冷凍干燥中凍干制劑的一些問題

1、冷凍干燥中凍干制劑的一些問題綜述綜述 2013.6 陳亞飛摘要：冷凍干燥技術(shù)是生物制劑的主要生產(chǎn)工藝，采用冷凍干燥工藝可保持產(chǎn)品原有的理化性質(zhì)和生物活性，且有效成分損失極少。干燥后的產(chǎn)品形狀、體積、晶型等理化指標均一性好。產(chǎn)品因含水量低而易于長期保存, 因疏松多孔而使得加水后可迅速完全溶解。但在凍干制劑的生產(chǎn)或?qū)嶒炛形覀兛倳幸恍﹥龈缮系膯栴}，下文就是我們在凍干制劑上的主要問題的分析。關(guān)鍵詞：制劑 預凍 共晶溫度 玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化 崩解溫度 干燥 穩(wěn)定性 水分 保護劑一 冷凍干燥技術(shù)1 冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展隨著真空泵和制冷機的出現(xiàn)，冷凍和干燥理念的結(jié)合，近些年來冷凍干燥技術(shù)在全世界發(fā)展迅速，應用非常廣

2、泛。冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展史已經(jīng)百年有余，從最初發(fā)現(xiàn)冷凍干燥技術(shù)，以及真空條件下水的飽和蒸汽壓于水的溫度關(guān)系，到采用主動加熱方法減短干燥時間并用于生產(chǎn)化。1958年的第一屆冷凍干燥會議促進了凍干的發(fā)展，在食品、藥品、建材等行業(yè)得到廣泛應用。近些年來，伴隨著電子計算機和傳感測量技術(shù)在凍干領(lǐng)域的應用，凍干技術(shù)已加入高新技術(shù)領(lǐng)域行列。人體器官的保存和再植的研究，營養(yǎng)保健食品的追求，超輕隔熱陶瓷在航天飛機的應用，以及低溫超導材料等納米級超細微粉材料的制備，都需要真空冷凍干燥技術(shù)和設(shè)備。在醫(yī)藥領(lǐng)域中，真空冷凍干燥技術(shù)對藥品和醫(yī)療事業(yè)都有重要應用。藥品方面上包括生物制品（活菌菌苗、活毒疫苗、一些生物制品和生化

3、藥品等）、化藥生產(chǎn)（多位注射劑：抗生素藥、循環(huán)器官用藥、中樞神經(jīng)用藥、維生素類和腫瘤用藥等）、中藥生產(chǎn)（中草藥、中成藥）；醫(yī)療事業(yè)上對保存血液、動脈、骨骼、皮膚、角膜和神經(jīng)組織等各種器官上效果良好。2 冷凍干燥的定義及優(yōu)缺點簡述冷凍干燥是指將被干燥含水物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用水的升華性能，使物料低溫脫水而達到干燥目的的一種干燥方法。是將熱能通過與物料接觸的壁面以傳導方式傳給物料，使物料中的濕分氣化并由周圍空氣氣流帶走而干燥的操作。冷凍干燥過程物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時的冰架中，因此它干燥后體積不變，疏松多孔在升華時要吸收熱量。升華吸收熱量會引起產(chǎn)品本身溫度的下降而減慢升華速度，為了增加升

4、華速度，縮短干燥時間，必須要對產(chǎn)品進行適當加熱，整個干燥是在較低的溫度下進行的。凍干有很多優(yōu)點，低溫低壓下許多熱敏性的物質(zhì)像蛋白質(zhì)、微生物之類不會發(fā)生變性或失活，微生物的生長和酶的作用無法進行，可保持原來的性狀，真空下氧氣極少，易氧化的物質(zhì)得到了保護。干燥能排除95-99%以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。在低溫下干燥時，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小，干燥后的物質(zhì)呈海綿狀疏松多孔，加水后速溶完全，幾乎立即性狀復原。凍結(jié)狀態(tài)進行干燥可使體積幾乎不變，結(jié)構(gòu)不變，不濃縮，原本的溶解物質(zhì)在物料中分配均勻且升華不析出，防止表面硬化。凍干過程污染機會少，易實現(xiàn)無菌操作。凍干有幾點缺點：溶劑不

5、能隨意的選擇，特殊晶型制備很困難，一些產(chǎn)品復溶會混濁，凍干時間長成本高。3 冷凍干燥的原理介紹水分在物料中存在有兩種方式，一種是游離水（自由水），冷凍干燥中的主要對象，自由水與物料主要以吸附和滲透的形式結(jié)合，大量存在與物料的表面、毛細管、孔隙中，凍干時稍低于0就結(jié)冰，以升華的方式被除去。另一種是結(jié)合水，以化學結(jié)合水形式存在于物料的組織中，結(jié)合力強，在-50到-60條件下才能凍結(jié)，一半在凍干后期，隨溫度的增加以蒸發(fā)的形式被除去。升華過程可用水的三相圖圖1來說明，水在不同的溫度和壓力下，以氣態(tài)、液態(tài)或固態(tài)存在。在相圖上，三相點O點以上，可能以固、液、汽三態(tài)之一的狀態(tài)存在，而在三相點以下，只有固汽兩

6、相。水的三相點參數(shù)為溫度001 ，壓力610 Pa。在610 Pa以下給冰加熱，就可直接升華為水蒸汽。 純水可在0固化結(jié)晶，各種物料中的液體卻是含有不同溶質(zhì)的水溶液，其凍結(jié)溫度各不相同，物料中水溶液完全凍結(jié)的溫度為其共晶溫度。不同物質(zhì)或同一物質(zhì)含水量不同時其共晶溫度也各有不同，需經(jīng)實驗得出。 圖1水的三相圖及產(chǎn)品凍干后結(jié)構(gòu)圖二 預凍條件的優(yōu)化預凍過程在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量，產(chǎn)品預凍的效果由三個參數(shù)確定:預凍最低溫度、預凍速率和預凍時間。預凍條件的優(yōu)化需要我們做到針對自己使用的凍干機性能和三個參數(shù)優(yōu)化中找到適合的條件。1 預凍最低溫度的確定目前，在預凍溫度的確定上很多生

