氯噻酮對(duì)收縮壓的降低作用強(qiáng)于hctz 50mg，并且在夜間較hctz進(jìn)一步降低收縮壓7mmhg，差異有顯著意義。v2010年發(fā)表的一項(xiàng)氯噻酮降壓試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明，hctz和氯噻酮平均劑量分別為33mg/d和25mg/d，sbp分別平均降低17 mmhg和23 mmhg。v提示要達(dá)到與氯噻酮相同的降壓療效，hctz需要更高劑量。兩藥對(duì)血鉀的影響相當(dāng)。 噻嗪類(lèi)利尿劑的降壓療效 v吲達(dá)帕胺 降低sbp和dbp的谷峰比分別為89%和85%

10、，其降壓療效與常規(guī)劑量的氨氯地平和坎地沙坦相同。吲達(dá)帕胺緩釋片1.5mg /日降低老年患者sbp的幅度明顯大于氫氯噻嗪25 mg/日，而對(duì)血鉀的影響很小, 對(duì)糖耐量和脂質(zhì)代謝無(wú)不良影響。v目前的高血壓指南并未具體推薦使用何種噻嗪類(lèi)利尿劑。雖然hctz是大多數(shù)單片復(fù)方制劑中的主要成分，但是其降壓療效弱于氯噻酮和吲達(dá)帕胺，以及在改善患者長(zhǎng)期預(yù)后方面是否存在著差異，值得關(guān)注。利尿劑降壓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) v噻嗪類(lèi)利尿是第一類(lèi)有效的口服抗高血壓藥物，至今已經(jīng)走過(guò)50余年的循證歷程，具有里程碑意義。v20世紀(jì)70年代發(fā)表的高血壓檢測(cè)與隨訪計(jì)劃，是第一項(xiàng)大型對(duì)照試驗(yàn)。該研究共入選10 940例高血壓患者，

11、年齡30-69歲。隨機(jī)分為階梯降壓治療和一般治療兩組，共隨訪五年。結(jié)果以噻嗪類(lèi)為基礎(chǔ)的階梯治療組的血壓控制率較一般治療組高，總死亡率明顯降低。利尿劑降壓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) v降壓與降脂治療預(yù)防心臟病發(fā)作研究，在31 000多例高危高血壓患者中，比較了使用鈣拮抗劑（氨氯地平）、acei（賴諾普利）、阻滯劑（多沙唑嗪）及利尿劑（氯噻酮）降低主要心血管事件（致命性冠心病及非致命性心肌梗死）及次要心血管事件中的作用。v氯噻酮在降壓及降低主要心血管終點(diǎn)事件、腎臟疾病方面與氨氯地平、acei同樣有效，在預(yù)防心衰方面優(yōu)于其它3種藥物，在預(yù)防中風(fēng)及次要心血管事件優(yōu)于acei及阻滯劑，但卻顯示可增加新發(fā)糖尿病的

12、風(fēng)險(xiǎn)。利尿劑降壓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) v2002年，國(guó)際降壓治療協(xié)作組對(duì)包括162 341例患者的回顧分析結(jié)果表明， acei、ccb、利尿劑或受體阻滯劑在降低主要終點(diǎn)事件方面并無(wú)明顯差，v2003年，大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果薈萃分析，結(jié)果未顯示利尿劑與ccb在任何一種臨床終點(diǎn)（包括總死亡率、心血管死亡率、總心血管事件、腦卒中、心肌梗死和心力衰竭）存在差異，v近期更大規(guī)模的薈萃分析結(jié)果顯示，利尿劑有效降壓、有效降低心血管病事件；對(duì)血糖異?；颊?，利尿劑均不增加、甚至可減少心血管事件利尿劑降壓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)v利尿劑作為一線降壓藥是合理的，尤其在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū) 由于噻嗪類(lèi)利尿劑在預(yù)防高血壓患者出現(xiàn)心血管

