現(xiàn)代心力衰竭治療文檔PPT課件

1、第一部分經(jīng)典心力衰竭藥物治療 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為： 心力衰竭主要是由于心肌收縮力減退及由此而引起的血流動(dòng)力學(xué)改變和臨床癥狀，在治療上主張直接刺激心臟收縮，增加左室射血分?jǐn)?shù)及擴(kuò)血管和利尿減輕心臟前后負(fù)荷。 實(shí)踐證明正性肌力藥物短期可產(chǎn)生即刻血液動(dòng)力學(xué)益處，長期增加病殘率和死亡率；直接血管擴(kuò)張劑舒張周圍血管，降低射血阻抗，可能提高射血分?jǐn)?shù)，短期可緩解臨床癥狀，但長期不一定產(chǎn)生臨床效益。第1頁/共48頁經(jīng)典心力衰竭藥物治療方法 尋找病因 病因治療 收縮功能衰竭 舒張功能衰竭 非藥物治療 藥物治療 體力及精神負(fù)荷 利尿劑 利尿劑 Na鹽攝取 血管擴(kuò)張劑 血管擴(kuò)張劑 洋地黃類 鈣拮抗劑 非洋地黃正性肌力藥 -

2、受體阻滯劑 終末期、頑固難治性心衰 心臟輔助裝置 心臟移植第2頁/共48頁 一、利尿劑 利尿劑是治療心力衰竭必不可少的第一線藥物，多中心研究表明，利尿劑對(duì)心力衰竭的療效確切，可有效地緩解臨床癥狀，但不能提高長期生存率和降低心血管事件發(fā)生率。 利尿劑的應(yīng)用原則： 1、根據(jù)心衰程度選擇不同的利尿劑 輕度心衰：噻嗪類； 中度心衰：噻嗪類+潴鉀類； 重度心衰：攀利尿劑+潴鉀類； 極度心衰：攀利尿劑+噻嗪類+潴鉀類 2、從小劑量開始(氫氯噻嗪25mg/d、呋塞米20mg/d）逐漸加量。 3、一旦病情控制（肺部啰音消失、水腫消退、體重穩(wěn)定），即可以 最小有效量長期維持。 4、每日體重的變化是最可靠監(jiān)測(cè)利尿

3、劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。 5、 低、中、高效能的利尿藥均可治療心衰，常與ACE抑制藥和受體阻斷藥合用。 第3頁/共48頁 6、利尿劑用量不當(dāng)有可能改變其他治療心力衰竭藥物的療效和不良反應(yīng)。如利尿劑用量不足致液體潴留可減弱ACE抑制劑的療效和增加受體阻斷劑治療的危險(xiǎn)。反之，劑量過大引起的血容量減少，可增加ACE抑制劑和血管擴(kuò)張劑的低血壓反應(yīng)及ACE抑制劑和Ang II受體阻斷劑出現(xiàn)腎功能不全的危險(xiǎn)。 7、在應(yīng)用利尿劑過程中，如出現(xiàn)低血壓和氮質(zhì)血癥而患者已無液體潴留，則可能是利尿過量，血容量減少所致，應(yīng)減少利尿劑劑量，如患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和氮質(zhì)血癥很可能是心衰竭惡化。終末器官灌注不

4、足的表現(xiàn)，應(yīng)繼續(xù)利尿，并短期使用能增加腎灌注的藥物如多巴胺或多巴酚丁胺。 8、出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)（常伴有心力衰竭惡化），可用以下方法；靜脈給予利尿劑，如呋塞米持續(xù)靜滴（15mg/d）；兩種或兩種以上利尿劑聯(lián)合應(yīng)用；應(yīng)用增加腎血流的藥物，如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺或多巴酚丁胺（25ug/kg.min)。 9、對(duì)近期或目前為NYHA心功能IV及心力衰竭患者，可考慮應(yīng)用小劑量的螺內(nèi)酯20mg/d。 10、相對(duì)大劑量的螺內(nèi)酯只用于利尿劑誘發(fā)的持續(xù)性的低鉀患者，盡管同時(shí)使用了ACEI治療。 11、使用保鉀利尿劑應(yīng)反復(fù)檢測(cè)血肌酐和血鉀，在開始治療后每57d測(cè)定1次，直至血肌酐和血鉀值穩(wěn)定，其后每36個(gè)月測(cè)定1

