存在腦微量出血灶的卒中患者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險的系統(tǒng)性回顧和Meta分析

1、存在腦微量出血灶的卒中患者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險的系統(tǒng)性回顧和Meta分析曾經(jīng)有人懷疑在急性缺血性腦卒中的治療中，有腦微量出血灶的患者在溶栓后出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險更大。然而，到目前為止，受制于樣本量小，觀察性研究沒能表明統(tǒng)計學(xué)上存在顯著增高的風(fēng)險。為了更好地評估MRI顯示有微量腦出血灶的缺血性腦卒中患者溶栓后顱內(nèi)出血的風(fēng)險，本文對把MRI上存在微量出血灶作為卒中患者溶栓后顱內(nèi)出血的一個危險因素的對照性研究進(jìn)行系統(tǒng)性回顧探討，并進(jìn)行隨機效應(yīng)模型Meta分析。根據(jù)總樣本量為790人的5項研究的匯總分析可知腦微量出血的患病率為17%，微量出血的存在預(yù)示著溶栓后癥狀性出血的危險增高比值比:1.98(9

2、5%置信區(qū)間，0.90-4.35；P=0.09)，I2=0%。經(jīng)調(diào)整減少了潛在誤差后的分析表明，存在腦微量出血灶的患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險增加了4-6%比值比:2.29(95%置信區(qū)間，1.01-5.17)，I2=0%達(dá)到了顯著性的臨界值（P=0.05)。觀察表明腦微量出血與癥狀性顱內(nèi)出血顯著性正相關(guān)（P=0.0015)。對只用rtPA靜脈溶栓的研究單獨分析無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。我們的數(shù)據(jù)表明有微量腦出血灶的患者急性缺血性腦卒中溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險性增高。然而，目前的數(shù)據(jù)沒能有效分析未溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者的腦微量出血灶存在率。引言T2上的腦微量出血被視為血液降解后含鐵血黃素沉積的表現(xiàn)，

3、并且與周圍微血管病變有關(guān)。然而，腦微量出血的組織病理學(xué)分析也證明了完好紅細(xì)胞的存在，這使所有損害是慢性病程的說法受到質(zhì)疑。在文章的開頭，他們認(rèn)為腦微量出血灶與顱內(nèi)出血有很密切的聯(lián)系。這使研究者對腦微量出血灶的存在是否可以視為卒中患者經(jīng)抗栓和溶栓治療后顱內(nèi)出血的預(yù)兆產(chǎn)生疑問。最近的一項系統(tǒng)性回顧表明在有腦微量出血灶的抗栓治療者中，繼發(fā)顱內(nèi)出血的比值比是12.195%置信區(qū)間，3.4-32.5；P=0.001。溶栓后顱內(nèi)出血是卒中后治療中最受關(guān)注的并發(fā)癥。確定患者自身溶栓后顱內(nèi)出血的危險因素是權(quán)衡溶栓治療利弊的重要的一步。近些年來，MRI不僅應(yīng)用于卒中的診治中，甚至用于包括腦微量出血患者的診斷。盡

4、管某些報道說溶栓后顱內(nèi)出血與腦微量出血灶有聯(lián)系，一些小樣本量的非隨機觀察研究沒能證明這兩者間存在有統(tǒng)計學(xué)意義的聯(lián)系。然而，所有的研究都基于小樣本量，因此這個問題一直懸而未解。方法我們對之前的文獻(xiàn)的進(jìn)行系統(tǒng)性回顧和用Meta進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。入選標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于缺血性卒中患者M(jìn)RI上的腦微量出血灶在靜脈或動脈溶栓后發(fā)展成顱內(nèi)出血的風(fēng)險的單因素隨機對照試驗或?qū)φ沼^察試驗（回顧性或前瞻性研究）。符合下述標(biāo)準(zhǔn)的文章被納入使用：提供溶栓治療的方法（用藥，劑量，用藥途徑，治療時間等）；和基于神經(jīng)影像學(xué)確診的顱內(nèi)出血和/或?qū)⑹瑱z有臨床證據(jù)表明神經(jīng)系統(tǒng)受損作為定義癥狀性顱內(nèi)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)包括沒能確診顱內(nèi)出血和溶栓治療后才

