阿托伐他汀在慢阻肺急性加重期治療中的研究0216

1、-作者xxxx-日期xxxx阿托伐他汀在慢阻肺急性加重期治療中的研究0216【精品文檔】阿托伐他汀在慢阻肺急性加重期治療中的研究封雋作者單位：467000 河南省平頂山市第四人民醫(yī)院內(nèi)科 通信作者：封雋，Email 863174531【摘要】 目的 研究阿托伐他汀在慢阻肺急性加重期治療中的作用。方法 將103例慢阻肺急性加重期患者隨機(jī)分為兩組，分別為對照組（常規(guī)治療）、研究組（常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他?。?，觀察住院期間患者病情改善程度、住院時(shí)間及病死率。 結(jié)果 研究組與對照組相比較，患者癥狀改善、住院時(shí)間及病死率有明顯區(qū)別，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 阿托伐他汀可改善體內(nèi)炎

2、癥反應(yīng)，降低hs-CRP水平，從而減輕肺組織損傷，在慢阻肺急性加重期的治療中具有積極作用?！娟P(guān)鍵詞】阿托伐他?。桓呙鬋-反應(yīng)蛋白；慢性阻塞性肺疾病急性加重期慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，簡稱慢阻肺)是一種嚴(yán)重危害我國群眾身體健康的常見多發(fā)病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，病死率高，并給患者家庭及全社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在臨床工作中，慢阻肺急性加重期患者在呼吸科住院患者中占有較大比重。目前對于慢阻肺急性加重期的治療主要是以抗感染、解痙平喘為主。他汀類藥物廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療中，在基礎(chǔ)研究及臨床工作中，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有除外

3、降血脂治療外的多種作用。2010-2013年間，我院在慢阻肺急性加重期患者的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀治療患者51例，取得了較好的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。1 資料與方法1.1一般資料 選取2010年2月至2013年11月在我院內(nèi)科住院的慢阻肺急性加重期患者103例。根據(jù)病史、體檢、胸部x線、肺功能等輔助檢查結(jié)果，全部患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)慢阻肺急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)1。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（2）呼吸衰竭；（3）尚未得到有效控制的高血壓病患者；（4）2型糖尿??；（5）有心肌梗死病史；（6）甲狀腺功能減退

4、癥；（7）合并惡性腫瘤者；（8）合并結(jié)締組織病者；（9）對阿托伐他汀過敏或不能耐受者。所有患者隨機(jī)分為兩組：（1）治療組51例，其中男性27例，女性24例。年齡53-87歲，平均為69.8歲。根據(jù)中國慢阻肺診治指南（2013版）綜合評估為B級15例，C級29例，D級7例。（2）對照組52例，其中男性28例，女性26例，年齡51-85歲，平均年齡71.3歲。慢阻肺綜合評估為B級14例，C級32例，D級6例。兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、慢阻肺綜合評估分級上無顯著差異（P>0.05），具有可比性。1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予慢性阻塞性肺疾病的常規(guī)治療，包括氧療、應(yīng)用有效抗生素、支氣管舒

5、張劑、促進(jìn)排痰、糖皮質(zhì)激素等，根據(jù)患者痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整有效抗生素。并對患者進(jìn)行健康教育，改變生活方式，如適當(dāng)活動，戒除吸煙等。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H19990258）口服，每次20mg，每晚睡前服用1次。住院期間觀察患者治療前后白細(xì)胞總數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（N%）、高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、FEV1占預(yù)計(jì)值%（FEV1/FVC)。1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：（1）咳嗽、咳痰、發(fā)熱、呼吸困難癥狀明顯好轉(zhuǎn)；（2）肺部啰音明顯減少；（3）體溫、血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比恢復(fù)正常、基本正常；（4）胸

6、片示炎癥陰影消散；（5）心功能的改變。有效：具有顯效中任何3項(xiàng)。無效：治療后無明顯變化。1.4 檢測方法 根據(jù)患者治療前的臨床表現(xiàn)評估其病情分級。使用MINATO公司Autospiro AS-407肺功能檢測儀測定肺功能指標(biāo)，測得FEV1/FVC。應(yīng)用靜脈全血送化驗(yàn)室檢測白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比。各組均于入院1h內(nèi)及治療后清晨空腹抽取靜脈血3ml檢測hs-CRP。所有標(biāo)本均在30min內(nèi)，1600r/min離心5 min，分離血清，封管，送測。hs-CRP測定以膠體金法測定。hs-CRP檢測試劑盒由中國南京基蛋生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書操作。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSSl0