5、次。 第4頁/共48頁 托拉塞米的優(yōu)點(diǎn)： t1/2較長，生物利用度較高為7696，且吸收不受藥物的影響。其利鈉利尿活性是呋塞米的8倍，而排鉀作用卻弱于呋塞米；還能抑制Ang II 的收縮血管和促生長作用。體外實(shí)驗(yàn)證明它抑制大鼠、母牛、豚鼠腎上腺細(xì)胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮與大鼠腎胞漿部分受體的結(jié)合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低嚴(yán)重心衰者病死率的原因 。 利尿與利水的不同意義利尿與利水的不同意義： 除螺內(nèi)酯外均為排鹽利尿藥（利鹽藥），即它們?cè)家諲a+再吸收而后排水，排水是繼發(fā)于排鈉所致。它們?cè)诰徑庑乃サ娜萘砍?fù)荷和充血癥狀的同時(shí)，常伴有RAS和交感神經(jīng)的激活、并降低腎小球?yàn)V過率；對(duì)低鈉者

6、（Na+低滲透性）少效，甚至進(jìn) 一步促其低鈉。在此情況下，袢利尿藥將使電解質(zhì)障礙進(jìn)一步惡化 第5頁/共48頁 利水藥 其原始作用是促水排泄，能留電解質(zhì)而排水。如精氨酸加壓素（AVPAVP）受體阻斷劑能留電解質(zhì)而排水，此有助于機(jī)體動(dòng)員過多體液，又增加血NaNa+ + 的滲透性，此類藥物又稱利水藥（aquareticsaquaretics），它可能是治療低血NaNa+ + 癥的有效藥。精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑： conivaptan第6頁/共48頁二、血管擴(kuò)張劑 硝酸鹽根據(jù)是否含有之間分為兩類,一類是不含酯鍵的無機(jī)硝酸鹽(如硝普鈉);另一類是含有酯鍵的有機(jī)硝酸鹽(如硝酸異山梨酯、硝酸甘油)

7、。硝酸鹽激活NO（一氧化氮），通過鳥甘酸環(huán)化酶作用使細(xì)胞內(nèi)cGMP（環(huán)磷鳥苷）蓄積，cGMP 促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動(dòng)，使血管平滑?。▌?dòng)、靜脈）松弛，血管擴(kuò)張。 不同劑量的硝酸酯類藥物產(chǎn)生不同的效應(yīng)： 1、小劑量-擴(kuò)張周圍靜脈； 2、中劑量-擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈； 3、大劑量-擴(kuò)張外周小動(dòng)脈； 硝酸酯類藥物不同的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)分為： 1、速效硝酸酯：硝酸甘油 2、短效硝酸酯：硝酸異山梨酯 3、長效硝酸酯：單硝基山梨醇酯 適應(yīng)癥： 1、慢性心衰，心功能III、IV級(jí)； 2、急性左心衰與肺水腫（硝普鈉）。 用藥中應(yīng)注意的問題： 硝酸酯類和硝普鈉能顯著擴(kuò)張靜脈容量血管，如血容量不足，則可造成嚴(yán)重的低血壓。第7頁/共

8、48頁 直接血管擴(kuò)張劑治療心力衰竭的作用見于： 減輕心臟前、后負(fù)荷； 減輕心臟瓣膜反流； 減輕心室肥厚，縮小擴(kuò)大的心腔，改善心室重構(gòu)； 控制血壓； 減低氧耗； 改善收縮功能，亦可能改善舒張功能； 改善臟器供血（肼苯達(dá)嗪改善腎血流）； 降低CHF病人住院率，可能改善存活率。 直接血管擴(kuò)張劑治療心力衰竭不利的方面： 副作用相對(duì)較多，可產(chǎn)生“竊血”現(xiàn)象； 易產(chǎn)生耐藥性； 可激活或興奮交感神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)； 降低死亡率和延長生存期方面不如ACEI。第8頁/共48頁 硝酸鹽制劑治療心力衰竭的作用見于： 擴(kuò)張血管，減輕周圍血管阻力，降低心臟前、后負(fù)荷； 降低肺動(dòng)脈壓和心房壓； 降低左室充盈壓，減少二尖

9、瓣反流； 減少心肌氧耗； 減小已擴(kuò)大的心臟容積； 改善血管內(nèi)皮功能（包括冠狀動(dòng)脈）； 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌供血； 改善心臟收縮功能，可能改善舒張功能。 第9頁/共48頁 硝普鈉治療心力衰竭的作用： 硝普鈉的作用機(jī)制與硝酸鹽相同，不同的是硝普鈉可在血管平滑肌中產(chǎn)生大量NO，而且不依賴酶，對(duì)阻力血管（小動(dòng)、靜脈）作用最強(qiáng)，易出現(xiàn)“竊血”，擴(kuò)張側(cè)枝循環(huán)和靜脈的作用不如硝酸鹽。 硝普鈉臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問題： 小劑量開始：0.5-1ug/Kg.min； 緩慢遞增：間隔5-10分鐘調(diào)整劑量，遞增劑量1ug/Kg.min，或血壓下降不超過10%；最大劑量不超過10ug/Kg.min； 穩(wěn)壓維持：將血壓降