13、并發(fā)癥方面的作用未被其它藥物超越且價(jià)格低廉，v故被美國(guó) jnc-7視為起始治療的首選用藥，可單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用利尿劑降壓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)v1991年發(fā)表的老年收縮期高血壓研究，是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)的安慰劑對(duì)照研究，評(píng)價(jià)了氯噻酮（必要時(shí)加阿替洛爾）對(duì)4 736例老年收縮期高血壓患者腦卒中及其他重要臨床事件的預(yù)防作用，平均隨訪4.5年，結(jié)果氯噻酮可使腦卒中減少36%，非致命性心衰和心肌梗死分別減少54%和33%。此后對(duì)受試者延長(zhǎng)隨訪10年（共14年），結(jié)果發(fā)現(xiàn)原先使用安慰劑的患者盡管后來(lái)加用了有效的降壓治療，氯噻酮治療組的死亡或非致死性心血管事件發(fā)生率（58%）仍顯著低于對(duì)照組（79

14、%）；其中合并糖尿病患者的獲益更大。利尿劑降壓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)v一項(xiàng)老年高血壓的研究結(jié)果表明，4 595例患者以利尿劑作為初始用藥，單藥血壓控制率達(dá)66%。相反2 040例患者接受阻斷劑治療，血壓控制率不足1/3。allhat的5年隨訪結(jié)果表明， 在13 000名年齡65歲患者中，氯噻酮降低收縮壓的效果要分別優(yōu)于acei ，與安慰劑組相比，80歲以上能夠獨(dú)立生活的老年高血壓患者接受吲達(dá)帕胺緩釋片（1.5mg/天）治療，可使各種致死性、非致死性心血管事件及死亡率均顯著降低，兩組間的血鉀、血糖、血肌酐和血尿酸均無(wú)顯著差異。相對(duì)年輕人而言，老年人以及黑人患者一般對(duì)鹽更敏感，血漿腎素水平通常較低，r

15、aas系統(tǒng)不如年輕人反應(yīng)強(qiáng)烈，故利尿劑治療的效果更好。v基于上述證據(jù)和理由，英國(guó)高血壓指南從實(shí)用角度出發(fā)，建議以年齡為界，年齡55歲的患者可首選raas抑制劑，年齡55歲的患者應(yīng)首選利尿劑或ccb。v即便如此，對(duì)于老年高血壓患者，不應(yīng)忽視個(gè)體化治療。聯(lián)合降壓的研究證據(jù)v糖尿病患者的降壓治療應(yīng)首選對(duì)糖代謝無(wú)不良影響的acei或arb，但單藥常難以控制血壓，血壓達(dá)標(biāo)率不高。對(duì)于2型糖尿病患者，以培哚普利和噻嗪樣利尿劑吲噠帕胺的復(fù)方制劑為基礎(chǔ)的強(qiáng)化血壓控制方案，可以使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)減少18%，腎病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)減少21%。聯(lián)合降壓的研究證據(jù)v糖尿病的血壓升高具有容量依賴性特征，因?yàn)橐葝u素抵抗和獲得性鹽敏

16、感導(dǎo)致腎臟排鈉能力下降，體內(nèi)可交換鈉的總量增多；而高血糖造成滲透壓增高，導(dǎo)致循環(huán)血容量增加。利尿劑降壓帶來(lái)的益處要遠(yuǎn)勝于其所引起的不良代謝影響，副反應(yīng)也因與raas抑制劑合用而減輕，v2010年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)表的糖尿病診療指南主張，在首選acei或arb之后如果患者血壓仍未達(dá)標(biāo)，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率30ml/(min•1.73m2時(shí)，可優(yōu)先考慮加用噻嗪類(lèi)利尿劑；當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率 30ml/min•1.73m2，則選用襻利尿劑。聯(lián)合降壓的研究證據(jù)vprogress研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利聯(lián)合吲噠帕胺可使卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低43%。國(guó)內(nèi)非洛地平減少心腦血管并發(fā)癥研究顯示，對(duì)

