物理制藥用水系統(tǒng)PPT課件

1、制藥用水的用途制藥用水的選擇 應根據生產工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產企業(yè)應確保制藥用水的質量符合預期用途的要求。第1頁/共92頁制藥用水的用途飲用水 為天然水經凈化處理所得的水，其質量必須符合 現(xiàn)行中華人民共和國國家標準生活飲用水 。用途 制備純化水的水源。 藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。 除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。 設備、容器的初洗。第2頁/共92頁制藥用水的用途純化水 為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質量應符合二部純化水項下的規(guī)定。用途制備注射用水的水源。配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水。中藥

2、注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑?？诜庥弥苿┡渲朴萌軇┗蛳♂寗?。非滅菌制劑用器具的精洗。非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。第3頁/共92頁制藥用水的用途注射用水 為純化水經蒸餾所得的水，應符合細菌內毒素試驗的要求。注射用水必須在防止細菌內毒素產生的設計條件下生產、儲藏及分裝。其質量應符合注射用水項下規(guī)定。 用途 無菌產品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗。 配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。第4頁/共92頁制藥用水的用途 滅菌注射用水 注射用水按照注射劑生產工藝制備所得，不含任何添加劑。 用途 滅菌注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。第

3、5頁/共92頁制藥用水的用途 純蒸汽 雜質含量較少的、高質量蒸汽、清潔蒸汽 用途 與注射劑產品直接接觸的器具、部件（如過濾器、軟管等）或中間藥液樣品取樣容器的滅菌。其質量標準為冷凝水要符合注射用水的標準。第6頁/共92頁2010版GMP要求 第九十六條制藥用水應當適合其用途，并符合中華人民共和國藥典的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。 檢查要點 軟件：飲用水、純化水、注射用水STP和SOP第7頁/共92頁2010版GMP要求 第九十七條水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。 檢查要點: 工藝用水的工藝

4、流程圖和分配管路圖 工藝用水操作規(guī)程、過程控制規(guī)程， 含取樣和記錄 系統(tǒng)的清潔、消毒方法、頻率及日常 監(jiān)控結果 純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證第8頁/共92頁2010版GMP要求 第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。 檢查要點： 1、結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便需提供材質證明 2、儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器（檔案，驗證要體現(xiàn)） 3、管路分布圖，管道是否存在死角、盲管、光潔度 4、支管的長度是否小于其管徑的的6倍，并小于主管路徑 的3倍。 5、為了有效和可重復的清洗

5、通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D2.0（通常儀器和閥門）第9頁/共92頁2010版GMP要求 第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70以上保溫循環(huán) 。 檢查要點： 純化水、注射用水系統(tǒng)的儲存、分布措施 驗證方案 第10頁/共92頁2010版GMP要求 第一百條應當對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄 檢查要點: 工藝用水的定期監(jiān)測規(guī)程 相應的監(jiān)測記錄和報告第11頁/共92頁2010版GMP要求 第一百零一條應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度

6、、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。 軟件：水系統(tǒng)清洗消毒滅菌操作規(guī)程水系統(tǒng)微生物污染警戒限度和糾偏限度操作規(guī)程（應采取的應對措施)第12頁/共92頁2010版GMP要求 警戒限度系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。 糾偏限度系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。 第13頁/共92頁2010版GMP要求 警戒限度和糾偏限度只適用于工藝用水系統(tǒng)的運行監(jiān)控 警戒限度和糾偏限度只能在法定標準之內 超出警戒限度和糾偏限度不等于水系統(tǒng)已危及產品質量第14頁/共92頁2010版GMP要求 第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥

