腦小血管病的診斷及治療

1、腦小血管病的診斷及治療腦小血管病的診斷及治療（Management of Cerebral Small Vessel Disease the Diagnosis and Treatment）安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所楊任民楊任民 患者，男，8585歲歲，農民； 主訴：主訴：緩慢進性聲音嘶啞、飲水嗆咳、進食哽噎緩慢進性聲音嘶啞、飲水嗆咳、進食哽噎感感2 2年余年余； 現(xiàn)病史：現(xiàn)病史：20142014年年1212月發(fā)現(xiàn)聲音嘶啞、飲水嗆咳月發(fā)現(xiàn)聲音嘶啞、飲水嗆咳，未予重視。2015年2月漸出現(xiàn)固體食物吞咽困難，食用稀飯、面條等半流質不受影響。仍未予治療。 2017201

2、7年年1 1月進食時吞咽困難及嗆咳加重月進食時吞咽困難及嗆咳加重，無“晨輕暮重”現(xiàn)象，為求進一步診治入住我院。 既往史：既往史：有“心律失?！?年，未治療，近1年轉為“持續(xù)性房顫持續(xù)性房顫”；2017年1月體檢發(fā)現(xiàn)“多發(fā)性腔隙性腦梗死”。 個人及家族史：個人及家族史：無異常。 查體：查體：神志清楚，語聲略低，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，左側軟腭抬舉稍差，咽反射遲鈍左側軟腭抬舉稍差，咽反射遲鈍；唇反射（+），下頜反射（+）。四肢肌力-，肌張力正常，腱反射正常，雙側Babinski征（-）。 實驗室檢查：實驗室檢查： 血常規(guī)、肝腎功能無明顯異常。 同型半胱氨酸8.5umol/L；血糖：6.0mmol

3、/L； 頸內+顱內血管彩超示：雙側頸動脈內膜稍增厚、毛糙，左側頸內動脈及左側頸外動脈血流速度減慢，雙側椎動脈及基底動脈血流速度減慢，雙側大腦中動脈血流速度減慢。心電圖示房顫（室率90次/分），T波改變。肌電圖未見明顯異常。 MMSE:18分；MoCA：13分 診斷 : 腦小血管病 l 型顱腦MRI：T2 WIFLAIR WI 矢狀T2 WI 人類類為保持腦正常的復雜功能，必須長期維持神經元（含膠質細胞）內外環(huán)境的恒定性/健全性以及腦血流的充分供給，以維持營養(yǎng)、氧氣的供給和代謝產物的排泄 Matthews等通過對英國456例Alzheimer癡呆患者腦的解剖分析，計算出引起Alzheimer癡呆

4、病理變化的危險度，結結果是：腦小血管病與多發(fā)性腦血管病理變化引致果是：腦小血管病與多發(fā)性腦血管病理變化引致Alzheimer癡呆的危險度分別為癡呆的危險度分別為12%與與9%，超過下列，超過下列Alzheimer癡呆癡呆三大主要病理改變三大主要病理改變中的中的神經原纖維變化（神經原纖維變化（11%）及老年斑）及老年斑（8%） Matthews FE，et al.PLoS Med 2009；6：el000180腦腦小血管病的分類 腦腦小血管病小血管病分別受到分別受到包括小動脈、微動脈、微靜脈及毛細血管包括小動脈、微動脈、微靜脈及毛細血管等等病理病理變化的影響，變化的影響，引起以皮質下為中心的引起

5、以皮質下為中心的腦實質產生腔隙梗塞、白質病變、腦實質產生腔隙梗塞、白質病變、微小出血微小出血等各種病理變化等各種病理變化 但MRI等神經影像檢查所發(fā)現(xiàn)的腔隙梗塞與白質病變，卻并不僅限于腦小血管本身的病理變化所致，因此，臨床往往錯誤地慣用腔隙梗塞/腦白質病變作為“腦小血管病”產生的腦實質病理變化名稱的同義詞，雖然腦小血管是引起腔隙梗塞/腦白質病變的主要病因，但事實上，引起腔隙梗塞與白質病變的原因腔隙梗塞與白質病變的原因，并不能完全歸罪于 “ 腦小血管病”等缺血性腦血管病，也應包括高齡者隨加齡產生的腦老年性改變也應包括高齡者隨加齡產生的腦老年性改變 腦小血管病的分類 腦小血管病的分類是通過影像學結

6、合細致的病理觀察作出的分類（Pantoni L，Lancet Neurol 2010；9:689-701） 型：微動脈硬化（高血壓性小血管?。┬停何用}硬化（高血壓性小血管病） 類纖維化蛋白壞死 脂肪玻璃樣變性 微小動脈粥樣硬化 節(jié)段性動脈異常（segmental arterial disorganization）型：腦淀粉樣血管?。ㄉl(fā)性或遺傳性）型：散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病以外的 腦小血管病 如皮質下梗塞伴白質腦病，CADASIL/CARASIL,Febry 病，線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）等型：炎癥性或免疫介導型腦小血管病 包括中樞神經局限性血管炎、Weg