17、于50至79歲高血壓人群，與hctz單藥治療組相比，hctz聯(lián)合非洛地平組收縮壓和舒張壓降低4.2mmhg和2.1mmhg，腦卒中發(fā)生率減少27%、心血管事件發(fā)生率減少27%、心血管病死亡率減少33%、全因死亡率減少31%。v纈沙坦抗高血壓長(zhǎng)期應(yīng)用評(píng)價(jià)研究也證實(shí)hctz聯(lián)合氨氯地平治療的有效性。氨氯地平/培哚普利聯(lián)用在降低心血管病事件方面優(yōu)于受體阻滯劑/芐氟噻嗪。v聯(lián)合治療防治收縮期高血壓患者心血管事件研究顯示，氨氯地平/貝那普利在減少心血管發(fā)病率和死亡率方面優(yōu)于hctz/貝那普利 。這兩項(xiàng)研究使用的都是噻嗪型利尿劑（氫氯噻嗪、芐氟噻嗪），其不利結(jié)果是否能夠推廣、延伸到噻嗪樣利尿劑（氯噻酮、吲

18、達(dá)帕胺），尚需要循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。治療高血壓合并心力衰竭v高血壓是心力衰竭常見(jiàn)的病因之一。v對(duì)于急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代償期的高血壓患者，應(yīng)用袢利尿劑或噻嗪類(lèi)利尿劑即可以消除體內(nèi)過(guò)多滯留的液體，使患者處于“干重”狀態(tài)；又能夠降低血壓。v高血壓合并心力衰竭時(shí)，只要無(wú)禁忌癥，噻嗪類(lèi)利尿劑需與raas抑制劑合用，因?yàn)槭褂美騽┖蠹せ顁aas所致的有害作用，可被后者所抵消。v目前噻嗪類(lèi)利尿劑、raas抑制劑和阻滯劑組成的三藥聯(lián)合方案，已成為輕中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療。 v保鉀利尿劑可以減少心力衰竭患者的室性心律失常發(fā)生率。螺內(nèi)酯和依普利酮作為醛固酮受體拮抗劑，分別在研究中證實(shí)可以改善重度心力衰竭和心

19、肌梗死后心力衰竭患者的生存率，v特別是依普利酮組頭30天的心臟猝死較常規(guī)治療組降低了37%。治療難以控制的高血壓v容量負(fù)荷過(guò)重是難以控制的高血壓原因之一，v與利尿劑治療不充分、高鹽攝入以及進(jìn)行性腎功能不全有關(guān),宜作相應(yīng)改進(jìn)與處理。對(duì)于多數(shù)患者,長(zhǎng)效噻嗪類(lèi)利尿劑效果最佳,氯噻酮的降壓效果優(yōu)于hctz。對(duì)于慢性腎病的患者，需要選擇襻利尿劑，因其能有效地控制容量和血壓。呋噻米（速尿）為短效利尿劑，需日服三次，否則利尿作用在短期內(nèi)消失后更促使腎對(duì)水鈉儲(chǔ)留，造成相反的效果。該藥的量效關(guān)系呈平頂狀，加大劑量降壓療效不增，不良反應(yīng)增加v由acei或arb、ccb和噻嗪類(lèi)利尿劑組成的三藥聯(lián)合方案是有效的。治療