7、品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。 硬件：各使用點 軟件：查看消毒劑和清潔劑的配制記錄第15頁/共92頁2010版GMP要求 必要時，應當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內毒素，保存監(jiān)測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。 軟件：文件和記錄 第16頁/共92頁概述常見的純化水系統(tǒng)呼吸器原水PW儲罐UV往使用點方向回 水總有機碳TOC砂濾反滲透、EDI絮凝劑水箱R3巴氏消毒器原水罐炭濾軟水器中間儲罐呼 吸過濾器保安濾器預處理系統(tǒng)制備系統(tǒng)分配系統(tǒng)第17頁/共92頁 純化水的制備 純化水制備系統(tǒng)的配置應根據源水水質、水質變化、用戶對

8、純化水質量的要求、投資費用、運行費用等技術經濟指標綜合考慮確定。 源水進水的含鹽量在500mg/L以下時，一般采用普通的離子交換法去除鹽類物質。 對含鹽量5001000mg/L的源水，可結合源水中硬度與堿度的比值，考慮采用弱酸、強堿陽床串聯(lián)或組成雙層床。第18頁/共92頁 純化水的制備當源水的含鹽量為10003000mg/L，屬高含鹽量的苦咸水時（一般指海水），可采用反滲透的方法先將含鹽量降至500mg/L以下，再用離了交換法脫鹽處理。目前制備純化水普遍流行的方法是采用全膜法、雙級反滲透法、一級反滲透加混床法、一級反滲透加EDI法等等；陰、陽樹脂單床加混床處理方法正在被淘汰。第19頁/共92頁

9、 純化水的制備 預處理 普通的自來水往往都不能夠滿足反滲透膜對玷污物質的進水要求。源水只有經過適當?shù)念A處理后，方能滿足后道制水制備系統(tǒng)對進水的水質要求。 源水預處理的主要對象是水中的懸浮物、微生物、膠體、有機物、重金屬和游離狀態(tài)的余氯等。第20頁/共92頁 純化水的制備 生產純化水設備分成兩部分 - 預處理部分 - 純化部分 預處理部分： - 去除原水中的顆粒、懸浮物、膠體、微生物、硬度、余氯和臭味等。 - 常用設備：機械(砂)過濾器、軟化器、活性炭過濾器、超濾設備 純化部分： - 進一步去除微生物、內毒素、無機物、有機物。 - 常用設備：兩級RO 或RO+EDI第21頁/共92頁 純化水的制

10、備 工藝示例 原水 -原水加壓泵 -多介質過濾器 -活性炭過濾器 -板式換熱器-軟水器 -精密過濾器 -第一級反滲透 -中間水箱 -PH調節(jié) -板式換熱器 -第二級反滲透 -純化水罐 -紫外線滅菌器 -微孔過濾器 -用水點第22頁/共92頁 純化水的制備 原水貯罐 一般原水貯罐應設置高、低水位電磁感應液位計，動態(tài)檢測水箱液位。水箱材料多采用非金屬，如聚乙烯（PE）。 我們采用304材質第23頁/共92頁 純化水的制備 原水泵 為后續(xù)設備提供工作所需要的水壓和流量 型號：CM10-3 數(shù)量：1臺 材質：不銹鋼 廠家：丹麥格蘭富 控制形式：全自動啟停第24頁/共92頁純化水的制備 多介質過濾器 去

11、除原水中的膠體、懸浮物、泥沙等以降低原水濁度對膜系統(tǒng)的影響，同時降低SDI（污染指數(shù)）值，出水濁度1，SDI4，達到反滲透系統(tǒng)進水要求。 數(shù)量：1臺 直徑：800 材質：304 要求過濾器耐水壓0.6Mpa。 過濾器的反洗膨脹率為30-50% 設備內部設有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象 進水設有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力 全自動反洗、正洗和運行第25頁/共92頁 純化水的制備 活性炭過濾器 主要去除水中的游離氯、色度、微生物、有機物以及部份重金屬等有害物質。以防止它們對反滲透膜系統(tǒng)造成影響，出水余氯0.05ppm，COD1.5ppm，達到反滲透系統(tǒng)進水要求。 數(shù)量：1臺 直徑：600