10、至目標(biāo)血壓后，以此劑量維持。 應(yīng)避光使用，較長時(shí)間使用需監(jiān)測(cè)氰化物； 腎功能不全慎用，長期使用可致氮質(zhì)血癥； 勿突然停藥，易出現(xiàn)“反跳”，致心衰加重； 保證血容量，否則易致低血壓。 第10頁/共48頁三、正性肌力藥物 （一）洋地黃類 洋地黃制劑是最傳統(tǒng)的治療心衰的藥物，歐洲使用率39-87%，我國使用率更高。地高辛改善心衰短期療效十分肯定，但長期療效至今仍有爭議。1993年開始的前瞻性地高辛試驗(yàn)（PROVED和RADIANCE）及1997年洋地黃研究組（DIG）試驗(yàn)證實(shí)地高辛防止心衰的惡化，改善左室功能和運(yùn)動(dòng)耐量，減少住院次數(shù)，但對(duì)存活率無影響。 適應(yīng)癥： 1、慢性心衰，心功能III、IV級(jí)；

11、 2、伴快速性心房纖顫的心衰。 對(duì)無心衰的心房纖顫或已轉(zhuǎn)為竇律的房顫患者，地高辛應(yīng)慎重使用。 DIG研究提示地高辛對(duì)EF45%的左室舒張期功能不全患者的存活率無不良影響，每日0.25mg劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)體液產(chǎn)生有利作用，亦可用于治療輕度心衰。第11頁/共48頁 慎用適應(yīng)癥: 急性心肌梗死 洋地黃增加心肌收縮不協(xié)調(diào)性，增加心肌耗氧量，并使心外膜冠狀動(dòng)脈收縮，擴(kuò)大心肌梗死范圍。同時(shí)，缺血心肌對(duì)洋地黃的敏感性增加，易致中毒，誘發(fā)心律失常。發(fā)病頭24小時(shí)內(nèi)避免使用洋地黃，急性期左心衰亦不如擬交感胺（多巴酚丁胺）、血管擴(kuò)張劑（硝普鈉）和利尿劑有效。僅適用于心室擴(kuò)大，收縮功能衰竭，有S3心音，且應(yīng)用ACEI、

12、利尿劑或阻滯劑無效者。 高動(dòng)力循環(huán)衰竭（甲亢）：療效差。 肺心病 因肺動(dòng)脈高壓和缺氧，洋地黃可促使肺動(dòng)脈壓進(jìn)一步升高，且易招致洋地黃重度。 左心舒張功能不全：如需應(yīng)用，最好與改善心室舒張的藥物合并使用。 重癥心肌炎 易致心律失常且也無效。第12頁/共48頁 洋地黃治療心力衰竭的現(xiàn)代地位： Lanas報(bào)道地高辛和依那普利治療二尖瓣關(guān)閉不全，心衰II-III級(jí)患者，地高辛明顯改善患者運(yùn)動(dòng)耐量，依那普利可縮小擴(kuò)大的心室，減輕二尖瓣關(guān)閉不全的程度，二者合用療效更好。 PROVED和RADIANCE試驗(yàn)提示，停用洋地黃后患者心功能惡化，臨床癥狀加重，運(yùn)動(dòng)耐量減低。 老年房顫，單用地高辛心室率控制不滿意時(shí)

13、，不宜盲目增大劑量，可合并使用-受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑。無心衰或房顫者禁用洋地黃，否則可增加死亡率。 地高辛、利尿劑、ACEI 三種藥聯(lián)合應(yīng)用效果最好，最佳配伍為： 地高辛+利尿劑+ACEI 優(yōu)于 地高辛+利尿劑 優(yōu)于 ACEI + 利尿劑 優(yōu)于 利尿劑 第13頁/共48頁（二）非洋地黃類正性肌力藥物 1、磷酸二酯酶抑制劑（PDEI） 此類藥物主要有氨聯(lián)吡啶酮（氨力農(nóng)）和二聯(lián)吡啶酮（米力農(nóng)）等，其作用機(jī)制是通過抑制磷酸二酯酶活性，使cAMP降解減少，心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平相應(yīng)升高，鈣離子濃度增加，從而增強(qiáng)心肌收縮力。血管平滑肌內(nèi)cAMP增加則減少肌漿網(wǎng)鈣離子釋放，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。第14頁/共4