7、ener肉芽 腫、Churg-Strause syndrome（過敏性肉 芽腫）、鏡下多發(fā)性血管炎型：靜脈性膠原纖維?。╒enous Collagenosis disease）型：其他腦小血管病 如放射線照射后腦小血管病、 非淀粉樣微小血管病等 小血管病型 通常， 對于隨年齡增高的背景下，并由于高血壓、糖尿病等腦血管危險因素同時誘發(fā)的腦小動脈（粥樣）硬化，稱做“高血壓性高血壓性腦腦小血管病小血管病”，包括血管性白質腦病之一的Binswanger病，或/及穿透支區(qū)域穿透支區(qū)域腔隙腔隙梗梗塞為主的多發(fā)性腔隙梗塞性癡呆塞為主的多發(fā)性腔隙梗塞性癡呆等。這兩組病因引起的小血管疾病具有共同的發(fā)病機制，往往

8、臨床表現(xiàn)均往往臨床表現(xiàn)均為為VCI（Vascular Cognitive Impairment；血管性認；血管性認知功能減退）或知功能減退）或VaD（Vascular demental ;血管性癡血管性癡呆）呆） MRI/CT高血壓性腦小血管病在高血壓性腦小血管病在MRI-T2WI或或FLAIR WI的的特征特征：雙側腦室前角、后角和體部周圍呈現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則、不完全對稱的白質病變，及多發(fā)性腔隙梗塞; 并大多伴雙側側腦室擴大。倘若僅憑MRI平掃則與VaD鑒別困難，倘若倘若T2WI檢出微出血，有助對本病的診斷檢出微出血，有助對本病的診斷病理特征：受累小血管的平滑肌消失，血管纖維化-玻璃樣變性，內腔狹

9、窄 Selneo OA，et al.Nat Clin Pract Neurol 2006；2:538-547 腦腦小血管病型 型型腦腦小血管病小血管病見于約半數(shù)見于約半數(shù)9090歲以上歲以上的的健康老人健康老人，其病理主要為: :在血管壁中膜緩慢進行性/A4淀粉樣蛋白沉積，往往進展為腦淀粉樣血管?。–AA） 早期/A4淀粉樣蛋白沉著，首先見于大腦皮質淺層及少數(shù)蛛網膜細小血管的管壁，隨后，也可漸沉積于腦膜、大腦或/及小腦的微動脈中膜外側，并向外膜沉積，而且當型腦小血管硬化使/A4淀粉樣蛋白沿血管的驅動力減弱的同時，卻進一步加速型腦小血管病的進展 McCarron MO，et al.Lancet

10、Neurol 2004；3:484-492 以f-MRI對一組MCI者進行檢查，發(fā)現(xiàn)存在皮質微血管梗塞及皮質下白質病變的，占全體受檢MCI者的8%-10%，但老年MCI患者往往易被臨床醫(yī)生忽視、漏診 AD與腦淀粉樣血管病合并存在的頻率也很高 伴炎癥的CAA（cerebral amyloid angiopathy with inflammation；inflammation/CAA）：屬CAA的一個特殊類型，臨床表現(xiàn)為與白質病變出現(xiàn)同時，認知功能急速惡化，并往往易快速進展為重癥型；因此，必須注意早期診斷、早期干預。倘若免疫抑制劑能早期干預，則部分病人有獲得疾病的可逆性過程 Okamoto Y,e

11、t al.Neuroreport 2009；20:990-996腦腦小血管病型 型腦小血管病又稱遺傳性血管性癡呆，包括CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortieal infarcto and leukoencephalopathy）和CARASIL（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcto and leukoencephalopathy） CADASIL是NOTCH3基因變異引起的常染色體顯性遺傳病。主要病理是血管平滑

12、肌變性，一般，達40-60歲時可引起反復皮質下梗塞，并造成認知功能階段性惡化。早期MRI示前顳極病變?yōu)樘卣?，需與Binswanger病鑒別 CARASIL是HtrA1基因變異引起TGF-信號亢進，造成血管壁纖維化 CADASIL與CARASIL均屬難治性腦血管病范疇，迄今尚無任何有效治療方法Joutel A，et al.Nature 1996；383:707-710Harak，et al.N Engl J Med 2009；360:1729-1739.炎癥性或免疫介導型腦小血管病 包括各種血管炎（如 ANCA相關血管炎等）及 結締組織病 （如SLE、Sjogren綜合征等）并發(fā)腦小血管病 型腦

13、小血管病（靜脈性膠原纖維?。?在側腦室周圍尤其前角旁白質的腦靜脈呈不伴 炎細胞浸潤的纖維化，引起血管閉塞，稱作腦室周圍靜脈膠 原?。╬eriventricular venous collagenosis），多見于老年人。 MRI-MRV可見白質疏松及腦靜脈變化。Moody DM，et al.Radiol 1995；191:469-476其他腦小血管病 放射線照射后腦血管病及AD等，中樞神經系統(tǒng)非淀粉病性血管變性疾病等引起的腦小血管病 腦小血管病與癡呆的關系 迄今， 已知與癡呆相關的腦小血管病表現(xiàn)型包括腔隙梗塞、大腦白質病變、微出血（皮質型、深部型）及皮質微梗塞等。但是，對各個類型單獨觀察的研究