12、材質：304 要求過濾器耐水壓0.6MPa。 過濾器的反洗膨脹率為40-50% 設備內部設有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象 進水設有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力 可實現(xiàn)自動反洗、正洗和運行 消毒方式：巴氏消毒第26頁/共92頁 純化水的制備 軟化器 軟化器是將原水通過鈉型陽離子交換樹脂，使水中的硬度成份Ca2，Mg2+與樹脂中的Na相交換從而吸附水中的Ca2+，MG2+使水得到軟化。如以RNa代表鈉型樹脂，其交換、再生過程如下： 2RNaCa2+R2Ca2Na R2Ca2NaCl2RNaCaCl2 數(shù)量：2臺 交替再生運行 材質：304 直徑：600 過濾器的反洗膨脹率為50-100%

13、設備內部設有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象 進水設有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力 設有氣動閥，可實現(xiàn)自動再生和運行第27頁/共92頁 純化水的制備 精密過濾器 精密過濾器主要是去除系統(tǒng)中帶入的大顆粒（如管路的銹蝕產物等），防止膜受到大顆粒的沖擊和劃傷，并保護高壓泵不受意外碎片的傷害。 過濾精度：5m 外殼材質：304 廠家：吉林華通第28頁/共92頁 純化水的制備 NaOH加藥裝置 加入NaOH，用以調節(jié)RO進水pH值，使RO出水中CO2氣體以離子態(tài)形式溶解于水中，能通過RO膜去除，使產水滿足要求。 計量泵 型號：P126 手動調節(jié) 數(shù)量：1臺 品牌：美國LMI 附件：加藥箱，四功能閥防

14、虹吸、背壓第29頁/共92頁 純化水的制備 反滲透主機 一級反滲透裝置 選用不銹鋼4寸膜殼，3芯裝，5支。 RO膜元件排列方式：一級二段，按2:2:1排列。 產水量3000L/h 二級反滲透裝置 選用不銹鋼4寸膜殼，3芯裝，3支。 產水量2000L/h第30頁/共92頁 純化水的制備 反滲透主機 經DOW公司RO膜計算軟件結果如下： 一級進水流量:4m/h 一級淡水流量:3m/h 一級濃水排放量:1m/h 最低工作壓力：7bar 消毒方式：巴氏消毒 進水溫度:25 水回收率：75% RO膜設計使用年限：3年 進水水源：預處理產水 二級進水流量:3m/h 二級淡水流量:2m/h 二級濃水排放量：

15、1m/h 最低工作壓力：7bar 消毒方式：巴氏消毒 進水溫度:25 水回收率：100% RO膜設計使用年限：3-5年 進水水源：一級RO產水第31頁/共92頁 純化水的制備 紫外線殺菌器防止管道上的滯留水及容器管道內壁滋生細菌而影響供水質量，在純化水儲罐的出口設置大功率的紫外線殺菌器（強度顯示或時間記錄器）。第32頁/共92頁 純化水的制備 微孔過濾器 在制藥用水制備中，通常使用微孔薄膜過濾器作為反滲透等除鹽設備的保安過濾器、用水終端的除菌過濾以及制藥用水貯罐的呼吸除菌過濾。常用的濾材有以下幾種。聚偏二氟乙烯； 聚丙烯； 聚砜； 尼龍； 聚四氟乙烯（PTFE）； 金屬復合膜；第33頁/共92

16、頁 純化水的制備 所需的軟件 純化水崗位職責 純化水制備崗位操作規(guī)程 純化水系統(tǒng)操作規(guī)程 純化水系統(tǒng)制備崗位記錄（含監(jiān)測指標） 純化水系統(tǒng)運行記錄第34頁/共92頁純化水的貯存與分配輸送常溫貯存和常溫分配純化水采用循環(huán)系統(tǒng)純化水儲罐停機后保存24小時后，就排空不能使用純化水機停用10天后需要進行三個周期的驗證第35頁/共92頁 純化水的貯存與分配輸送第36頁/共92頁純化水的貯存與分配輸送 純化水的貯存與分配輸送 -所需軟件 純化水系統(tǒng)貯存和輸送管理規(guī)程 關鍵點：貯存時間、貯存方式 停產多長時間需要再驗證 。第37頁/共92頁純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 巴氏消毒 通常采用熱交換器，以蒸汽或電加熱作