20、難以控制的高血壓v肥胖是難以控制的高血壓的特征之一，v肥胖人群的脂肪組織大量增加，擴(kuò)充了血管床，血液循環(huán)量相對(duì)增加，適合利尿劑治療。弗萊明漢子代研究中，代謝綜合癥患者的腰圍與血漿醛固酮相關(guān)，體重減輕可以降低血漿醛固酮水平。因此，醛固酮可能參與了肥胖合并高血壓的發(fā)病機(jī)制。v在ascot降壓分支研究中，1 411例肥胖的難治性高血壓患者（平均bmi為29.4），在已經(jīng)聯(lián)合三種降壓藥物治療的情況下，非隨機(jī)加用螺內(nèi)酯25-50mg/ d，結(jié)果平均降低血壓21.9/ 9.5 mmhg。另有幾個(gè)小樣本臨床試驗(yàn)也證實(shí)了螺內(nèi)酯（25-100 mg/ d）治療合并肥胖的高血壓患者有類(lèi)似降壓效果。治療難以控制的高

21、血壓v對(duì)聯(lián)用多種降壓藥未能控制的重度高血壓加用依普利酮后有效。v2003年美國(guó)fda批準(zhǔn)醛固酮受體拮抗劑依普利酮可單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥聯(lián)用治療高血壓。該類(lèi)藥物還能降低左室肌重構(gòu)，減少心肌纖維化、微量蛋白尿和血管并發(fā)癥。噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合降壓治療v利尿劑適宜與多數(shù)高血壓藥物聯(lián)合，通過(guò)機(jī)制互補(bǔ)增強(qiáng)降壓效果，另一方面抵消利尿劑的某些不良反應(yīng)。v1. 噻嗪類(lèi)利尿劑與raas抑制劑聯(lián)合v噻嗪類(lèi)利尿劑與直接腎素抑制劑（dri）、acei或arb聯(lián)合，通過(guò)減少水鈉潴留、松弛外周血管、抑制raas等多重機(jī)制增強(qiáng)降壓效果，另一方面raas抑制劑還可減少噻嗪類(lèi)利尿劑所致的raas激活和低血鉀等不良反應(yīng)，是較理想的聯(lián)

22、合降壓治療方案。噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合降壓治療v一項(xiàng)納入2 776名研究結(jié)果顯示， hctz與直接腎素抑制劑阿利吉侖聯(lián)用，降壓作用明顯優(yōu)于hctz或阿利吉侖單用，同時(shí)阿利吉侖能有效抑制噻嗪類(lèi)利尿劑所致血漿腎素活性增強(qiáng)v觀察489例高血壓伴肥胖（bmi30）患者發(fā)現(xiàn)，hctz聯(lián)合阿利吉侖降壓效果與hctz聯(lián)合厄貝沙坦或hctz聯(lián)合氨氯地平降壓幅度相當(dāng)，顯著優(yōu)于hctz單藥治療，且耐受性更好。hctz聯(lián)合厄貝沙坦作為重度高血壓患者初始治療的rapihd研究結(jié)果顯示，hctz聯(lián)合厄貝沙坦治療7周時(shí)患者血壓平均降幅達(dá)31.7/24.5mmhg，血壓達(dá)標(biāo)率也顯著高于厄貝沙坦單藥治療組，而總體不良事件發(fā)生率更

23、低。噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合降壓治療v噻嗪類(lèi)利尿劑與acei/arb的聯(lián)合，是目前公認(rèn)可優(yōu)先選擇的聯(lián)合降壓治療方案。v培哚普利預(yù)防卒中復(fù)發(fā)研究四年隨訪結(jié)果顯示，與培哚普利單藥治療相比，吲達(dá)帕胺與培哚普利聯(lián)用可使既往患tia或腦卒中者血壓降低更顯著，卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低更明顯。研究亞組分析還顯示，亞洲人群中該組合降壓和預(yù)防心腦血管事件作用明顯優(yōu)于歐美人群。但accomplish結(jié)果顯示，對(duì)于高危高血壓患者，hctz聯(lián)合貝那普利與氨氯地平聯(lián)合貝那普利降壓幅度接近，但后一組合治療的患者終點(diǎn)事件率降低更明顯。噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合降壓治療v2. 噻嗪類(lèi)利尿劑與ccb聯(lián)合vccb能夠促進(jìn)腎臟鈉離子排泄，而噻嗪類(lèi)利尿劑