14、8頁 用法： 氨聯(lián)吡啶酮（氨利農(nóng)）： 口服吸收迅速（因副作用大已停用），血液濃度0.5-2H達(dá)高峰，靜脈給藥2min起效，10min達(dá)高峰。靜脈注射0.25mg-0.5mg/Kg，負(fù)荷劑量0.75mg/Kg，緩慢注射，繼以5-10ug/Kg.min靜滴維持，每日總量不超過10mg/Kg。 二聯(lián)吡啶酮（米利農(nóng)）： 其正性肌力作用較氨聯(lián)吡啶酮強(qiáng)20倍，毒副作用相對(duì)較少。靜脈給藥：2.5-50ug/Kg稀釋后10min內(nèi)緩注，繼以375-750ug/Kg.min靜滴維持，每日最大總量1.13mg/Kg。 本藥主要由腎臟排除，腎功能衰竭時(shí)應(yīng)減量。第15頁/共48頁 2、擬交感胺類 此類藥物主要有多巴胺

15、（作用于、受體，尤其后者）、多巴酚丁胺（作用于1、 2、 受體）、多巴胺異丁醇（為多巴胺衍生物）等。其作用機(jī)制是與心肌細(xì)胞膜受體結(jié)合，通過G蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP生成cAMP，cAMP使L型鈣通道的鈣內(nèi)流增加，使心肌收縮力增強(qiáng)。 主要適應(yīng)癥： 治療難治性心力衰竭； 終末期心力衰竭； 負(fù)性肌力藥物誘發(fā)心力衰竭惡化短期治療； 心臟手術(shù)中及術(shù)后的急性心力衰竭； 心衰合并低血壓者，聯(lián)合多巴胺+多巴酚丁胺，有較好療效； 心衰伴發(fā)腸系膜灌注不足所致腹痛； 心衰伴發(fā)急性腎功能衰竭。第16頁/共48頁 劑量和方法： 多巴胺： 低濃度（1-2ug/Kg.min）主要作用于多巴胺受體，使腎動(dòng)脈、腸

16、系膜動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，腎濾過率增加，產(chǎn)生利尿。中濃度時(shí)（2-10ug/Kg.min）主要興奮1受體，增加心肌收縮力和心輸出量，降低外周阻力，不影響左室充盈壓和心率。高濃度時(shí)（10ug/Kg.min）主要影響受體，其凈作用是提高心輸出量，外周阻力增大，血壓升高。 常用量：開始劑量：1-2ug/Kg.min，視血液動(dòng)力學(xué)情況每15-30分鐘調(diào)整一次劑量，直至血壓、尿量、心率達(dá)到滿意水平，通常5-7ug/Kg.min。 當(dāng)高濃度10ug/Kg.min發(fā)現(xiàn)明顯血管收縮作用時(shí)，可加用阻滯劑或硝普鈉，尤其是心源性休克時(shí)。第17頁/共48頁 多巴酚丁胺 多巴酚丁胺為選擇性1受體興奮劑 ，對(duì)2、 受體興奮性

17、較弱，增加心肌收縮力及心輸出量，降低左室充盈壓、肺動(dòng)脈楔嵌壓及外周阻力，但不明顯增快心率。 常用劑量：2.5-10ug/Kg.min，開始劑量為2-3ug/Kg.min，間隔10-30分鐘可增加1-2ug/Kg.min，直到達(dá)到理想的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。 適應(yīng)癥同多巴胺，但對(duì)低心排綜合癥伴缺血性心臟病者更為適宜。對(duì)低心排綜合癥伴血壓偏低者，多巴胺的縮血管作用優(yōu)于多巴酚丁胺，此時(shí)二者合用可達(dá)到良好的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。 臨床應(yīng)用擬交感胺藥物應(yīng)注意的問題： 勿用堿性液體稀釋； 可致室性早博或心動(dòng)過速； 可致胸悶憋氣； 勿突然停藥，長時(shí)間使用可產(chǎn)生依耐現(xiàn)象。第18頁/共48頁四、鈣離子拮抗劑在CHF的應(yīng)用

18、鈣離子拮抗劑治療心衰的理論依據(jù)： 1、擴(kuò)張血管，降低心臟后負(fù)荷； 2、抗心肌缺血，增加側(cè)枝循環(huán)血流； 3、防止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流造成的細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷過度，改善心室的舒張功能； 4、減慢心率，降低心肌氧耗量； 5、抑制自由基對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞膜的損害及毒性作用（第三代鈣拮抗劑：氨氯地平）； 6、抑制T型鈣通道上調(diào)介導(dǎo)的心肌肥厚和心律失常，可能改善心室重構(gòu)，有益于心衰病人（新型鈣離子拮抗劑：米貝地爾）。第19頁/共48頁 鈣離子拮抗劑臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)： 第一代鈣離子拮抗劑： 心痛定增加收縮期心衰患者心衰惡化發(fā)生率、住院率和利尿劑的使用，同時(shí)反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（腎素活性明顯升高）； 硫氮唑酮對(duì)心肌梗死后心功能不