17、為熱原，消毒的介質是系統(tǒng)中的純化水本身；在設備和管道消毒中也可以直接將貯罐中的純化水加熱作為 消毒器，水溫控制在80以上，開啟水泵循環(huán)沖刷水處理設備和管道第38頁/共92頁 巴斯德滅菌 巴斯德滅菌（Pasteurization） 是法國科學家巴斯發(fā)明 的滅菌法，故又稱巴氏消毒。 巴氏消毒適宜不耐熱物品滅菌，能有效地控制水系統(tǒng)的 內源性微生物污染。 制藥系統(tǒng)常用的滅菌方法第39頁/共92頁 巴斯德滅菌方法 采用80以上的熱水循環(huán)1-2h，是純化水系統(tǒng)行之有效的消毒滅菌方法,通常每周消毒1-2次,每次1-2h,其微生物污染水平能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。第40頁/共92頁 臭氧消毒

18、臭氧(O3) 常溫、常壓下無色，有特臭的氣味，具有強氧化作 用。臭氧是一種強氧化劑，具高效廣譜殺菌作用，殺菌率在 99%以上； - 對細菌繁殖體、細菌芽胞、病毒、真菌、原蟲和賈弟鞭毛蟲胞 曩具較強的滅活效果。 - 能有效地除去水中殘留有機物、脫色、除嗅味、殺菌等具有顯 著效果。 - 可降低水中總有機鹵化物的濃度，而且不會產生有害的殘留物。 - 受PH、 溫度的影響很小。因此在國外受到普遍的重視，自 1905 年起，臭氧就開始用于水處理。第41頁/共92頁 臭氧消毒 在水處理系統(tǒng)中，水罐、交換柱以及各種過濾器、 膜和管道，會不斷的滋生和污染微生物，目前臭 氧是純水系統(tǒng)中去除細菌和病毒的最好方法之

19、一。第42頁/共92頁 臭氧的滅菌原理 O3滅菌有以下3種形式： 1.臭氧能破壞、分解細菌的細胞壁，很快地擴散透進細 胞內，氧化分解細菌內部葡萄糖所需的酶，使細菌滅活 死亡。 2.破壞細菌的新陳代謝直接與細菌、病毒作用，破壞它 們的細胞器和DNA、RNA，導致細菌死亡。 3.透過細胞膜組織，侵入細胞內，作用于外膜的脂蛋白 和內部的脂多糖等大分子聚合物， 使細菌發(fā)生通透性畸 變而溶解死亡。第43頁/共92頁 存在的問題 - 臭氧穩(wěn)定性差容易分解為氧氣，故不能裝瓶儲 存和運輸，必須現(xiàn)場制備立即使用。 - 設備投資大、電耗大、成本高，造成運輸管理 比較復雜。第44頁/共92頁 臭氧消毒的注意事項 -

20、 臭氧最適用于水質及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)。 - 水中有機物含量對滅菌效果有一定影響；水中濁度 小于5mg / L影響極微，增大時臭氧的消耗量將會升高， 其消毒能力降低。 - 污染有機物的水中用臭氧處理后，大的有機物分子會破 裂成微生物新陳代謝的營養(yǎng)源，因此，在沒有維持管網 臭氧濃度的情況下會使水質惡化。第45頁/共92頁 殘存臭氧去除法 臭氧殘存量一般控制在小于0.0005-0.5 mg/L的水平。 去除方法有活性炭過濾、熱破壞、紫外線輻射等。最 常用的方法是紫外線輻射，一般消除1 mg /L臭氧殘留 所需紫外線照射量為900000micro; Ws/cm2。第46頁/共92頁紫外線消毒紫外線