24、通過(guò)血管擴(kuò)張作用發(fā)揮長(zhǎng)期降壓效應(yīng)，二者降壓作用機(jī)制部分重疊，都能導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)和raas激活，v因此噻嗪類(lèi)利尿劑與ccb聯(lián)合更適于低腎素型高血壓如多數(shù)老年高血壓患者。在fever研究中hctz聯(lián)合非洛地平組降低收縮壓和舒張壓的幅度明顯大于hctz單藥治療組。噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合降壓治療v3. 噻嗪類(lèi)利尿劑與-受體阻滯劑聯(lián)合:-受體阻滯劑通過(guò)降低心輸出量和減少腎素分泌發(fā)揮降壓作用，能夠抑制噻嗪類(lèi)利尿劑所致的交感神經(jīng)系統(tǒng)和raas激活。v氯沙坦干預(yù)降低高血壓患者終點(diǎn)事件研究（life） 和盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)降壓部分（ascot-bpla）分別對(duì)噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合受體阻滯劑與噻嗪類(lèi)利尿劑

25、聯(lián)合arb、acei聯(lián)合ccb與噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合受體阻滯劑的療效進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合受體阻滯劑降壓幅度與其它組合方案相當(dāng)，但代謝相關(guān)不良反應(yīng)更多見(jiàn)，新發(fā)糖尿病發(fā)生率更高。 v 不推薦該組合用于伴代謝綜合征的高血壓患者。v不推薦該組合用于糖耐量異常的高血壓患者。v不推薦該組合用于糖尿病的高血壓患者。噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合降壓治療v4. 噻嗪類(lèi)利尿劑與保鉀利尿劑聯(lián)合v低鉀血癥是噻嗪類(lèi)利尿劑劑量相關(guān)不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致惡性心律失常甚至心臟性猝死。v噻嗪類(lèi)利尿劑與氨苯蝶啶或阿米洛利等保鉀利尿劑合用能夠減少低鉀血癥發(fā)生，防止鎂經(jīng)腎臟丟失，部分增強(qiáng)降壓效果。伴腎功能不全高血壓患者使用保鉀利

26、尿劑需注意高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合降壓治療v5. 噻嗪類(lèi)利尿劑的多藥聯(lián)合及單片復(fù)方制劑v約1/5的高血壓患者聯(lián)用2種降壓藥物時(shí)血壓仍不能達(dá)標(biāo)，常需更多降壓藥v2009年esc/esh高血壓指南更新意見(jiàn)推薦噻嗪類(lèi)利尿劑、raas抑制劑和ccb三藥聯(lián)合。v有研究顯示，中重度高血壓患者采用hctz、纈沙坦和氨氯地平三藥聯(lián)合可使平均坐位收縮壓降低4050mmhg，三藥聯(lián)合與hctz聯(lián)合氨氯地平、hctz聯(lián)合纈沙坦或氨氯地平聯(lián)合纈沙坦方案相比，收縮壓和舒張壓達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)高于兩藥聯(lián)合，耐受性與兩藥聯(lián)合方案無(wú)明顯差異.噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合降壓治療v單片復(fù)方制劑多藥合一、協(xié)同降壓、不良反應(yīng)減少，簡(jiǎn)化了治療，

27、提高患者用藥依從性。v我國(guó)噻嗪類(lèi)利尿劑單片復(fù)方制劑包括傳統(tǒng)國(guó)產(chǎn)復(fù)方制劑和新型復(fù)方制劑。復(fù)方降壓片、降壓0號(hào)、復(fù)方羅布麻片和珍菊降壓片等傳統(tǒng)國(guó)產(chǎn)單片復(fù)方降壓制劑由于價(jià)格低廉、降壓效果肯定，廣泛應(yīng)用于基層高血壓病v傳統(tǒng)國(guó)產(chǎn)復(fù)方制劑長(zhǎng)期應(yīng)用能否起到足夠的器官保護(hù)及降低心腦血管事件發(fā)生率作用有待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。v新型單片復(fù)方降壓制劑多為噻嗪類(lèi)利尿劑與acei、arb或保鉀利尿劑之間的聯(lián)合，其配伍更加科學(xué)合理，有更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。v 利尿劑的不良反應(yīng)v大劑量噻嗪型及噻嗪類(lèi)似物有可能引起胰島素抵抗、高血糖癥、加重糖尿病及減弱口服降糖藥的效能，引起血鉀、血鈣降低，血尿素氮、肌酐及尿酸升高。v1.低