19、全者亦可增加心血管事件的發(fā)生率。對(duì)擴(kuò)張性心肌病患者在常規(guī)使用洋地黃、利尿劑的基礎(chǔ)上加用地爾硫唑，可改善心功能和臨床癥狀，降低死亡率。但有報(bào)道心肌梗死后患者長期服用后射血分?jǐn)?shù)減低，心功能惡化。 異博定有促進(jìn)心力衰竭發(fā)展的可能，盡管有試驗(yàn)認(rèn)為長期應(yīng)用異博定后血流動(dòng)力學(xué)改善，但全身情況惡化。第20頁/共48頁 第二代鈣離子拮抗劑： （尼索地平、尼卡地平、尼群地平、依拉地平、非洛地平等） 尼索地平對(duì)NYHAII-III級(jí)者，短期可降低全身血管阻力，降低左室舒張末壓，增加左室射血分?jǐn)?shù)。長期使用則激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致心衰惡化。 尼卡地平對(duì)慢性心衰有較好的短期療效，降低全身血管阻力及PCWP，增加運(yùn)動(dòng)時(shí)的

20、心臟指數(shù)。對(duì)缺血性心衰者可提高左室射血分?jǐn)?shù)，但長期應(yīng)用60%的患者交感神經(jīng)激活，臨床癥狀惡化。 尼群地平降低全身血管阻力，增加心臟指數(shù)，可減弱去甲腎上腺素的升壓效應(yīng)。 依拉地平減少全身血管阻力，增加心臟指數(shù)，但PCWP及心率無變化。 非洛地平降低全身血管阻力和血壓，心臟指數(shù)增加，長期應(yīng)用降低左室舒張末壓，改善左室收縮功能，但可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，與利尿劑和ACEI合用不影響死亡率。個(gè)別病人心衰惡化，有增加死亡的危險(xiǎn)。 第21頁/共48頁 第三代鈣離子拮抗劑： 氨氯地平降低外周阻力，無負(fù)性肌力作用，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。 Smith研究142例穩(wěn)定性心衰，氨氯地平治療組（10mg/d）心臟指數(shù)提高，

21、肺血管阻力下降，生活質(zhì)量改善。 Packer研究186例輕-中度心衰者，氨氯地平組運(yùn)動(dòng)時(shí)間增加，55%的患者心衰癥狀改善（對(duì)照組僅有29%），去甲腎上腺素水平下降。 PRAISE試驗(yàn)研究1153例中-重度心衰患者，結(jié)果證實(shí)氨氯地平和安慰劑對(duì)缺血性心臟病者聯(lián)合終點(diǎn)的作用相近，對(duì)擴(kuò)張性心肌病者明顯降低聯(lián)合終點(diǎn)（36.8%vs27.8%)，長期使用對(duì)中-重度心衰患者的死亡率和心血管事件并發(fā)癥無明顯影響。第22頁/共48頁 新型鈣離子通道阻滯劑: 米貝地爾阻滯L及T型通道，擴(kuò)張冠脈，減慢心率。MACHI選擇2400例，心功能II-III級(jí)，EF40%，左室舒張末期徑60mm。治療組總死亡率12%（略低

22、于預(yù)測(cè)值），心衰加重10%，缺血性心肌病加重不到10%。提示米貝地爾可安全地應(yīng)用于心衰病人，短期服用米貝地爾不會(huì)使輕-中度慢性心衰病人的心功能惡化。第23頁/共48頁第二部分現(xiàn)代心力衰竭藥物治療 現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為：心力衰竭的病理生理過程中有兩個(gè)重要改變，即心臟與外周循環(huán)異常的血液動(dòng)力學(xué)改變及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，二者共同作用的結(jié)果是心室（心?。┲貥?gòu)，從而促進(jìn)心衰的發(fā)生與發(fā)展。 神經(jīng)內(nèi)分泌激素拮抗劑通過阻斷或拮抗RAS系統(tǒng)、去甲腎上腺素系統(tǒng)、內(nèi)皮素等改善心衰患者的異常血流動(dòng)力學(xué)變化、心肌細(xì)胞和間質(zhì)重構(gòu)，從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，延長生存期，降低死亡率。第24頁/共48頁 心衰致病因素 神經(jīng)內(nèi)分泌

23、激素激活 兒茶酚胺，腎素、血管緊張素 醛固酮，內(nèi)皮素； 神經(jīng)內(nèi)分泌激素拮抗劑 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 血管緊張素受體拮抗劑 醛固酮拮抗劑 -受體阻滯劑 左室重構(gòu) 心肌能量代謝異常 ATP不足-心肌細(xì)胞凋亡 心力衰竭 ATP耗竭-心肌細(xì)胞死亡 細(xì)胞內(nèi)CP減少-心肌收縮力下降 死亡 補(bǔ)充 外源性磷酸肌酸 第25頁/共48頁 一、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 心衰早期腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)即已激活，其中血管緊張素II具有強(qiáng)烈的血管收縮、促醛固酮釋放作用，同時(shí)還能與神經(jīng)末梢突觸前血管緊張素受體結(jié)合，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放。而腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化又主要來自腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的刺激，這兩個(gè)