21、殺菌的原理微生物、病毒、噬菌體內都含有RNA和DNA，而RNA和DNA 具有多核苷酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能團發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當核酸吸收的能量達到細菌致死量而紫外光的照射保持一定時間時，細菌便大量死亡。第47頁/共92頁 根據生物效應的不同，將紫外線按照波長分為四部分； A波段波長范 為400 nm 320 nm 。 B波段波長范圍為320 nm275 nm。 C波段（波長范 275nm200nm。 D波段波長范圍為200nm 10nm 。 紫外線消毒第48頁/共92頁 波長在200-300nm之間的紫外線具滅菌作用，其中以

22、 254-257nm波段滅菌效果最好。 C波段的紫外線會使細菌、病毒、芽孢及其他病原菌 的DNA喪失活性，從而破壞它們的復制和生存的能力。 紫外線消毒第49頁/共92頁 由外殼、低壓汞燈、石英套管及電氣設施等組成。 外殼 高強度低壓汞燈 電氣設施 石英套管 第50頁/共92頁 使用紫外線滅菌時，由于長期使用紫外線，有可使殺裝置或 其附近的非金屬材料老化，使之降解，導致電阻率的改變。 注意事項 - 高的殺滅率，一般要求大于99.9%。 - 當純化水通過該裝置后，電阻率降低值不得超過 0.5MCM(25)。 第51頁/共92頁紫外消毒的影響因素和注意事項 紫外光線殺菌效果的決定因素 紫外線的強度、

23、紫外線光譜波長和照射時間 波長為253.7nm殺菌能力最強 因此要求用于殺菌的紫外燈的輻射光譜能量集中在253.7nm 左右，以取得最佳殺菌效果。第52頁/共92頁紫外消毒的影響因素和注意事項為取得最佳殺菌效果使用紫外線燈的輻射光應在253.7nm左右。安裝位置 紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點越近越好但應留有一定 的操作空間。由于被殺死的細菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安 裝過濾器，一般要求濾膜孔徑為0.22m 。第53頁/共92頁紫外消毒的影響因素和注意事項 流量 當紫外殺菌器功率不變、水中微生物污染波動小時， 流量對殺菌效果有顯著的影響，流量越大、流速越 快，被紫外線照射的時間

24、就越短； 細菌被照射的時間縮短，被殺菌的概率也因而下降。第54頁/共92頁紫外消毒的影響因素和注意事項水的物理化學性質- 水的色度、濁度、總鐵含量對紫外光都有不同程的吸收，其結果是降低殺菌效果。- 紫外線殺菌器對水質的要求一般為：色度15濁度5總鐵含量0.3mg/L細菌含量900個/ml。第55頁/共92頁紫外消毒的影響因素和注意事項 水的吸收系數(shù)越高，輻射強度就越弱，殺菌能力降 低由于光能透過固體物質，故水中懸浮顆粒會降低 紫外線的殺菌效率,水中鈣鎂離子對紫外線吸收很小。 第56頁/共92頁紫外線消毒 燈管功率 燈管實際點燃功率對殺菌效率影響很大。隨著燈點燃時間的增加，燈的輻射能量隨之降低，

25、殺菌效果亦下降。 試驗證明，1000W的紫外線燈點燃1000h后，其輻射能量將降低40%左右。 隨著時間的推移，紫外燈的功率會逐漸減弱，一般低于原功率的70%即應更換。第57頁/共92頁介質溫度的影響 紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁的溫度有關。 當燈管周圍的介質溫度很低時，輻射能量降低，影響殺菌效果。 第58頁/共92頁紫外線消毒解決方法通常將紫外燈管安置在一個開口的石英套管內，以便使燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣夾層，這樣，即可及時散發(fā)掉燈管本身的熱量，又可避免低溫水對紫外燈管發(fā)光功能的影響，并使其周圍的溫度保持在25-35左右的最佳運行狀態(tài)。第59頁/共92頁紫外線消毒石英套管 石英材料的純