28、血鉀：血鉀降低程度與患者血鉀基線水平和利尿劑使用劑量呈正相關(guān)。vshep研究中，12.5mg/d的氯噻酮使血鉀平均降低0.3mmol/l。在va研究中，單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的hctz可使血鉀水平大約下降0.30.4 mmol/l。使用hctz 每日25 mg和12.5 mg時(shí),低血鉀發(fā)生率分別為10%和5%。因此，與每日12.5mg/d劑量相比，25mg/d的hctz仍能增加低血鉀的發(fā)生率。我國(guó)人群日常鉀的攝入量較低，僅為西方國(guó)家人群的1/2至1/3 lv使用低劑量的非長(zhǎng)效利尿劑仍可導(dǎo)致部分患者低鉀血癥。v2008年由國(guó)際上五家學(xué)會(huì)組織制訂、發(fā)表的有關(guān)原發(fā)性醛固酮增多癥（原醛癥）患者診斷治療指南，建議

29、對(duì)利尿劑引起的低血鉀患者進(jìn)行原醛癥的篩查利尿劑的不良反應(yīng)v2. 糖代謝障礙：噻嗪類(lèi)利尿劑引起血糖升高的機(jī)制尚不清楚。據(jù)推測(cè)一方面低血鉀可使胰島素分泌減少，另一方面由于繼發(fā)性raas系統(tǒng)的激活產(chǎn)生胰島素抵。v在一項(xiàng)使用噻嗪類(lèi)利尿劑的59個(gè)臨床試驗(yàn)(58 520例)系統(tǒng)分析中，發(fā)現(xiàn)血鉀與血糖改變之間存在密切的負(fù)相關(guān)性(r: -0.54, 95% ci: -0.67-0.36; p3.8 mmol/l，不會(huì)明顯影響糖代謝；提示避免低血鉀可阻止噻嗪類(lèi)利尿劑導(dǎo)致的新發(fā)2型糖尿病。小劑量噻嗪類(lèi)利尿劑對(duì)血糖的影響有限，其他副作用的發(fā)生率也較低v目前尚不得知藥物引起的糖尿病與自然發(fā)生的糖尿病的預(yù)后是否一樣不良

30、。利尿劑的不良反應(yīng)v3. 低鎂、高鈣血癥 使用小劑量利尿劑聯(lián)合保鉀利尿劑可減少尿鎂排出，必要時(shí)可口服補(bǔ)鎂。v高鈣血癥 ,噻嗪類(lèi)可促使遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈣重吸收增加，在腎功能不全者可能誘發(fā)高鈣血癥。v4. 高尿酸血癥 噻嗪類(lèi)利尿劑能干擾尿酸排出，使血尿酸水平升高，但通常不會(huì)導(dǎo)致尿酸蓄積，多無(wú)需治療。已患痛風(fēng)者為噻嗪類(lèi)利尿劑應(yīng)用禁忌證。利尿劑的不良反應(yīng)v5. 高脂血癥:低劑量噻嗪類(lèi)利尿劑很少引起顯著的血脂異常改變。v6. 保鉀利尿劑可發(fā)生高鉀血癥及代謝性酸中毒，尤其在鉀排泄紊亂或使用大劑量acei、arb患者中更為常見(jiàn)。醛固酮受體拮抗劑常見(jiàn)的副作用包括高鉀血癥、空腹血糖輕度增加、一過(guò)性的血脂異常。由于其激