7、產(chǎn)廠家和實驗部門沒有給予足夠重視，隨著凍干生產(chǎn)量的不斷擴大，盲目的深度預凍將造成能源的浪費和升華干燥時間的消耗。預凍溫度和共晶溫度密切相關(guān)，我們熟知純水可在0固化結(jié)晶，但各種物料中的液體卻是含有不同溶質(zhì)的水溶液，其凍結(jié)溫度各不相同，物料中水溶液完全凍結(jié)的溫度為其共晶溫度（Te，共熔點）。不同物質(zhì)或者同一物質(zhì)含水量不同時其Te各有不同。純水沒有帶電離子是不導電的，含有物料的溶液中有帶電離子，當物料中水分被凍結(jié)，帶電離子也會被固定住，導電能力急劇下降，物料的電阻也急劇增加。根據(jù)此原理，利用Te的測定設(shè)備測定物料降溫凍結(jié)過程中與凍結(jié)后的物料升溫融化過程中電阻值的變化最劇烈時對應的溫度就是物料的Te。

8、此設(shè)備包括萬用表、銅電極、物料池、熱電阻、溫度顯示儀五個部件，如今市場上已有代測共晶溫度或出售測量設(shè)備的賣家。一般預凍結(jié)溫度比Te低810就可以，保險起見可以比Te低15就應該沒問題。多數(shù)產(chǎn)品的Te在-15-25之間，若沒有條件知道產(chǎn)品Te，一般預凍最低溫度定在-40-35比較合適。對于瓶裝產(chǎn)品，小瓶在溫度劇變時可能會發(fā)生掉底現(xiàn)象，我們曾做過一組預凍試驗, 在其它條件完全相同的前提下, 倒鍋底形“”凹底小瓶幾乎無掉底現(xiàn)象, 圓弧“”凹底小瓶掉底現(xiàn)象明顯增多, 而平底“-”小瓶則掉底嚴重。所以選瓶時應試驗瓶底對冷凍溫度的耐受程度, 選擇最適宜的溫度, 以免造成損失。2 選擇適宜的預凍速率冷凍時形

9、成的冰晶大小會影響干燥速率和干燥后產(chǎn)品的溶解速度，我們必須要根據(jù)產(chǎn)品的不同經(jīng)試驗得出一個最佳的冷凍速率。通常介紹凍干理論的書籍都會提到，降溫速率越大，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較小的細冰晶。因而冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低，但干后復水性好，這就是快凍；相反，慢速凍結(jié)容易形成大顆粒的冰晶,冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，有利于提高干燥速率，但凍干后復水性差。有人曾經(jīng)質(zhì)疑過這條理論是在受熱均勻的前提下得出來的，比較理想，而生產(chǎn)中和實驗中的凍干機所提到的凍干條件沒有那么理想，在丁香園論壇上看到一位叫tinybayon

10、et的說法，他把快凍慢凍分為以下幾類：1）、板溫降得較快，且板溫比產(chǎn)品溫度低很多，則制品底部先凍結(jié)產(chǎn)生結(jié)晶，但上部液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結(jié)晶，結(jié)晶會緩慢生長，就得到了慢凍的效果。2）、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過冷，當能量積累足夠時，瞬間全部結(jié)晶，得到了快凍的效果。3）、板溫降得很慢，并在低于共熔點的適宜溫度保持（或緩慢降溫），則制品形成較小的過冷度，液體中先出現(xiàn)少量結(jié)晶，繼續(xù)降溫結(jié)晶生長，得到大結(jié)晶，這即是真正的慢凍。4）、制品浸入超低溫環(huán)境（如液氮），整體瞬間結(jié)晶，形成極細小的晶體（或處于無定形態(tài)），這即是真正的快凍。我比較贊同他的觀點，企業(yè)在大多

11、數(shù)情況下采用瓶凍的凍干方法的，瓶凍的受熱不均勻現(xiàn)象很明顯。樣品進入凍干箱前的溫度越高，樣料液上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長速度越慢。溶液若慢速降溫，則形成冰晶比較粗大，冰界面由下向上推進的速度慢，溶液中溶質(zhì)遷移時間充足，溶液表面凍結(jié)層溶質(zhì)積聚也就多。因而導致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié)構(gòu)疏松。同時，在不同的預凍溫度下凍結(jié)的樣品，干燥后支架孔徑大小有明顯差異。預凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小。這種分層現(xiàn)象又叫溶質(zhì)效應，在骨架差的制品上體現(xiàn)得最為明顯，或者底部萎縮，或者中間斷層，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼，不一而足。溶質(zhì)效應是由于水的凍結(jié)使間隙液體逐漸濃縮，從而使電

12、解質(zhì)濃度增加，引起蛋白質(zhì)的變性和細胞脫水，導致細胞死亡。溶質(zhì)效應在水的冰點和共晶點之間這一溫度范圍最為明顯。若能以較高的冷凍速度越過這一范圍,則可大大削弱溶質(zhì)效應。在實踐中，也有人提倡使用三步法，即將樣品從室溫先冷卻至樣品的初始凍結(jié)溫度；停止降溫過程，使樣品內(nèi)溫度自動平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后再迅速降溫，由于此時樣品整體溫度離結(jié)晶溫度較近，且樣品在凍結(jié)過程中，樣品溫度下降較慢，故樣品在凍結(jié)過程中溫度梯度會相對較小，冰晶生長速度必相對較快。如此，便提高了預凍速率，解決了溶質(zhì)聚集在上層的問題。不過，并不是所有的品種使用了三步法后都能取得明顯效果的。3 預凍時間該如何確定適宜的預凍時間可確保抽真

13、空之前所有的產(chǎn)品均已凍實，以不致因抽真空而噴瓶為前提。由于物體的傳熱為先表層后內(nèi)部，凍干箱內(nèi)的產(chǎn)品不可避免地存在一定的溫度梯度, 這就需要依靠相應的保溫時間和改善傳熱效率來縮小溫度差異。將盤裝凍干改成抽底盤凍干，讓玻璃瓶直接與板層接觸，不失為改善傳熱的好辦法。多次試驗表明，采用抽底凍干，產(chǎn)品溫度下降明顯增快，在樣品達到預凍最低溫度后，保溫11.5小時即可。目前實驗室凍干機可以采用抽底凍干方法，但生產(chǎn)用的大型凍干機大多數(shù)還沒有采用這種方法，保溫時間要在24h。三 干燥階段1 干燥階段條件升華干燥的時間長短與產(chǎn)品的品種及分裝的厚度以及升華時提供的熱量有關(guān)，在產(chǎn)品品種及分裝厚度已定的情況下，若要縮短