7、.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，各項(xiàng)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X±S）表示。多組間均數(shù)比較采用ANOVA方法分析，兩組間比較采用配對t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析法，相關(guān)指數(shù)間的相關(guān)性比較采用t檢驗(yàn)，以P0.05為差異有顯著意義。2 結(jié)果2.1 治療組與對照組比較 治療前后，兩組患者癥狀均有不同程度改善，WBC、N%、hs-CRP較入院時(shí)下降，F(xiàn)EV1/FVC有較明顯改善。見表1。表1 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)的對比WBC（×109）N%hs-CRP（mg/L）FEV1/FVC（%）對照組治療組對照組治療組對照組治療組對照組治療組入院時(shí)18.7±1.2819.

8、1±1.3586.7±0.7085.9±1.1122.5±1.2223.1±1.0353.8±0.5554.7±0.612周后11.3±1.28.4±1.4475.7±0.7766.1±1.1514.1±1.654.7±1.1562.9±0.6578.2±0.63t值注：與治療前相比較，P<0.05；與對照組相比較，P<0.05。住院天數(shù)方面，治療組較對照組存在差異。見表2。表2 兩組患者住院天數(shù)的對比對照組治療組平均住院天數(shù)（天）1

9、5.7±1.2521.7±1.22P<0.012.2 病死率的對比 治療組患者死亡2例，病死率為3.9%，對照組死亡5例，病死率為9.6%。兩組病死率比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。表3 兩組患者病死率的對比對照組治療組病例數(shù)（人）5251死亡人數(shù)（人）25病死率（%）3.99.6P<0.012.3 不良反應(yīng) 住院治療期間復(fù)查尿液分析、血糖、血肌酸激酶、肌酐、尿素氮，兩組均未見明顯異常改變。治療組中3例患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高，但均未超出正常參考值高限2倍以上，經(jīng)動態(tài)觀察上述患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶未出現(xiàn)持續(xù)上升，給予口服保肝藥物治療后恢復(fù)正常，未中斷阿托伐他汀口服治

10、療。3 安全性 他汀類藥物已廣泛應(yīng)用10余年，大量的證據(jù)表明長期使用他汀類藥物總體上是安全的?，F(xiàn)市售的他汀類藥物在肌肉和肝臟安全性方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義2。在臨床常用的他汀類藥物中，阿托伐他汀具有足夠充分的安全性證據(jù)3,4。阿托伐他汀的幾個(gè)大型研究，MIRACL、REVERSAL、PROVEIT、TNT和IDEAL研究中，服用阿托伐他汀80mg的患者超過萬人，均未發(fā)生同阿托伐他汀相關(guān)的橫紋肌溶解，轉(zhuǎn)氨酶異常升高超過正常值上限3倍的百分比小于1，充分說明了阿托伐他汀80mg的安全性。目前國內(nèi)阿托伐他汀的長期應(yīng)用以小劑量10-20mg/d為主,一項(xiàng)在中國人群中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、開放對照研究的結(jié)果顯

11、示，阿托伐他汀20mg治療，肝酶升高和肌酶升高的比率都非常低5。4 討論慢阻肺是一種以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙霧等有害氣體的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。本病具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，吸入有害顆?；驓怏w可引起肺內(nèi)氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎癥反應(yīng)。慢阻肺患者肺內(nèi)炎癥細(xì)胞以肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞為主，激活的炎癥細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，包括白三烯B4、IL-8、腫瘤壞死因子-(TNF-)等，這些炎性介質(zhì)夠破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)1。慢阻肺可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)或加重合并癥的發(fā)生。全身炎癥表現(xiàn)有全身氧化負(fù)荷異常增高、