24、系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)，共同活化或被抑制。也只有當(dāng)這兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)被活化時(shí)才能影響心衰患者心臟的神經(jīng)激素受體-G蛋白信號(hào)傳遞功能。 血管緊張素II通過兩類受體起作用，I型受體（AT1）發(fā)揮血管收縮和促增生作用；II型受體可能與抑制細(xì)胞增生、減慢細(xì)胞凋亡和心室重構(gòu)有關(guān)。第26頁/共48頁 ACEI不僅阻滯Angio-II的生成，也增強(qiáng)激肽介導(dǎo)的血管效應(yīng)，從而產(chǎn)生有益的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。 ACEI短期治療降低外周血管阻力，但不增加心輸出量和射血分?jǐn)?shù)；降低休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)左室充盈壓；減少由于醛固酮增加造成的水鈉潴留，有益于心衰癥狀的緩解。其近期療效不如直接血管擴(kuò)張劑和地高辛，遠(yuǎn)期療效優(yōu)于近期療效。 ACEI遠(yuǎn)期效應(yīng)可

25、減輕心室重構(gòu)，降低死亡率，提高長期生存率。此效應(yīng)明顯優(yōu)于直接血管擴(kuò)張劑。 ACEI可通過減少心肌細(xì)胞凋亡逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)而改善心臟血液動(dòng)力學(xué)。 多中心研究表明，ACEI可延長輕、中、重度心衰患者的生存時(shí)間，其心功能III-IV級(jí)，LVEF25%者，其死亡率降低25-30%；在癥狀較輕的左室功能受損組，其死亡率降低10-15%。第27頁/共48頁 ACEI應(yīng)用提示： 適應(yīng)癥： 慢性輕、中、重度心力衰竭患者，LVEF35-40%，加利尿劑并可與洋地黃或B-阻滯劑合用者；左室功能障礙雖無心衰癥狀但有可能發(fā)生心衰危險(xiǎn)者。 禁忌癥： ACEI曾發(fā)生血管性水腫或無尿腎衰或妊娠；SBP90mmHg；血肌苷3mg

26、/dl；雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；血鉀增高5.5mmol/L。不用于急性心衰或重癥頑固心衰需靜脈擴(kuò)容的病人。 注意： 對(duì)液體潴留的病人應(yīng)ACEI與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用；告之病人ACEI即刻不會(huì)見癥狀改善，需治療幾周或幾月方可見效；即使未見良好反應(yīng)也應(yīng)堅(jiān)持，因?yàn)锳CEI會(huì)降低疾病進(jìn)展。第28頁/共48頁 ACEI的使用方法： ACEI的處方原則： 小劑量開始（如依那普利2.5mg，2/日），開始用藥前確保利尿劑量最合適。 逐漸加倍增量，如能耐受且無副作用，可隔周加倍劑量。 滴至目標(biāo)（靶）劑量，如在逐漸加倍劑量過程中無不良反應(yīng)，則可滴定法逐漸加量至目標(biāo)（靶）劑量，劑量不由臨床反應(yīng)而定。 大劑量維持，臨床研究證實(shí)，

27、大劑量較小劑量血液動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌激素及預(yù)后益處更多。 長期治療，達(dá)目標(biāo)劑量后如能耐受應(yīng)長期維持治療，如不能耐受可略減量維持，不宜輕易停藥，避免病情惡化。第29頁/共48頁 ACEI常用制劑推薦劑量 藥名 開始劑量 常用劑量 目標(biāo)劑量 維持劑量 開博通 6.25mg 25-50mg/d 150mg/d 150mg/d 依那普利 2.5mg 5-10mg/d 20- 40mg/d 40mg/d 賴若普利 2.5mg 5-10mg/d 20mg/d 20mg/d 第30頁/共48頁ACEI治療的危險(xiǎn)性 主要副作用來自： 血管緊張素抑制效應(yīng)（低血壓、腎功能惡化及高血鉀） 緩激肽增加效應(yīng)（咳嗽、血管