14、時間，保證質(zhì)量，就必須從加速熱量傳遞著手。凍干箱的板層是產(chǎn)品獲得熱量的來源，而箱體內(nèi)的壓強則是產(chǎn)品獲得熱量的環(huán)境條件。長期以來, 由于國產(chǎn)凍干機的性能較差，各企業(yè)間又缺少相互交流，總以為凍干箱內(nèi)的壓強越低越好，其實并非如此。壓強低當然有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但若壓強過低，則對傳熱不利，產(chǎn)品不易獲得熱量，升華速率反而降低。而當壓強過高時，產(chǎn)品內(nèi)冰的升華速度減慢，產(chǎn)品吸收熱量將減少，于是產(chǎn)品自身的溫度上升，當高于共溶點溫度時，產(chǎn)品將發(fā)生溶化造成凍干失敗。那么什么樣的壓強較合適呢，經(jīng)驗證明，凍干箱的壓強在10 30Pa 時，既有利于熱量的傳遞，又利于升華的進行。而要將壓強嚴格控制在這個范圍之內(nèi)，沒有好

15、的凍干設(shè)備是不行的。目前國產(chǎn)凍干機多數(shù)沒有此控制裝置，加上控制檢測儀表的靈敏度較差，使升華速度受到很大影響，所以若使用國產(chǎn)凍干設(shè)備，必須將各主要部件進行適當?shù)卣{(diào)整改進，并增加真空控制裝置，這樣將大大縮短升華時間。在解吸階段，產(chǎn)品內(nèi)凍結(jié)冰已不存在，因而可以將產(chǎn)品溫度迅速上升到設(shè)定的最高溫度，這樣既有利于降低產(chǎn)品的殘余水份，也可以縮短解吸干燥時間。從理論上講，一旦產(chǎn)品內(nèi)凍結(jié)冰升華完畢，產(chǎn)品的干燥便進入了解吸階段，而在實際操作中，如何界定產(chǎn)品的兩個干燥過程, 則很難把握。另外，在什么時候迅速提高產(chǎn)品溫度, 對玻瓶的影響最小，也應加以考慮。經(jīng)過多次試驗探討之后, 我們基本可以認定，正常情況下，產(chǎn)品在到

16、達0時已進入了解吸干燥階段；而在0以上時即使溫度迅速上升，對玻瓶的影響也相對較小。為了確保凍干產(chǎn)品質(zhì)量，在凍干全過程運行即將結(jié)束前進行壓力升高試驗是很有必要的。具體方法是：關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的閥門，注意觀察凍干箱壓力升高的情況，如果凍干箱內(nèi)的壓力無明顯升高，說明干燥已基本完成，凍干可以結(jié)束；如果壓力明顯上升，則說明還有水份逸出，還需繼續(xù)進行干燥，直至再次試驗時，壓力無明顯上升為止。一般在關(guān)閥后3060 秒內(nèi)，壓力上升不超過38Pa，此時產(chǎn)品含水率通常約在0.4%2%之間。在產(chǎn)品出箱前，箱內(nèi)溫度最好回復到室溫，這樣可避免產(chǎn)品出箱后冷卻吸濕，另一方面也不會對房間溫度造成大的波動。2 干燥階段的

17、水分控制干燥過程對水分的控制是保證凍干制劑質(zhì)量的關(guān)鍵，說到水分控制我們必須先引入玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度（Tg）的概念，有些液體非晶態(tài)物料在被冷卻固化過程中不經(jīng)過相變，而是連續(xù)地固化成玻璃體，這個過程稱為玻璃化轉(zhuǎn)變，所對應的溫度稱為Tg。當物料到達這一溫度時，很小的溫度就可能引起冷凍濃縮液黏度的顯著增加，同時冰的結(jié)晶停止。無論是第一、第二干燥階段還是貯存中的制劑溫度都必須控制在Tg以下，否則冷凍濃縮液將會發(fā)生流動，破壞了冷凍建立起來的微細結(jié)構(gòu)，就會發(fā)生塌陷。對于凍干制劑藥品水分含量的控制，水分含量越低，其Tg越高，藥品越能長期穩(wěn)定地儲存，通常凍干制劑的水分含量要求控制在13之間，以保持穩(wěn)定。用動力學方程

18、計算可以選擇凍干終產(chǎn)品更合適的水分含量，既能滿足藥品在保存期穩(wěn)定的要求又避免在生產(chǎn)中因過度干燥而引起能源浪費。另外，有研究表明瓶子的膠塞氯丁基橡膠塞要比溴丁基橡膠塞對水分的透過率高，故除了要選擇適宜的濕度環(huán)境保存，也要選擇合適的包裝材料。凍干制劑在一次干燥后往往都要進行二次干燥，二次干燥又叫解析干燥，主要干燥一次干燥殘留的一些未被凍結(jié)的吸附水和結(jié)合水，這些靠升華無法去除的水分要靠蒸發(fā)來去除，這部分水分一定量時會為微生物生長和某些化學反應的進行提供了條件，所以必須得到去除。最終凍干制劑含水量偏高主要原因 1）解析干燥時間太短，干燥溫度太低；2）干燥層和瓶塞的流動阻力太大，半壓塞太深，水蒸氣不易析

19、出。3）裝量太厚，一般是10-15mm，不宜超過15mm。4）產(chǎn)品貯存期間，水蒸氣通過瓶塞等包裝不密封處進入。3 干燥階段塌陷（崩解）溫度(Tc)凍干產(chǎn)品在升華干燥階段，隨著升華時間的增長，產(chǎn)品中會出現(xiàn)已干層和凍結(jié)層，這兩層之間的交界面是升華面，隨著升華的進行，升華界面不斷向減小凍結(jié)層方向移動，干燥層厚度逐漸增加。已干層產(chǎn)品結(jié)構(gòu)應該是疏松多孔的，并保持在穩(wěn)定狀態(tài)，以便凍結(jié)層升華出來的水蒸氣順利通過，是全部產(chǎn)品都能干燥良好。但某些已干燥的產(chǎn)品當溫度升高到某一數(shù)值時，會失去剛性，變成粘性，發(fā)生類似塌方的崩解現(xiàn)象，使干燥產(chǎn)品失去疏松多孔的狀態(tài)，堵塞了凍結(jié)層產(chǎn)品水蒸氣升華逸出的通路，妨礙了升華的繼續(xù)進