26、度高，紫外線的透過率高。 石英套管的維護 - 應保持石英套管的清潔狀態(tài)，定期將套管抽出，用無水乙醇擦拭。通常，每年至少1次。 - 紫外線殺菌燈應連續(xù)運行，減少燈的開啟次數(shù)，每開關1次，將減少3h的使用壽命，使用前應預熱10-30min。 - 電壓穩(wěn)定，波動范圍不得超過額定電壓的5%，否則應安裝穩(wěn)壓器。第60頁/共92頁紫外線消毒 水層的厚度同紫外線殺菌效果的關系 舉例 第61頁/共92頁紫外線消毒 在上述流速條件下，紫外線有效滅菌水層厚度不超過2.2cm。 - 水中含有芽胞細菌 水層厚度應減少至1.4cm，水的流速少至90L/h。 - 水中含有泥砂污物 有效水層厚度還 應下降，水流速度亦減小。

27、 否則就達不到預期的滅菌效果。第62頁/共92頁濾過除菌法 本法系利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或 液體中微生物的方法。 生產中常用除菌過濾器有圓盤式過濾器和筒式過濾器，采用 孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料。 濾膜材質依過濾物品的性質及過濾目的而定。第63頁/共92頁濾器的選擇 過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物 質，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。 濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽 進行滅菌。第64頁/共92頁濾過除菌法 藥品生產中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過022um。 在微生物檢驗中可使用孔徑不超 過045um的濾膜。試驗常用的生物指示劑為缺

28、陷假單胞菌(Pseudomonas diminuta)。第65頁/共92頁濾過除菌法過濾過程中無菌保證與過濾液體的初始生物負荷過濾器對數(shù)下降值LRV（Log reduction value有關。LRV-系指規(guī)定條件下，被過濾液體過濾前的微生物數(shù)量與過濾后的微生物數(shù)量比的常對數(shù)值。即： LRV=IgN0LgN 式中N0為產品除菌前的微生物數(shù)量。 N為產品除菌后的微生物數(shù)量。第66頁/共92頁濾過除菌法 LRV 表示過濾器的過濾除菌效率。 對孔徑為022um的過濾器而言，要求每lcm2有效過濾面 積的LRV應不小于7。 過濾除菌時，被過濾產品總的污染量應控制在規(guī)定的度內。 為保證過濾除菌效果，可使

29、用兩個過濾器串連過濾，或在 灌裝前用過濾器進行再次過濾。第67頁/共92頁濾過除菌法 在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關鍵參數(shù)： 濾膜孔徑的大小及分布， 濾膜的完整性及LRV進行監(jiān)控。 在每一次過濾除菌前后均應作濾器的完整性試驗， 氣泡點試驗 壓力維持試驗 氣體擴散流量試驗 確認濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。 除菌過濾器的使用時間應進行驗證，一般不應超過一個 工作日否則應進行再驗證。第68頁/共92頁生物指示劑的應用 在滅菌程序的驗證中，盡管可通過滅菌過程某些參數(shù)的監(jiān)控來評價滅菌效果，生物指示劑的被殺滅程度，則是評價一個滅菌程序有效性最直觀的指標。 在生物指示劑驗證試驗中，需確

30、定孢子在實際滅菌條件下的耐受性，并確定孢子的純度和數(shù)量。第69頁/共92頁驗證試驗常用生物指示劑滅菌法 生物指示菌 D值 活孢子數(shù) 濕熱滅菌 嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子 1.51.53.0min 53.0min 510105 5 5 510106 6個干熱滅菌 枯草芽孢桿菌孢子 大于1.5min 51.5min 510105 5 5 510106 6個(去熱源) 大腸埃希菌內毒素 不小于1000單位 輻射滅菌 短小芽孢桿菌孢子 3KGy(放射劑量25 KGy) 5 510107 7 5 510108 8個氣體滅菌 枯草芽孢桿菌孢子 大于2.5min 52.5min 510106 6 5 510106