14、較少，大多是相互影響，作為癡呆的共同病因 型腦小血管?。和ㄟ^腔隙梗塞、深部微出血、大腦白質病變，共同促進以VCI形式起病 型腦小血管?。和ㄟ^皮質微小梗塞、皮質微出血及大腦白質病變，共同促進以AD的形式發(fā)病 有研究認為，不論型、型腦小血管病均起到促進VCI與AD起病的影響，引起廣義的癡呆 此外，型大多與高血壓、腦出血相關；型大多與腦葉出血/梗塞相關Viswanathan A，et al.Neurol 2009；72:368-3741.(多發(fā)性)腔隙梗塞 多發(fā)性腔隙梗塞尤其大腦基底核-丘腦-深部白質部位的多發(fā)性腔隙梗塞，往往易引起多發(fā)性腔隙梗塞性癡呆 據Nan對修道院修女為對象的研究，多發(fā)性腔隙梗

15、塞既可單獨作為VCI的病因，也同時是促使AD顯化的重要因素之一Snowbon DA，JAMA1997；277:813-8172.大腦白質病變大腦白質疏松與腔隙梗塞同樣是由于小血管病背景下，引起的缺血性白質損害最近據AD神經影像學指引（Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative；ADNI）分析：大腦白質病變是影像學預測AD發(fā)病的重要跡象之一，也是AD顯化指標之一，被稱作“對AD的繼發(fā)性襲擊（second hit）”AD并發(fā)白質變性是由于低灌流引起腦淀粉樣血管病及Wallerian變性乃至發(fā)生皮質的神經變性有關型腦小血管病的病因與缺血性大腦白質病變密切相關

16、3.皮質微梗塞 雖然已證明，腦淀粉樣血管病是引起癡呆的獨立危險因素，但是，其引起癡呆的作用機制尚未闡明 Wester通過尸檢發(fā)現(xiàn)，在AD腦的血管分水嶺區(qū)存在多數(shù)皮質微小梗塞，其機制尚不明 Okamoto等尸檢證明，腦淀粉樣血管病是癡呆主要原因之一。這是由于腦淀粉樣血管病往往伴腦循環(huán)血壓降低及心力衰竭繼發(fā)引起皮質微小梗塞，因此這可能是腦淀粉樣血管病引起癡呆的主要發(fā)病機制之一4.微出血 大腦皮質微出血是腦淀粉樣血管病的主要表現(xiàn)型之一，深部微出血是小動脈硬化的主要表現(xiàn)型之一；皮質微出血與皮質微梗塞以及腦深部微出血和腔隙梗塞應屬表里相互一致的關系型腦小血管病往往與大腦皮質區(qū)域的皮質微梗塞與微出血合并存

17、在在使用bapineuzumab對AD進行被動免疫預防治療時，常常觀察到，發(fā)生與ARIA（Amyloid-related imaging abnormalities ; 類淀粉樣變性相關性的影像異常）的病理相關現(xiàn)象，并引起在血管壁沉積的淀粉樣蛋白中途被突然拉牽，使血管壁脆弱化與惹致出血，被稱作ARIA-H（hemorrrhage）;類淀粉變性相關的影像異常性出血，而亦被解釋為微出血的病理以預防癡呆為目標的以預防癡呆為目標的腦腦小血管病治療小血管病治療 型型腦腦小血管病的預防及治療小血管病的預防及治療 嚴格針對高血壓、糖尿病及脂代謝異常等腦卒中危險因子，采用藥物療法、運動療法及飲食藥物療法、運動

18、療法及飲食療法療法等綜合治療進行干預等綜合治療進行干預。例如口服降壓藥將血壓穩(wěn)定在140/90mmHg以下，堅持地中海飲食及長期輕-中等量運動等腦腦小血管病小血管病型型的預防及治療的預防及治療 由于腦腦小血管病型是AD幾乎必發(fā)的病理變化之一，因此，其預防基本與預防AD的措施相仿，即盡量努力糾正可能與即盡量努力糾正可能與AD發(fā)病發(fā)病相關相關的各的各種危險因子（吸煙、運動量不足、接受教育水平低、中年期高血壓、種危險因子（吸煙、運動量不足、接受教育水平低、中年期高血壓、糖尿病、中年期肥胖、抑郁等）糖尿病、中年期肥胖、抑郁等），盡管上述危險因子的糾正十分困難，但從理論上而言，以上危險因子的干預并非完全不可能據Barnes等及Rovio等對居住在芬蘭的1449人的運動習慣隨訪21年，發(fā)現(xiàn)凡中年期每周進行運動2次以上者，其癡呆發(fā)病率較（不堅持運動）對照組降低50%，尤其尤其AD的發(fā)病率降低達