5、從影像上得知存在腦微量出血灶。受試對象為任何顱內(nèi)出血和癥狀性顱內(nèi)出血的患者。檢索方法于2010年6月，不限發(fā)表日期或語言，用下述關(guān)鍵詞在聯(lián)機醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)分析和檢索系統(tǒng)，醫(yī)學(xué)文摘資料庫和Cochrane對照試驗注冊中心上進(jìn)行文獻(xiàn)檢索：microbleed$，microhaemorrhage$，microhemorrhage$（1或2或3）。為了查找到未發(fā)表的研究成果，對2008年至2010年國際腦卒中大會，歐中腦卒中大會和美國神經(jīng)病學(xué)術(shù)年會的會議摘要數(shù)據(jù)庫運用同樣的檢索方法進(jìn)行了檢索。查閱了截止2011年4月相關(guān)的研究和近期的回顧性文章。研究選擇和數(shù)據(jù)提取兩位非盲審稿人（A.S.和C.S.K.）認(rèn)為

6、所有入選的題目和摘要都很有條理。3位研究者（A.S.，P.A.L.和O.B.）審查了其中的差異,共同決定選擇或者排除論文。A.S.， C.S.K.，和P.A.L.獨立從選取的論文中摘錄關(guān)于科研設(shè)計、MRI參數(shù)、治療方法和用藥劑量、患者的人口統(tǒng)計、后續(xù)治療、療效和療效評價的信息輸入電子表格。分歧最終達(dá)成一致。期刊作者被要求提供數(shù)據(jù)說明。誤差的評估兩位審稿人（A.S.和C.S.K.）根據(jù)之前發(fā)表的方法獨立評估了個體研究的誤差，記錄了選擇受試對象的方法，衡量陽性和結(jié)論的方法，設(shè)盲，脫落，控制干擾因素和利益沖突的聲明。為了減少發(fā)表偏倚對會議摘要進(jìn)行了檢索。統(tǒng)計分析用RevMan5.022來估計隨機效應(yīng)

7、模型meta分析得到的OR值（二分法）。因為無法得到校正后的數(shù)據(jù)，我們使用原始結(jié)果數(shù)據(jù)來算出未校正的OR值。選擇用I2統(tǒng)計方法來評估不均質(zhì)的數(shù)據(jù)。以30-60%的標(biāo)準(zhǔn)代表不均質(zhì)的正常水平。由于不均質(zhì)數(shù)據(jù)的存在，我們使用一種敏感的分析方法比較隨機結(jié)果來修正metal分析和亞組分析的結(jié)論。不考慮數(shù)據(jù)的不均質(zhì)，為了說明所有納入的研究中溶栓治療途徑的方法論的多樣性，我們對只使用了tPA的單因素研究進(jìn)行了一個亞組分析。用數(shù)據(jù)驅(qū)動的調(diào)整分析來減少可能的偏差。腦微量出血的患者被分為平均每平方厘米內(nèi)不足1個出血灶，1至2個出血灶，3至10個出血灶，或多于10個出血灶。我們用卡方檢驗來評估增多的腦微量出血灶與溶

8、栓后顱內(nèi)出血之間的關(guān)系。結(jié)論我們選擇了符合我們事先制定的標(biāo)準(zhǔn)的5項研究（都已經(jīng)發(fā)表）。表1為研究對象的摘要。大多數(shù)研究的治療時間窗為6個小時。所有的研究都使用靜脈注射tPA或者尿激酶。3項研究只使用靜脈注射tPA。每項研究都預(yù)先設(shè)計為對神經(jīng)影像學(xué)資料和使用NIHSS評分量表進(jìn)行臨床評估后得到的分值進(jìn)行統(tǒng)計。這些研究對癥狀性顱內(nèi)出血的定義大致相同，但是從溶栓到顱內(nèi)出血的觀察時間不盡相同（范圍：24小時到10天）。所有研究對腦微量出血灶的定義為直徑不大于5毫米。4項研究運用了慣用的GRE，然而Kidwell運用了傳統(tǒng)的GRE(7位患者)和SWI（所有患者）。但是他們報道說運用這兩種方法檢測腦微量出