31、 6(環(huán)氧乙烷)過濾除菌 缺陷假單胞菌 孔徑為022um的濾器 粘質沙雷菌 孔徑為045um器第70頁/共92頁 純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 臭氧消毒 通過臭氧發(fā)生器，產生的臭氧與水混合制備一定濃度的臭氧水，并在一段時間循環(huán)，達到消毒效果。 1、對空氣消毒的有效濃度：在臭氧發(fā)生器開啟后 40min 內潔凈室內臭氧濃度10ppm 維持2小時 2、對物體表面消毒的濃度 3、對水的消毒濃度 4、安全濃度0.1ppm（毫克/立方米）臭氧滅菌后，臭氧濃度衰減至安全標準0.1ppm 所需的時間應30min。第71頁/共92頁純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 紫外線消毒 波長為254nm的紫外線透過水層能殺滅細菌 1、殺

32、菌速度快、效率高，3KW的紫外線照射10s后，對大腸桿菌去除率為98% 2、體積小，輕便，耗電低，壽命長（記錄時間） 3、適用于各種水的流量下使用，不改變水的物理、化學性質第72頁/共92頁 純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌 蒸汽滅菌 對制藥用水而言，蒸汽滅菌有其特定的對象主要適用于注射用水系統(tǒng)。因此，蒸汽滅菌系指采用純蒸汽對注射用水系統(tǒng)（包括貯罐、泵、過濾器使用回路等）內部和進行巴氏消毒不同，純蒸汽滅菌要求被滅菌的回路必須耐受0.103MPa以上的壓力。 蒸汽滅菌的原理及應用范圍 組細胞的蛋白質分子的功能取決于它的特殊結構，在一定高溫條件下受熱時，蛋白質分子內氫發(fā)生斷裂，影響了分子空間構型的重排，從而

33、導致微生物的死亡。因些，蒸汽滅菌中使用飽和蒸汽是至關重要的。第73頁/共92頁純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌第74頁/共92頁純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌所需軟件純化水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程定期消毒頻率 消毒方式（驗證）純化水系統(tǒng)的清洗消毒記錄第75頁/共92頁 純化水系統(tǒng)的監(jiān)測 純化水系統(tǒng)的監(jiān)測管理規(guī)程 監(jiān)測點 頻率第76頁/共92頁 純化水系統(tǒng)的驗證第77頁/共92頁 注射用水制備 工藝流程 蒸餾水機 生產注射用水 蒸餾法，進一步去除原水中微生物、內毒素和無機離子 常用設備：多效蒸餾水機 工藝示例 純化水 -多效蒸餾 -注射用水儲罐 -微孔過濾器（超濾）-用水點第78頁/共92頁概述常見的注射用水系統(tǒng)呼

34、吸過濾器多效蒸餾水機溫度WFI儲罐TOC總有機碳使用點循環(huán)水泵純蒸汽純化水制備系統(tǒng)分配系統(tǒng)第79頁/共92頁 注射用水制備 整臺設備由5臺塔、5只換熱器、一臺冷凝器、機架、一臺進料水泵、一臺冷卻水泵、水箱、控制柜等組成，5只換熱器分別裝在5只塔內，塔內的結構分為兩部分，即加熱室及蒸發(fā)室，加熱室由多根管子的外壁及塔芯組成，蒸發(fā)室由多根管子的內壁及塔體組成，為防止蒸汽中液滴夾帶，在蒸發(fā)室內裝有螺旋板，它的作用是除去蒸汽中的液滴冷凝器內裝有冷卻水盤管和進料水盤管； 第80頁/共92頁 注射用水制備 原料水從管口導入蒸餾水機通過流量計、隔膜閥、進入冷凝器，在冷凝器中受到來自各塔的高溫蒸餾水以及末塔二次