20、行。于是升華速率變慢，由擱板供給凍結(jié)層的熱量將有剩余，引起凍結(jié)層產(chǎn)品溫度上升，當溫度上升到共晶點溫度以上時，產(chǎn)品就會發(fā)生熔化或產(chǎn)生發(fā)泡現(xiàn)象，致使凍干失敗，這時的溫度叫崩解溫度。有些產(chǎn)品的崩解溫度高于共晶點溫度，升華時只需要控制產(chǎn)品溫度稍低于共晶點溫度即可；有些產(chǎn)品的崩解溫度低于共晶點溫度，這樣的產(chǎn)品應以控制崩解溫度為準，在較低的溫度下升華，勢必要延長干燥時間。產(chǎn)品的崩解溫度取決于產(chǎn)品本身的物性和保護劑的種類。混合物的崩解溫度取決于各組分的崩解溫度。因此在選擇產(chǎn)品的凍干保護劑時，應該選擇具有較高崩解溫度的材料，使升華干燥能在不太低的溫度下進行，以節(jié)省凍干時間和能耗，提高生產(chǎn)率，降低成本。產(chǎn)品的崩

21、解溫度不好測，只有在冷凍干燥顯微鏡下直接觀察得知，表1給出一些物質(zhì)的崩解溫度值。 表1 一些物質(zhì)的崩解溫度上面我們共提到的溫度點有共晶溫度、崩解溫度和玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度。一般來說，崩解溫度Tc比共晶溫度Te稍高，也有少數(shù)產(chǎn)品崩解溫度Tc比共晶溫度Te低。共晶溫度Te比玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg高。一般Tc要比Tg高20K左右。DSC是傳統(tǒng)的測定Te和Tg的方法，迅速、精確、樣品用量少、靈敏度高。Tc只能通過凍干顯微鏡測得。值得注意的是，有些物料沒有或不需要研究Tg，有些物料沒有Tc。這幾個溫度參數(shù)只與物料的成分、性質(zhì)和加入的添加劑成分、性質(zhì)有關(guān)，受工藝過程參數(shù)影響不大。對于具體物料，如果查不到需要的有關(guān)數(shù)據(jù)

22、，這時測試相關(guān)的參數(shù)是有必要的，而研究這些參數(shù)的測試方法和測試結(jié)果的正確性是很重要的。四 凍干輔料探究1 凍干溶劑凍干的常用輔料包括溶劑和凍干保護劑，在說到凍干保護劑前，先了解一下溶劑，常用溶劑包括注射用水、乙醇、丙二醇、正丁醇、異丙醇、叔丁醇、聚乙二醇。拿凍干粉針劑來說，凍干粉針劑的藥物和所使用的各種輔料必須有極高的純度，且無微生物污染和毒性成分。注射劑溶劑首選注射用水，當注射用水不能滿足藥物性質(zhì)和臨床要求時，才會考慮其他非水溶劑。其中在冷凍干燥中常見的有機溶劑是叔丁醇。在有機混合溶劑存在下，增加了低壓冷凍干燥時藥物的穩(wěn)定性，提高升華速率和縮短凍干時間等。由于非水溶劑的刺激性和毒性，通常采用

23、一種或幾種非水溶劑和注射用水的混合溶劑。乙醇作為溶劑濃度可高達50%；丙二醇作為溶劑比甘油更好，溶解性也好，還可作為滲透性保護劑；聚乙二醇在制劑中應用廣泛。我們主要來研究一下叔丁醇，叔丁醇在冷凍干燥中采用叔丁醇和水的系統(tǒng)（3%-19%的叔丁醇）為溶劑，可改變晶體特性，形成針狀冰晶，提高干燥效率，縮短干燥時間。叔丁醇作為凍干溶劑還有一個獨特的優(yōu)點，其溶劑自身在凍結(jié)中形成針狀結(jié)晶，能改變?nèi)苜|(zhì)的結(jié)晶方式，利于升華。而當少量的叔丁醇加入到水中形成叔丁醇-水共溶劑后，在可以改變水的結(jié)晶狀態(tài)，在凍結(jié)過程中形成針狀結(jié)晶，具有更大的表面積, 同時冰晶升華后，留下了管狀通道，使水蒸汽流動阻力大大減小，升華速率顯

24、著提高，因此可用叔丁醇來加快冷凍干燥過程中的傳質(zhì)過程。叔丁醇可以單獨使用，也可以與水任意比混合形成共溶劑體系進行凍干。單獨使用時溶解水不溶性藥物或水中穩(wěn)定性不好的藥物。另外有研究以叔丁醇作為溶劑溶解磷脂，經(jīng)凍干后得到結(jié)構(gòu)酥松的磷脂固體，加入水可以迅速水化制成脂質(zhì)體。這種方法類似薄膜分散法，可以制得粒徑較大的微米級多室脂質(zhì)體，這種脂質(zhì)體制備工藝已經(jīng)應用于試驗和規(guī)模生產(chǎn)。目前更多是叔丁醇與水形成共溶劑體系進行冷凍干燥的研究，其在藥劑領(lǐng)域中應用總結(jié)起來主要在固體制劑（難溶于水的藥物溶于叔丁醇中，水溶性物質(zhì)溶解于水中，兩者以適當?shù)谋壤旌?，得到可以共同溶解水溶性與脂溶性物質(zhì)的澄明共溶劑，此溶液經(jīng)進一步

25、凍干可以得到固體分散體?？杉涌焖幬锷A速度，縮短凍干周期，提高藥物穩(wěn)定性，增溶難溶性藥物，簡化制備固體分散體工藝，促進藥物的結(jié)晶。）、分散體系（脂質(zhì)體制備、非離子表面活性劑囊泡的制備、高聚物膠團的制備等）、工藝路線改進（蛋白質(zhì)-多肽的磷脂分散體的制備、難溶性藥物在水中的溶解度等）三個方面。理想的凍干溶劑需要如下條件：凝固點高、揮發(fā)性強、最好能與水混溶。眾多有機溶劑中，叔丁醇被認為是最適合的凍干溶劑，主要原因如下： 凝固點高，純的叔丁醇在室溫下（25 ）就可以凍結(jié)，與水混合后也可以在零下幾度凍結(jié)，在現(xiàn)有的凍干機中都可以完全凍結(jié)。其他的一些有機溶劑如乙醇等凝固點低，一般都在零下幾十度才能凍結(jié)，一般