28、性水腫） 其他：皮疹、味覺異常 臨床表現(xiàn)： 低血壓：多于治療開始時(shí)或加量過程中，可伴腎功能惡化，RAS系統(tǒng)激活越明顯越易發(fā)生，低鈉或大量利尿后也易出現(xiàn)。此時(shí)應(yīng)停用利尿劑1-2天。 腎功能惡化：GFR取決于Angio-II介導(dǎo)出球小動(dòng)脈收縮，若依賴RAS系統(tǒng)保持腎血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者（NYHA IV級(jí)或低鈉），用ACEI易致氮質(zhì)血癥。嚴(yán)重心衰時(shí)15-30%的病人血肌苷升高。 鉀潴留：尤在腎功能惡化、補(bǔ)鉀或有糖尿病時(shí)明顯。 咳嗽：發(fā)生率5-15%，如不能耐受改用AII受體拮抗劑。 血管性水腫：發(fā)生率1%，但可致命。 第31頁/共48頁二、血管緊張素受體（AT1-R）拮抗劑 Ang II的生理效應(yīng)由AT

29、1受體介導(dǎo) AT1受體拮抗劑阻斷了Angio II 與受體結(jié)合，從而阻斷A II 的生物學(xué)效應(yīng)。 AT1受體拮抗劑與ACEI的區(qū)別： 抑制RAS系統(tǒng)比ACEI更具有特異性和有效性，A II 在心血管中組織中15-30%由ACE催化而來，而70-85%由糜酶催化而來，即糜酶通路。體循環(huán)的RAS由ACE的催化為主，組織中的RAS則以糜酶催化為主，ACEI只能抑制經(jīng)典通路，不能抑制糜酶通路。第32頁/共48頁三、抗醛固酮治療 左室重構(gòu)是心力衰竭的病理學(xué)基礎(chǔ)。醛固酮通過促進(jìn)I、型膠原纖維增生而引起間質(zhì)膠原增殖，造成心肌纖維化，是左室重構(gòu)的重要原因。 ACEI及血管緊張素受體（AT1-R）阻斷劑治療雖可

30、使血漿醛固酮水平下降，但長期治療則可見醛固酮“逃逸”現(xiàn)像，因此，對(duì)抗醛固酮的藥物（如意爭性醛固酮受體拮抗劑安體舒通）可以逆轉(zhuǎn)心肌及血管間質(zhì)膠原網(wǎng)狀支架過度增生所形成的纖維化。 RALES試驗(yàn)證實(shí)安體舒通可使嚴(yán)重充血性心衰病人死亡率下降30%。 Consensus研究顯示嚴(yán)重充血性心衰病人血漿醛固酮水平高者死亡率明顯升高，當(dāng)醛固酮下降時(shí)其死亡有所下降。第33頁/共48頁四、 -受體阻滯劑 （一） -受體阻滯劑治療心力衰竭的應(yīng)用基礎(chǔ) 30年前認(rèn)為，交感神經(jīng)系統(tǒng)為衰竭心臟提供了重要支持， -阻滯劑對(duì)衰竭心臟有害。近20年研究認(rèn)為長時(shí)間的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活對(duì)衰竭心肌有害， -阻滯劑對(duì)心力衰竭病人將產(chǎn)生有

31、利影響。 1、心衰時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性 研究發(fā)現(xiàn)： （1）心衰時(shí)伴隨循環(huán)中去甲腎上腺素活性進(jìn)行性升高； （2）血漿去甲腎上腺素水平升高與該病的嚴(yán)重程度成正比； （3）血漿去甲腎上腺素水平越高的患者遠(yuǎn)期預(yù)后越差。第34頁/共48頁 2、心衰時(shí)長時(shí)間激活交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致血液循環(huán)不良影響 （1）去甲腎上腺素導(dǎo)致心肌細(xì)胞的機(jī)能減退和死亡； （2）通過升高cAMP，去甲腎上腺素可增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，導(dǎo)致鈣超載狀態(tài)和細(xì)胞死亡； （3）去甲腎上腺素可刺激終末分化細(xì)胞生長，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成細(xì)胞凋亡； （4）衰竭心臟介導(dǎo)異常生長反應(yīng)方面， 、受體都起作用，因此二者在細(xì)胞凋亡方面都很重要； （5）交感神經(jīng)系統(tǒng)激

32、活可致衰竭心臟心肌缺血，這主要是由于增加心室容積和壓力，從而增加心肌耗氧量。同時(shí)，去甲腎上腺素可引起心臟肥厚，卻限制了冠狀動(dòng)脈向肥厚心肌的供血； （6）去甲腎上腺素可增加心肌自律性而引起室性心律失常，心肌缺血時(shí)，可引起晚期后除極和觸發(fā)活動(dòng)； （7）交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可增加心率或引起心動(dòng)過速，后者惡化衰竭心臟已存在的收縮-頻率關(guān)系異常。第35頁/共48頁 3、心衰時(shí)心肌、血管 、 受體功能變化 （1）非衰竭心臟約80%的心肌受體是1亞型，其余20% 為2受體。兒茶酚胺激動(dòng)心肌細(xì)胞1、 2受體，修飾調(diào)節(jié)性G蛋白，然后依次改變腺苷酸環(huán)化酶的活性和cAMP的濃度； （2）衰竭心臟1受體數(shù)目和密度明顯降低