35、蒸汽的預熱，原料水流出冷凝器的溫度在80110之間，然后再依次流過末塔II塔、I塔換熱器內，受到各效加熱蒸汽的預熱，溫度逐步提高，然后從I塔的頂部進入列管管內時，溫度已超過130,進入I塔的高溫原料水受到工廠蒸汽加熱（塔內列管管間）它沿著管子內表面呈薄膜狀流下，并迅速蒸發(fā)；加熱蒸汽在I塔放出熱量后的冷凝水通過疏水閥排出；上述的原料水一部分被蒸發(fā)后，所生成的蒸汽通過螺旋分離板去除蒸汽中夾帶的水滴以及熱原后，導入II塔的管間作為II塔的加熱熱源，另一部分未蒸發(fā)的原料水通過節(jié)流孔板，經節(jié)流膨脹后進入II塔的塔內列管被再度濃縮和蒸發(fā)。以后各塔均以同一原理依次類推，最后從塔出來的高純度、合格的高溫蒸餾水

36、和末塔的二次蒸汽全部引入冷凝器被原料水和冷卻所冷卻、冷凝；蒸餾水的出口溫度控制在9299，從冷凝器出來的蒸餾水質量用裝在蒸餾水管道上的電阻率儀在線監(jiān)測控制，若蒸餾水符合規(guī)定的質量要求即從產水口輸出，反之即從排放口排出，冷凝器內部的不凝性氣體從不凝性氣體排放口排放。 第81頁/共92頁 注射用水制備 夾帶分離： 當帶有液滴的水蒸汽到達柱的底部時，被當帶有液滴的水蒸汽到達柱的底部時，被強制改變方向強制改變方向180180度。這種方向的改變就將包含有雜質度。這種方向的改變就將包含有雜質和微粒的水滴從蒸汽中剝離，積聚在柱的底部成為殘液。和微粒的水滴從蒸汽中剝離，積聚在柱的底部成為殘液。這樣就完成了第一

37、個夾帶分離過程。蒸汽圍繞著螺旋狀這樣就完成了第一個夾帶分離過程。蒸汽圍繞著螺旋狀的導管，繼續(xù)在柱的上升空間垂直上升，并繼續(xù)提高速的導管，繼續(xù)在柱的上升空間垂直上升，并繼續(xù)提高速度。螺旋導致離心運動，將殘留的微液滴排到柱的外壁。度。螺旋導致離心運動，將殘留的微液滴排到柱的外壁。這些精微液滴包含雜質和熱原物質，當它們接近螺旋的這些精微液滴包含雜質和熱原物質，當它們接近螺旋的頂部時，被強制通過內外柱體之間的縫隙（環(huán)型空隙）。頂部時，被強制通過內外柱體之間的縫隙（環(huán)型空隙）。這樣就完成了第二次夾帶分離的過程。分離出來的液滴這樣就完成了第二次夾帶分離的過程。分離出來的液滴聚結成為一層液體薄膜，在重力作用

38、下沿著環(huán)型空隙流聚結成為一層液體薄膜，在重力作用下沿著環(huán)型空隙流下，到達柱的底部成為殘液。無熱原的純蒸汽繼續(xù)上升下，到達柱的底部成為殘液。無熱原的純蒸汽繼續(xù)上升到達柱的頂部，在那里用管輸送到設施內部的使用點。到達柱的頂部，在那里用管輸送到設施內部的使用點。 主要是兩步分離：A、180重力折返分離 B、螺旋離心分離第82頁/共92頁 注射用水儲存與分配 三種方式 1、熱儲存、熱循環(huán)方式，循環(huán)系統(tǒng)始終處于巴斯德消毒狀態(tài)，避免微生物生長繁殖。（70以上保溫循環(huán)） 2、熱儲存、冷循環(huán) 3、冷儲存、冷循環(huán)第83頁/共92頁 注射用水儲存與分配 所需的軟件 所需軟件 純化水系統(tǒng)貯存和輸送管理規(guī)程 關鍵點：貯存時間、貯存方式 停產多長時間需要再驗證 貯存期不超過12小時 停產一天以內，排盡，并進行消毒滅菌 停產一天到一周內，排盡，并進行清洗消毒