26、的凍干機無法將其凍結(jié)捕獲，最終都進入到真空泵中，因而在實際生產(chǎn)中無法使用。 叔丁醇的蒸汽壓較高，蒸汽壓高有利于升華，節(jié)省凍干時間，而另一種有機溶劑二甲基亞砜, 盡管凝固點在18.4 ，但蒸汽壓較低，升華困難，很難用于凍干。 叔丁醇與水可以任意比例混合，這點也很重要，可以增大一些脂溶性藥物在水中的溶解度，同時對一些水溶液中不穩(wěn)定的藥物，加入適量的叔丁醇可以抑制藥物的分解，增強藥物的穩(wěn)定性。而環(huán)己烷雖然在室溫條件下也可以凍結(jié)（6.5 ），但幾乎與水不互溶，只能用于脂溶性藥物，極大的限制了它的應用范圍。 叔丁醇毒性低，作為藥用的輔料，叔丁醇的毒性很低，在凍干過程中，大部分叔丁醇可在一次干燥階段升華，

27、在制劑中殘留量很低，可以安全的用于制劑生產(chǎn)中。采用叔丁醇-水共溶劑為溶劑進行冷凍干燥的工藝可以用于多種制劑的制備，在很多方面具有優(yōu)勢。對這項技術(shù)進行深入研究，對藥劑學基礎(chǔ)理論和實際應用具有重要的意義。2 凍干保護劑加入凍干保護劑的目的是為了提高凍干產(chǎn)品的質(zhì)量：賦形劑，可使固體物質(zhì)的質(zhì)量分數(shù)在4%-25%之間，凍干后形成疏松團塊結(jié)構(gòu)；膠狀物質(zhì)可防止凍結(jié)前溶質(zhì)沉淀和凍干后發(fā)生破碎；一些物質(zhì)可做pH的調(diào)節(jié)劑，提高崩解溫度使產(chǎn)品易于干燥；抗氧劑可改善產(chǎn)品的貯藏穩(wěn)定性和提高其貯藏溫度；一些抗凍劑或保護劑可防止一些具有生物活性或病毒等因細胞膜破裂、細胞脫水、細胞質(zhì)濃縮的等而死亡；一些保護劑可減小或抑制儲存

28、過程中活性成分變化，蛋白質(zhì)的變性和聚集。凍干制劑對保護劑要求很高：純度高，無抗原性，無毒性；可形成均勻混懸液或溶液，凍干后形成團塊，不破碎；在凍干和儲存期中對產(chǎn)品有保護作用，但不與活性成分產(chǎn)生化學反應，不破壞藥物的活性；其崩解溫度和共晶點溫度應盡量高，以保證不形成玻璃化凍結(jié)外殼；易除熱源，引濕性好；凍干升華時不起泡；干燥后復水性好；不影響對凍干制品的檢測。幾種常用的賦形劑：2.5%-20%的葡萄糖可減輕注射給藥的疼痛感；葡聚糖具有較高的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，能在酶蛋白分子周圍形成玻璃態(tài)，從而保護酶分子免受高溫所引起的損傷；甘露醇（20%-90%，w/w）作為載體可形成疏松結(jié)實的均勻骨架，改善了制劑產(chǎn)品

29、的外觀；氯化鈉早期常作為賦形劑，但單獨使用鹽類凍干后餅狀物體積多明顯縮小，并出現(xiàn)硬殼和脆散，現(xiàn)在已少用；山梨醇與甘露醇相似，一般作為賦形劑；乳糖加入凍干溶液中可增加體積，并有助于凍干塊狀物的形成；聚氧乙烯吡咯烷酮（PVP）可明顯提高蔗糖的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg值（P<0.05），高分子量的PVP能更好的抑制蔗糖結(jié)晶，并通過穩(wěn)定糖的玻璃態(tài)結(jié)構(gòu)，共同提高冷凍干燥過程中蛋白和氨基酸的穩(wěn)定性；海藻糖為葡萄糖的二聚體，為穩(wěn)定的非還原性雙糖，廣泛用于血細胞等凍干保存，作為保護劑凍干的樣品生物性能比較穩(wěn)定，保存時間長，是低溫生物領(lǐng)域最佳的保護劑，它分子量較小，易于填充到蛋白質(zhì)分子空隙中，有效限制蛋白質(zhì)分子內(nèi)

30、部的結(jié)構(gòu)變化，避免失活，玻璃化溫度比蔗糖高，但未被各國藥典收載；蔗糖在凍干粉制劑中是常用的骨架賦形劑，在蛋白質(zhì)類藥物凍干時，主要作為填充劑對粒子賦型；麥芽糖可作為凍干粉針劑的賦形劑或脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)的凍干保護劑；右旋糖酐1,40，70可用于注射劑型?？箖鰟└视驮谳^低溫度下傾向過冷而不結(jié)晶，濃度一般為40%，過高干燥階段易產(chǎn)生氣泡、融解現(xiàn)象。甘油使胞內(nèi)體系的體積分數(shù)更容易達到玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度，可阻止蛋白的伸展和沉淀，維持蛋白分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，起保護蛋白作用。酸堿度調(diào)節(jié)劑有檸檬酸，乳酸，檸檬酸鈉，氫氧化鈉，碳酸氫鈉。增溶劑和其他附加劑有聚山梨酯、卵磷脂等。3 一些保護劑在蛋白和多肽的凍干制劑中的應用

31、甘露醇是一種多羥基化合物，不僅可作為優(yōu)良的骨架劑使用，也能兼作滲透性調(diào)節(jié)劑及蛋白質(zhì)的凍干保護劑。氨基酸也是一種常見的蛋白質(zhì)保護劑，研究發(fā)現(xiàn)，兩種低濃度的氨基酸(谷氨酸和精氨酸)對PEGrhlFNot2b的凍干保護作用非常顯著，可能是因為：二者一個是酸陛氨基酸，一個是堿性氨基酸，加人后使制劑具有了更好的緩沖能力，提高了蛋白質(zhì)在凍干過程中的穩(wěn)定性；氨基酸的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度相對高于非氨基酸緩沖劑，因此可能對凍干制劑的穩(wěn)定性起到了一定作用； 氨基酸的另一種可能的保護機制是在冷凍過程中與蛋白共濃縮，從而起到了稀釋和保護蛋白的作用；在冷凍和凍干過程中，兩性的氨基酸分子與蛋白分子之間發(fā)生特異的相互作用，保護蛋