9、血灶的陽性率沒有差異。表2為總結(jié)后的研究數(shù)據(jù)。這5項研究總共有790位受試對像（研究樣本的大小范圍：41-570），其中135（17.1%）位有腦微量出血灶。 這些研究的主要誤差來源于沒有校正數(shù)據(jù)（表3）。四項研究（13，14，16，17）發(fā)現(xiàn)存在腦微量出血灶的患者與沒有腦微量出血灶的患者在年齡和高血壓病史上沒有統(tǒng)計學(xué)差異。其中只有一項研究（16）認(rèn)為基線血壓比治療更重要。4項研究（14-17）記錄顯示這兩組樣本的基線NIHSS得分沒有統(tǒng)計學(xué)差異。盡管所有研究都對神經(jīng)影像學(xué)資料進(jìn)行了盲評，沒有研究提及臨床醫(yī)生是否是在對患者情況（例如腦微量出血灶情況）不知情的情況下對其進(jìn)行NIHSS評分。最終，

10、Kakuda的樣本脫落率為18.6%（5位死亡，7位放棄參加研究）?？傃芯繉ο笾杏?4.9%的患者顱內(nèi)出血，有腦微量出血灶的患者中有19.3%的患者溶栓后顱內(nèi)出血，無腦微量出血灶的患者中有14.0%的患者溶栓后顱內(nèi)出血。匯總分析表明存在腦微量出血灶與形成溶栓后顱內(nèi)出血的OR值為1.38（95%置信區(qū)間，0.77-2.48；P=0.28），統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性低?？傃芯繉ο笾杏?.8%出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，相比較而言，存在腦微量出血灶的患者中有7.4%出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，無腦微量出血灶的患者中有4.3%出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。存在腦微量出血灶與形成癥狀性顱內(nèi)出血的OR值為1.98（95%置信區(qū)間，0.90-4

11、.35；P=0.09）, 統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不明顯（I2=0%）。排除Kakuda的研究（16）中隨訪誤差造成的潛在的脫落，圖3顯示了存在腦微量出血灶（18.5%的腦微量出血灶陽性患者與10.6% 的腦微量出血灶陰性患者）與形成癥狀性顱內(nèi)出血的OR值為1.73（95%置信區(qū)間，0.97-3.09；P=0.09；I2=0%），形成癥狀性顱內(nèi)出血（8.1%的腦微量出血灶陽性患者與3.5% 的腦微量出血灶陰性患者）的顯著性O(shè)R值為2.29（95%置信區(qū)間，1.01-5.17；P=0.05；I2=0%）。在對只使用了tPA靜脈溶栓的患者進(jìn)行的研究分析中（圖4），684位患者中有12.6%出現(xiàn)了顱內(nèi)出血，其中

12、存在腦微量出血灶的患者中15.2%出現(xiàn)了顱內(nèi)出血，而沒有腦微量出血灶的患者中12.1%出現(xiàn)了顱內(nèi)出血OR值為1.28（95%置信區(qū)間，0.44-3.72；P=0.65；I2=54%）。這些患者中有4.1%出現(xiàn)了癥狀性顱內(nèi)出血，其中存在腦微量出血灶的患者中5.7%出現(xiàn)了癥狀性顱內(nèi)出血，而沒有腦微量出血灶的患者中3.8%出現(xiàn)了癥狀性顱內(nèi)出血OR值為1.85（95%置信區(qū)間，0.73-4.68；P=0.19；I2=0%）。表4總結(jié)了平均每位患者的腦微量出血灶數(shù)目。這些研究中的2項（13，15）為分析存在腦微量出血灶的患者溶栓后顱內(nèi)出血和癥狀性顱內(nèi)出血提供了充足的資料。在635位患者的匯總分析中（圖5

13、），沒有腦微量出血灶的患者中有7.3%（38/524）出現(xiàn)了顱內(nèi)出血，其中9.9%（8/81）的患者有1-2個腦微量出血灶，17.4%（4/23）的患者有3-10個腦微量出血灶，57.1%（4/7）的患者腦微量出血灶多于10個（P<0.0001）。微量出血灶多于10個的患者中形成顱內(nèi)出血與微量出血灶不多于10個的患者中形成顱內(nèi)出血相比較得到的OR值為7.41（95%置信區(qū)間，1.51-36.40；P=0.01；I2=0%）。沒有腦微量出血灶的患者中2.9%（15/524）出現(xiàn)了癥狀性顱內(nèi)出血（圖6），有1-2個腦微量出血灶的患者中4.9%（4/81）出現(xiàn)了癥狀性顱內(nèi)出血，有3-10個腦微