12、循環(huán)血液中促炎癥細(xì)胞因子濃度異常增高及炎癥細(xì)胞異?；罨?，具有重要的臨床意義。hs-CRP是在炎癥因子(如TNF-、IL-6及IL-1等)的刺激下由肝臟合成的急性期炎癥標(biāo)志物，不但反映上游炎癥因子的活性，本身尚具有誘導(dǎo)粘附分子和組織因子的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮、巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)及促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，募集巨噬細(xì)胞至血管壁等作用6。有相關(guān)證據(jù)表明，慢阻肺患者血清中CRP濃度明顯高于正常人群，并且同肺功能減退的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，故CRP的異常，可作為慢阻肺病情嚴(yán)重程度、發(fā)展及預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。阿托伐他汀鈣是合成的降脂藥物，為一種選擇性、競爭性3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。阿托

13、伐他汀最初的角色是作為降血脂藥物為人們熟知的，但在大規(guī)模應(yīng)用于臨床后，其在降血脂作用之外的多效應(yīng)性逐漸被發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)研究表明，阿托伐他汀有明確的抗炎、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用。體外及動物實(shí)驗(yàn)證明阿托伐他汀能作用于多種炎性細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，抑制炎性細(xì)胞因子、相關(guān)蛋白的表達(dá)和效應(yīng)。Tziakas等7發(fā)現(xiàn)對急性冠脈綜合征患者予以短期阿托伐他汀(20mg/d,30d)治療后患者血清MMP-9、IL-6水平和MMP-9/TIMP-2比值顯著降低，提示常規(guī)劑量的阿托伐他汀治療有助于降低患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)水平。REVERSAL研究顯示，與普伐他汀相比，阿托伐他汀能夠更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)斑塊8。分析其原因，在該研究中阿托

14、伐他汀更大幅度地降低了CRP，阿托伐他汀組CRP降低達(dá)36，從而降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)。本研究中，對照組治療前hs-CRP水平同治療組無明顯差異。治療2周后，對照組hs-CRP水平有明顯下降(p<0.01)，而治療組血清hs-CRP水平有顯著下降（p<0.001）。說明阿托代他汀能顯著降低炎癥標(biāo)志物hs-CRP的水平，提示阿托伐他汀具有強(qiáng)大的抗炎、抗氧化作用，可減輕肺部炎癥，起到減輕肺組織纖維化、穩(wěn)定病情的作用。該現(xiàn)象的出現(xiàn)，初步考慮同他汀類藥物可降低巨噬細(xì)胞可溶性細(xì)胞粘附分子-l（sICAM-1）的表達(dá)，減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞脂多糖介導(dǎo)的IL-6和TNF-的分泌有關(guān)9、10。對于肝腎功

15、能正常的老年人調(diào)脂藥物的劑量一般不需要特別調(diào)整。但由于老年人?；加卸喾N慢性疾病需要長期服用多種藥物，加之有不同程度的肝腎功能減退及藥代動力學(xué)的改變，易于發(fā)生藥物不良反應(yīng)，因而對老年人的調(diào)脂治療要個(gè)體化，起始劑量不宜過大，應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測11。參 考 文 獻(xiàn)1. 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版) . 中華結(jié)核和呼吸雜志  2013年36卷04期 255-264.2. Guyton JRBenefit vm risk in 8tatln treatmentAm J Cardiol，200

16、6.97：95C-97C3. Schwartz GG.Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial.JAMA，2001,285:1711-1718.4. Cannon CP,Braunwald E,McCabe CH,et al.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute corona

17、ry syndromes .N Engl J Med,2004,350:1495-1504. 5. 李建勇,胡大一,史旭波，等.不同劑量阿托他汀對冠心病患者的療效和安全性多中心研究.中國心血管病雜志，2005,12:1085-1087.6. Mulvihill NT,Foley JB. Inflammation in acute coronary syndromes. Heart,2002,87(3):201-204.7. Tziakas DN，Chalikias GK,Parissis JT,et al.Serum profiles of matrixmetalloproteinases a

18、nd their tissue inhibitor in patients with acutecoronary syndromes，The effects of short2term atorvastatin administration.Int J Cardiol,2004,94:269-277.8. Nissen SE,Tuzcu EM,Schoenhage P,et al.Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial.JAMA,2004,291:1071-1080.9. Weber C, Erl W, Weber KS, et al.HMG-COA reductase inhibitors decrease CD11b expression and CD11b-dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesivenesis of monocytes isolated from patients with hypercholesterolem