32、白不變性。糖是最常見、使用最廣泛的一類凍干保護劑，是蛋白質(zhì)的非特異性穩(wěn)定劑，在凍干的各個階段均能對蛋白質(zhì)起到一定的保護作用。蔗糖和海藻糖都是二糖，其中蔗糖化學性質(zhì)穩(wěn)定，多呈無定型結(jié)構(gòu)，對阻止蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)改變以及凍干過程中及儲存期內(nèi)蛋白質(zhì)的伸展和聚集起顯著作用。蔗糖也有一個相對較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，使其在冷凍狀態(tài)下與蛋白質(zhì)共濃縮，起到了稀釋蛋白質(zhì)的作用，從而防止了聚合，并且維持蛋白分子的結(jié)構(gòu)。另外蔗糖、海藻糖以及甘露醇上的羥基能替代部分結(jié)構(gòu)水，與蛋白中的羰基和氨基結(jié)合形成的氫鍵使其在缺水的條件下仍能保持原有結(jié)構(gòu)，而不喪失活性。蔗糖具有比其他多元醇更優(yōu)越的水置換特性。海藻糖的作用與蔗糖相似，但比

33、蔗糖具有更高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和更低的引濕性，且更不具有還原性。4 常用細胞凍干保護劑的應用海藻糖在對生物膜保存的研究中發(fā)現(xiàn),海藻糖無疑優(yōu)于其它糖。這并非說其它糖類不能保護細胞膜,實際上蔗糖也能起到很好的保護作用,但它需要更高的濃度。在一般的凍干保存中,糖類一般與大分子聚合物共同使用,原因是大分子聚合物對細胞凍存過程中的相變沒有影響,但可抑制細胞間的聚集和蛋白的融合,而糖類則可降低熔點值(Tm)。在細胞凍干過程中,對細胞磷脂囊泡的保護有2個必要條件:抑制囊泡間的融合,在干燥情況下降低Tm值。在溶液狀態(tài)下,此種物質(zhì)的Tm值為-1,若在不加海藻糖的條件下干燥,Tm上升到70,若在干燥過程中有海藻糖的

34、參與, Tm被抑制到-20,凍干物質(zhì)可維持在液晶狀態(tài)并在復水過程中不發(fā)生相變。大分子聚合物和糖類這2種物質(zhì)的聯(lián)合應用滿足了細胞有效凍干的要求。當然,越來越多的研究證明,只有進入到細胞內(nèi)部,海藻糖在凍干時才能對胞內(nèi)蛋白和細胞膜起到有效的保護作用。聚乙烯吡咯酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)是一種多聚體,它對生物體或生物大分子具有非特異性保護作用;同時它也是一種非滲透性保護劑,在細胞凍干保存中常與糖類一起,主要通過與糖類間的氫鍵作用和改變糖類的玻璃化溫度發(fā)揮作用,不同濃度和不同分子量的PVP的作用不一樣。大分子量的PVP能夠更有效地抑制蔗糖的結(jié)晶作用,通過穩(wěn)定糖類的玻璃化結(jié)構(gòu),

35、這些多聚物還可以提高共同凍干的蛋白和肽類的穩(wěn)定性。增加PVP的濃度和分子量也可以增加非結(jié)晶型糖類的物理穩(wěn)定性。鹽類在凍干中的作用 溶液在結(jié)冰時,其中的溶質(zhì)濃度必然會慢慢增大,鹽類產(chǎn)生的電解質(zhì)離子可明顯降低其Tg值,比如在10%的葡聚糖、PVP、乳糖和蔗糖的溶液中加入2%的NaCl可使Tg值下降1418。磷酸鈉對Tg值的影響較小,但是當將10%的PVP溶液中加入1%的磷酸鈉可以引起在低溫熱能曲線中的第2個玻璃化,暗示了在凍干液中的相分離。電解質(zhì)誘導Tg值變化的最可能的機制是它可以增加凍干液中非冰凍水的含量,而這非冰凍水起到了增塑劑的作用,并且降低了Tg值。有些鹽類會分離蛋白和PVP聯(lián)合,在冰晶中

36、把它們分成蛋白富集區(qū)和PVP富集相,這一結(jié)果強調(diào)了在凍干保護液中減少鹽加入量的重要性。為了獲得在凍干前后形態(tài)一致和功能穩(wěn)定的細胞,很多糖類或多聚物經(jīng)常被用做溶液凍融和凍干過程中非特定蛋白質(zhì)和膜的穩(wěn)定劑,它們既是有效的低溫保護劑,又是很好的凍干保護劑,它們對凍結(jié)的影響取決于種類和濃度。但是細胞種類很多,所含蛋白也不盡相同,而且物理化學性質(zhì)各異,因此不同的細胞需要不同的保護劑。在選擇凍干保護劑的配方時,必須進行大量嚴格的試驗,這對任何一種細胞凍干工藝的探索都是一項極為重要的工作。五 凍干制劑穩(wěn)定性研究 我們這里只對多肽類和蛋白質(zhì)的制劑的穩(wěn)定性探究,多肽類藥物凍干制劑在生產(chǎn)和貯存過程中,經(jīng)常會出現(xiàn)藥

37、物失活現(xiàn)象,有時在其制劑表面還會出現(xiàn)凹凸不平或萎縮等現(xiàn)象，引起這些現(xiàn)象的因素很多。首先是上述中談到的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度（Tg），在生產(chǎn)過程的第1、第2干燥階段以及儲存過程中,藥物溫度都必須低于與其濃度變化相應的Tg,否則就會影響制劑穩(wěn)定性,從而影響凍干制劑的外觀和內(nèi)在質(zhì)量。但干燥溫度過低,干燥時間就要延長。為了既保證藥物在干燥過程中溫度低于Tg,又縮短干燥時間避免能源浪費,最好的方法是提高藥物溶液的Tg,即加入Tg高的保護劑,如甘露醇、海藻糖等。 其次是上述談到的水分控制，凍干制劑中的剩余含水量,對于多肽及蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定性的影響很大,尤其對其活性的復性影響最大。一般認為其含水量越低,則Tg就越高