14、量出血灶的患者中8.7%（2/23）出現(xiàn)了癥狀性顱內(nèi)出血，腦微量出血灶多于10個的患者中28.6%（2/7）出現(xiàn)了癥狀性顱內(nèi)出血（P=0.0015）。微量出血灶多于10個的患者中形成癥狀性顱內(nèi)出血與微量出血灶不多于10個的患者中形成癥狀性顱內(nèi)出血相比較得到的OR值為12.18（95%置信區(qū)間，1.67-88.70；P=0.01；I2=7%）。結(jié)合Kakuda等人提供的腦微量出血灶導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血的大量數(shù)據(jù)，之前的分布變成沒有腦微量出血灶的患者中癥狀性顱內(nèi)出血占3.8%（22/583），有1-2個腦微量出血灶的患者中癥狀性顱內(nèi)出血占4.4%（4/90），有3-10個腦微量出血灶的患者中癥狀性顱

15、內(nèi)出血占8.0%（2/25），和腦微量出血灶多于10個的患者中癥狀性顱內(nèi)出血占28.6%（2/7），相應(yīng)的（P=0.01，n=705）。他們研究的Meta分析隨機效應(yīng)模型中沒有微量出血灶多于10個的患者。討論本文首次對存在腦微量出血灶的患者在溶栓后出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險進(jìn)行了Meta分析。790位進(jìn)行了溶栓治療的急性腦卒中患者匯總分析表明，有腦微量出血灶的患者沒有更容易出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的明顯趨勢（P=0.09）。然而，除外Kakuda等人的研究的重復(fù)分析，消除了隨訪誤差可能造成的損失和減少了統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性后，有腦微量出血灶的患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險增長了4.6%（P=0.05）。腦微量出

16、血灶的數(shù)量與出現(xiàn)顱內(nèi)出血（P<0.0001）和癥狀性顱內(nèi)出血(P=0.0015)的風(fēng)險之間也有明顯的相關(guān)性。風(fēng)險主要大量存在于腦微量出血灶多于10個的患者中，其中有57%的患者出現(xiàn)了顱內(nèi)出血OR值為7.41（95%置信區(qū)間，1.51-36.40；P=0.01；I2=0%），29%出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血OR值為12.18（95%置信區(qū)間，1.67-88.70；P=0.01；I2=7%）。我們的研究可以類比腦白質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度與溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險的增加成正相關(guān)的研究。類似的，曾經(jīng)有過關(guān)于腦微量出血灶的數(shù)量與抗栓治療時顱內(nèi)出血風(fēng)險的增加有關(guān)聯(lián)的報道。由于這些經(jīng)過分析的研究沒有被設(shè)計成長期臨

17、床結(jié)果的觀察性研究，腦微量出血灶的存在是否為導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血的不良后果的獨立因素不得而知，腦微量出血灶是否是造成患者tPA治療后的不良療效的原因不得而知。研究對象中14.9%的顱內(nèi)出血和4.8%的癥狀性顱內(nèi)出血占有率與之前發(fā)表的一篇關(guān)于急性缺血性腦卒中溶栓治療的風(fēng)險的Meta分析研究相似（研究對象中有11.5%顱內(nèi)出血和5.2%癥狀性顱內(nèi)出血）。然而，我們的研究對象中只有17.1%存在腦微量出血灶，少于預(yù)期的在缺血性腦卒中患者中的占有率（33.5%）。這種差異或許可以被溶栓治療的卒中患者中被忽視的腔隙性腦梗（缺血性腦卒中中腦微量出血發(fā)生率最高的一種類型）解釋。不足我們的分析中最明顯的不足是觀

18、察性研究中使用未校正的數(shù)據(jù)導(dǎo)致研究易受干擾因素干擾和樣本量過小而造成的固有誤差。然而，盡管缺乏說服力，我們的分析仍能表明有腦微量出血灶的患者中出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的OR值的增加具有顯著性，存在腦微量出血灶的患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險增大。由于這些研究之間存在著顯著的方法學(xué)異質(zhì)性。我們試著通過只對tPA靜脈溶栓的子群進(jìn)行研究來減少異質(zhì)性，但是這也形成了誤差的來源：使樣本量更少，而且使Kakuda等人的研究占更大的比例。超出時間窗的tPA靜脈溶栓的使用也限制了我們的研究。未來的研究趨勢 為了明確腦微量出血灶與溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的形成的關(guān)聯(lián)的顯著性，需在未來進(jìn)行更大樣本量的研究。從我們對癥狀性顱內(nèi)出血的數(shù)據(jù)經(jīng)過調(diào)整后的分析可以推斷得知，需要總樣本量為1278個患者的研究來評估有腦微量出血灶的患者與無腦微量出