33、（下調(diào)）， 2受體數(shù)目和密度雖不變，但相對(duì)比例上升到40%，功能亦發(fā)生改變； （3）心衰時(shí)外周受體反應(yīng)性可能增強(qiáng)； （4）心臟存在1受體，它們的刺激導(dǎo)致磷酸酯酰肌醇水解，生成三磷酸肌醇酯，釋放細(xì)胞內(nèi)貯存的鈣離子； （5）正常狀態(tài)，心臟總腎上腺素受體中受體所占比例很小。 但在衰竭心臟， 受體比例升高， 1受體能介導(dǎo)心肌肥厚和增加心臟的興奮性。第36頁/共48頁（二） -受體阻滯劑的臨床應(yīng)用 -受體阻滯劑改善心功能的可能機(jī)制： 1、減慢心率：減慢心率可以提高衰竭心臟的工作效率，亦有利于心肌灌注； 2、改善心室舒張期充盈：CHF患者心率增快，早期舒張充盈受限，左室壓力曲線出現(xiàn)早期低谷-晚期高臺(tái)現(xiàn)象，

34、 -受體阻滯劑使心率減慢延長舒張期，增加減速時(shí)間和舒張晚期充盈，從而改善心功能； 3、減輕交感神經(jīng)和兒茶酚胺的刺激：降低血循環(huán)中去甲腎上腺素水平，阻止交感神經(jīng)過度激活對(duì)心肌的損傷。促進(jìn) -受體密度上調(diào)，提高心肌對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性。 4、調(diào)節(jié)心肌代謝：抑制脂肪分解可預(yù)防異丙腎上腺素引起的心肌耗氧量增加。長期美托洛爾治療可使心肌乳酸碳水化合物代謝的效率提高，耗氧減少。 5、增強(qiáng)免疫功能：重度心衰患者多伴有免疫功能異常， -阻滯劑通過阻斷交感神經(jīng)引起的免疫功能異常，能增加T抑制細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。第37頁/共48頁 -受體阻滯劑的類型： （1）選擇性1受體阻滯劑：美多心安、比索洛爾 （2）抑制1、

35、2受體：心得安、Bucindolol （3）抑制1、 2及-受體：卡洛維地 新型-受體阻滯劑：卡維地洛 卡維地洛為第三代非選擇性-受體阻滯劑，能高效地阻斷1、2-受體及受體，其阻斷l(xiāng)受體的強(qiáng)度是l受體強(qiáng)度的10100倍，無內(nèi)源性擬交感活性。除此之外尚具有獨(dú)特的清除自由基，抗氧化，抗脂質(zhì)過氧化，防止心肌細(xì)胞進(jìn)行性死亡的作用。第38頁/共48頁 -受體阻滯劑的臨床適應(yīng)癥和禁忌癥 1 1、適應(yīng)癥： （1）缺血性心臟病、原發(fā)性心肌病、高血壓病心力衰竭者，所有病人均符合NYHA心功能23級(jí)，或既往心功能4級(jí)；但目前已穩(wěn)定在3級(jí)者； (2）心衰經(jīng)利尿劑、擴(kuò)血管（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）、硝酸酯或地高辛等常

36、規(guī)治療，病情相對(duì)穩(wěn)定； （3）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 0.4 5。 心率偏快、基礎(chǔ)血壓偏高或血漿去甲腎上腺素水平明顯增高者近、遠(yuǎn)期療效尤為明顯。第39頁/共48頁 2 2、禁忌癥： （1）瓣膜性心臟病者； （2）活動(dòng)性心肌炎； （3）NYHA心功能4級(jí)者； （4）準(zhǔn)備再血管化者； （5）病態(tài)竇房結(jié)綜合癥未行起搏器治療者； (6）心率60次/分； （7）血壓：收縮壓 90mmHg或 160mmHg、舒張壓 100mmHg； （8）23度房室傳導(dǎo)阻滯、或進(jìn)展性心臟傳導(dǎo)阻滯未治愈者； （9） 6分鐘步行距離 100米者； （10）持續(xù)性室性心動(dòng)過速未被控制者； （11）正在服用鈣拮抗劑（硫氮唑酮、異搏定）、-受體阻滯劑或IC、III類抗心律失常藥物不能停藥者； （12）肝臟疾患、轉(zhuǎn)氨酶正常3倍者； （13）腎臟疾患、肌苷250umolL者； （14）哮喘發(fā)作者。第40頁/共48頁 -阻滯劑臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問題: 1、 -阻滯劑治療心力衰竭應(yīng)在洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑治療基礎(chǔ)上病情相對(duì)穩(wěn)定情況下開始