38、,該制劑越能長期穩(wěn)定地儲存，但并不是剩余含水量越低越好。研究表明不同結(jié)構(gòu)的多肽及蛋白質(zhì)類藥物的凍干制劑對于剩余含水量的需求是不一樣的。就某一種多肽或蛋白質(zhì)類而言,剩余含水量過高過低都不利于其穩(wěn)定。追究其原因,可能是每種多肽類或蛋白質(zhì)類藥物都含有適合于一定剩余水分來穩(wěn)定的基團,剩余含水量較低或過度的干燥可使多肽分子的這些基團(如極性基團或分子表面的氫鍵)變化而導致變性;過多的水分可使多肽及蛋白質(zhì)類藥物發(fā)生氧化變質(zhì)的幾率增多而導致變性。因此,控制適宜于多肽及蛋白質(zhì)類藥物的剩余含水量,這既能滿足凍干制劑在保存期穩(wěn)定的要求,又避免在生產(chǎn)中因過度干燥而引起能源浪費。為了提高藥品的穩(wěn)定性,必須對藥品在凍干

39、過程中的損傷和保護機制進行進一步的研究,優(yōu)化凍干工藝。預凍過程中一般認為主要是由機械效應和溶質(zhì)效應引起。鄔霞等研究了冷凍保護劑能避免超低溫冷凍過程中的溶質(zhì)效應。干燥階段,應該在保證藥物活性的條件下,選擇能允許的最高溫度進行第2階段再干燥。在該過程中,為了將干燥應力的破壞作用降至最低需要加入干燥保護劑,包括保持玻璃化的干燥劑,以保證多肽分子表面的單層水分子不受到破壞。干燥好的制劑出箱后要及時密封,否則與空氣接觸后容易吸潮、產(chǎn)生萎縮等現(xiàn)象。因此,干燥好的制劑在出箱前必須注意干燥箱溫度要高于環(huán)境溫度;需充入高純氮氣進行保護;并盡快進行密封處理。隨著冷凍干燥機的不斷改進,目前多采用箱內(nèi)真空密封或充氮氣

40、密封。凍干保護劑及其保護機制:從上述生產(chǎn)工藝過程中筆者得知,冷凍干燥是一個復雜的過程,其過程中產(chǎn)生凍結(jié)應力(包括枝狀冰晶的形成,離子濃度的增加, pH值的改變和相分離等)和干燥應力(主要是指移去多肽分子表面單層水分子)等都會使多肽及蛋白質(zhì)類藥物變性。為了防止藥物變性,通常都在其制劑配方中都添加了不同的保護劑,加入的這些保護劑一般應具有吸水性差、玻璃轉(zhuǎn)變溫度高、結(jié)晶率低和不含還原性基團等特性。常用的保護劑見表2。通常認為,無定型甘露醇具有使多肽及蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定的作用,而結(jié)晶態(tài)的甘露醇則沒有穩(wěn)定功能,如有文獻報道,1%或更低濃度的甘露醇通過無定型結(jié)構(gòu)的形成而阻止蛋白質(zhì)藥物的聚集,但是高濃度的甘露

41、醇則易于形成結(jié)晶態(tài)而促進蛋白質(zhì)藥物的聚集。而與甘露醇或其它糖類相比,海藻糖的玻璃轉(zhuǎn)化溫度更高、引濕性和還原性更低,具有更廣闊的應用前景。氨基酸也是常見的蛋白質(zhì)保護劑之一,在冷凍過程中,低濃度的甘氨酸可通過抑制磷酸緩沖鹽結(jié)晶所致pH值的改變而阻止蛋白質(zhì)藥物變性。貯存溫度可能是影響凍干藥品穩(wěn)定性的最重要因素之一。凍干藥品貯存過程中,溫度必須低于其Tg,如環(huán)境溫度超過凍干制劑的Tg,藥品的玻璃化狀態(tài)被破壞,分子運動加快,無定形成分結(jié)晶增加,會出現(xiàn)塌陷、表面萎縮、結(jié)塊、變硬、變色等,同時制劑的多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞,復水能力減弱。但有時貯存溫度不穩(wěn)定比單純高溫對藥物活性影響更大。殘留水分是又一重要因素?？?/p>

42、的來說,凍于品越干燥,含水量越低,其Tg就越高,越容易長期穩(wěn)定地保存,但過度的干燥會使某些藥品表面的氫鍵或極性基團因暴露而變性。干燥后的藥品必須封口保存,以防止污染及回潮。不同藥品對封口的要求也不一致,一般對活的微生物、毒株、菌種要求真空封口,對易氧化變質(zhì)的藥品可以采用充氮封口,一般藥品可采用普通封口。凍干藥品長期貯存時,封口膠塞對藥品穩(wěn)定性也有影響,是由于水分經(jīng)膠塞進入瓶內(nèi)使藥品中殘留水分增加所致。高壓蒸氣滅菌時水分也可經(jīng)膠塞進入藥品中。六 凍干過程中和凍干后的一些問題匯總1 噴瓶現(xiàn)象噴瓶是影響凍干制劑外觀質(zhì)量的重要因素，噴瓶的原因主要在三個方面，藥液中的氣泡、預凍、干燥速率。制品在分裝過程

43、中，當灌裝機溶液分注入瓶中時，由于液體流速較快，形成一定量的氣泡存在于瓶內(nèi)液體中，此時應將裝瓶液體放置一定時間讓氣泡充分逸出，否則旗袍被凍結(jié)在制品內(nèi)部，當升華過程抽真空減壓時，氣體逸出帶有部分制品黏附于瓶壁上。凍結(jié)過程預凍溫度不夠低或保持時間不夠長，未能使溶液全部固化，真空升華干燥時，溶液的溫度至共晶點時，溶液和水同時結(jié)晶析出，液體沸騰，造成噴瓶。應嚴格控制預凍溫度，預凍溫度比共晶點溫度要低15攝氏度保持23h，就可以保證凍實。升溫過快造成制品上下溫差過大，下部制品的結(jié)晶不是從固體到氣體升華，而是從固體、液體到氣體蒸發(fā)，形成噴瓶。這樣就造成制品上不均勻、疏松，呈海綿狀的理想外觀，下部則呈硬結(jié)和