31、素樣結(jié)構(gòu)，螺內(nèi)酯可致男性乳腺發(fā)育、男性性功能障礙、性欲減低、多毛癥及月經(jīng)周期紊亂等。v7. 在低血容量情況下，慢性心力衰竭患者聯(lián)合使用利尿劑和raas抑制劑時(shí),有可能出現(xiàn)體位性低血壓和血肌酐水平增加。v8. 由于具有磺胺類(lèi)相似結(jié)構(gòu)，噻嗪類(lèi)和噻嗪樣利尿劑如氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺，以及袢利尿劑如呋塞米、布美他尼，都可能與其它磺胺類(lèi)藥物發(fā)生交叉過(guò)敏。利尿劑降壓治療的使用建議 v(一). 適應(yīng)證和禁忌證 v噻嗪類(lèi)利尿劑 v適用于大多數(shù)無(wú)利尿劑禁忌證高血壓患者的初始和維持治療，尤其適合老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴肥胖或充血性心力衰竭的高血壓患者?？勺鳛槎€用藥與raas抑制劑聯(lián)合用于合并2型糖尿病高血壓

32、患者。v需要特別指出，我國(guó)城鄉(xiāng)居民平均每人每日鹽攝入量為12克，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出who所推薦的每日鹽攝入量6克的標(biāo)準(zhǔn)。個(gè)體之間存在對(duì)鹽的遺傳易感性差異。利尿劑的利鈉縮容機(jī)制特別適宜于高鹽攝入患者的血壓控制，對(duì)于提高我國(guó)高血壓患者的血壓治療率和控制率的作用不可低估。利尿劑降壓治療的使用建議 v襻利尿劑 主要用于伴腎功能不全、充血性心力衰竭、腎病綜合征的高血壓患者以及某些難控制的高血壓。v保鉀利尿劑 降壓作用弱，不宜單獨(dú)使用，常與其他利尿劑合用。醛固酮受體拮抗劑是原發(fā)性醛固酮增多癥所致高血壓首選降壓藥物，對(duì)某些難治性高血壓可能有效。由于可能導(dǎo)致高血鉀，腎功能不全者慎用。服藥前血清鉀超過(guò)5.5mmol/l者

33、禁用。v痛風(fēng)、低鉀血癥為利尿劑使用禁忌證，v重度腎功能不全不用噻嗪類(lèi)利尿劑；妊娠為相對(duì)禁忌證 ，妊娠頭7個(gè)月盡量不用利尿劑，但可用于血容量過(guò)高患者。利尿劑降壓治療的使用建議v（二）用法和用量v噻嗪類(lèi)利尿劑 v由于劑量-反應(yīng)曲線平坦，小劑量即可達(dá)到較好降壓效果，不良反應(yīng)呈劑量依賴性，推薦使用小劑量即每hctz12.525mg、吲達(dá)帕胺1.252.5mg或其緩釋片1.5mg或另一種噻嗪類(lèi)利尿劑的等效劑量。作為最常使用的hctz，大多數(shù)專家贊成并使用每日12.5 mg的，且多和其他降壓藥物合用。hctz用于慢性心衰的治療劑量為每日25100mg。v推薦小劑量噻嗪類(lèi)利尿劑與raas抑制劑合用，或使用利尿劑緩釋劑型。吲達(dá)帕胺緩釋片1.5mg與普通片2.5mg相比，降壓療效相似，但降壓更平穩(wěn)，低血鉀發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)降低62.5%。利尿劑降壓治療的使用建議v襻利尿劑 盡管尚無(wú)直接證據(jù)，當(dāng)egfr低30ml/min/1.73m2時(shí)通常認(rèn)為噻嗪類(lèi)利尿劑無(wú)效可選用襻利尿劑。呋塞米降壓劑量通常為每日208