44、不規(guī)則的空穴，嚴重時可造成產(chǎn)品報廢。因此應該嚴格控制升華干燥階段特別是在共晶點附近的升溫速率，均勻且不宜過快。2 結(jié)晶凍干箱在預先冷卻時箱內(nèi)有許多水分結(jié)霜于隔板上，產(chǎn)品進箱時，霜從隔板中掉入產(chǎn)品中結(jié)晶中心，從而使產(chǎn)品結(jié)晶。產(chǎn)品預先加塞或加蓋，或者產(chǎn)品進箱后再開機預凍。最近可能在研究全自動凍干機，實現(xiàn)凍干后自動壓塞，同時期待著此設(shè)備能夠解決不提前半壓塞，解決結(jié)晶問題。3 掉底掉底發(fā)生在預凍抽空階段，一般是未凍實的液體于真空下快速蒸發(fā)，沸騰放熱時發(fā)生。放熱時產(chǎn)品本身溫度急降，達到共晶點溫度，于瓶底接觸的擱板層并沒有以上蒸發(fā)冷凍特性，玻瓶承受不了短時間的如此大的溫度。所以預凍階段要凍實。4 破瓶玻璃

45、瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的，但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差，就會破碎。所以要縮小玻瓶各部分的溫差，在凍干曲線上體現(xiàn)的是縮小隔板溫度曲線和樣品溫度曲線之間的溫度線差異。要控制樣品溫度和隔板溫度的溫差小于20，既縮短了凍干周期，也解決了破瓶和脫底現(xiàn)象。當然破瓶也和瓶子質(zhì)量還有凍干機性能有關(guān)。5 產(chǎn)品上升與真空度有關(guān)，升華過程中，泵組真空度很大時，突然大開大蝶閥，箱內(nèi)真空度會大幅上升，從而導致產(chǎn)品上升，在操作過程中先慢慢打開大蝶閥，再開羅茨泵。6 分層在升華過程中，停機10min以上或干燥箱漏氣會導致分層，產(chǎn)品進箱時減檢查密封條有沒有老化，在四周涂上真空脂。停電或斷電后應立即關(guān)閉

46、真空閥碟，讓產(chǎn)品處于真空狀態(tài)。7 產(chǎn)品外觀產(chǎn)品外觀良好表現(xiàn)在顏色均勻、孔隙致密、保持凍干前體積、性狀基本不變、形成海綿狀塊狀結(jié)構(gòu)。有時產(chǎn)品出箱前質(zhì)量看上去很好，出箱不久就萎縮了，或出現(xiàn)空洞、碎塊。主要因為產(chǎn)品干燥不徹底，還殘存冰晶、出箱后產(chǎn)品的溫度壓力均處于共熔點以上，冰融化成水，水被周圍的已干物質(zhì)吸收，產(chǎn)生空洞萎縮現(xiàn)象。干燥不徹底就是干燥時間不夠長或溫度太低，或兩者都有；要不然就是凍結(jié)速率太快、晶粒太細，使升華速率變慢；或者凍結(jié)不徹底；或凍干后成品密封不好吸收了空氣中的水分而發(fā)生萎縮，可采用充氮氣方法。產(chǎn)品出箱時是間隙很大的骨架結(jié)構(gòu)，甚至是絨毛狀結(jié)構(gòu)，出箱后絨毛狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)很快消散。原因是產(chǎn)品

47、配方中所含的固體物質(zhì)少，凍結(jié)時自由水結(jié)成純冰，所占體積大，升華后形成的空隙也很大，可有用的成分在升華時隨水蒸氣一起分散，形成毛絨狀物質(zhì)，一遇空氣會吸水蒸氣而消失，應加入適量填充劑來解決。產(chǎn)品出箱時，出現(xiàn)泡坑、干縮、塌陷、空洞等缺陷。原因是凍結(jié)溫度過高，或時間太短，產(chǎn)品為完全凍結(jié)；或干燥階段溫度過高，壓力過大。使部分產(chǎn)品融化所致。在尚未凍牢就抽真空升華，外部壓力迅速降低引起鼓泡；熔化了的產(chǎn)品產(chǎn)生蒸汽濃縮，就會萎縮；部分未干產(chǎn)品加熱劇烈而熔化，將會使已干物體熔化而成空洞塌陷。因此一定要凍實，升華不能超過產(chǎn)品的共晶點溫度和崩解溫度。產(chǎn)品在深度方向上顏色和孔隙不均勻，由于分裝后擱置時間過長，溶液中部分

48、物質(zhì)析出或不能溶解成分發(fā)生沉淀。產(chǎn)品外觀的影響因素還包括溶液濃度、放氣速度。溶液濃度一般控制在1015%之間，小于5%的要加賦形劑，濃度太高的話應控制厚度，一般在1015mm。若溶液濃度大于30%但是，則制品易出現(xiàn)萎縮、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時凍結(jié)的表面最先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀

49、的松散結(jié)構(gòu)，在解除真空后，這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時由于比表面積過大，使制品容易萎縮，干燥的成品機械強度過低，一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20mm，干燥時間延長，也會造成產(chǎn)品外觀不合格。另外，在開始凍結(jié)時降溫速度快，使制品形成細結(jié)晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結(jié)速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結(jié)構(gòu)不均勻。措施：合理設(shè)計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%25%之間為宜，最佳濃度在10%15

50、%。若濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應控制在每小時降低56。在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共熔點，升溫不宜快，控制在每小時5左右。如果加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其共熔點，就會導致制品溶化，外觀出現(xiàn)缺陷。在二期升華階段，雖然此時制品中含水量已較低，升溫速度可以適當提高，但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會有結(jié)塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。8 水分（含水率）含水率在上面水分控制中提到，這里就不再說明。9 其他問題有時我們的產(chǎn)品在凍后還會發(fā)生回溶、澄明度不好、生物物質(zhì)失活、含量不均勻或偏低、復溶不溶性微粒不合格等。復溶不溶性微粒不合格有丁基膠塞有靜電吸附作用，清洗未能清洗表面顆粒；或壓塞產(chǎn)生微粒等，要選擇光滑的膠塞，減輕靜電吸附作用。七 凍干制劑的凍干周期縮短有調(diào)查中提到目前國內(nèi)凍干制劑的凍干周期較長,影響產(chǎn)品的產(chǎn)量和經(jīng)濟效益。國產(chǎn)凍干機的運行,一般每1小時約需水58噸,用電功率約2025kw,運行時間長達2040小時。這樣長的運行時間內(nèi),在某一個方面稍出故障,往