中藥新藥研究的技術(shù)要求

1、中藥新藥研究的技術(shù)要求 LI錄 、中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求 二、 中藥新藥質(zhì)量標準研究的技術(shù)要求 三、 中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)妥求 四、 中藥新藥質(zhì)量標準用對照品研究的技術(shù)要求 五、 中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求 六、 中藥新藥臨床研究的技術(shù)耍求 七、 中藥注射劑研究的技術(shù)要求 中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求 制備一匸藝是中藥新藥研究的個重要環(huán)節(jié)。中藥制備工藝研究應以中醫(yī)藥理論為指導，對方劑中藥物進 行方藥分析，應用現(xiàn)傅斗學技術(shù)和方法進行劑型選擇、匸藝路線設(shè)計、匸藝技術(shù)條件篩選和中試等系列 研究，并對研究資料進行整理和總結(jié)，使制備工藝做到科學、合理、先進、可行，使研制的新藥達到安

2、 全、有效、可控和穩(wěn)定。制條匸藝研究應盡可能采用新技術(shù)、新匸藝、新輔料、新設(shè)備，以捉高中藥制 劑研究水平。 一、 劑型選擇 劑型是藥物使用的必備形式。中藥劑型的選擇應根據(jù)臨床需要、藥物性質(zhì)、用藥對象與劑雖等為依據(jù)， 通過文獻研究和預試驗予以確定。應充分發(fā)揮各類劑型的特點，盡可育邀用新劑型，以達到療效高、劑 量小、毒副作用小，儲運、攜帶、使用方便的目的。 二、 提取工藝研究 由于中藥新藥的研制般以中藥材為起始原料，為了達到療效崗、劑量小的要求，除少數(shù)情況可直接使 用藥材粉末外，般藥材都需要經(jīng)過捉取。針對影響捉取效果的多種因素，可從三方而進行提取匸藝研 究。 ()藥材的鑒定與前處理 中藥材的鑒定與

3、前處理是保障制劑質(zhì)量的基礎(chǔ)，投料前原藥材必須經(jīng)過鑒定，符合有關(guān)規(guī)定與處方要求 者方能使用。此外，還應根據(jù)方劑對藥性的要求，藥材質(zhì)地、特性和不同捉取方法的需要，對藥材進行 凈制、切制、炮炙，粉碎等加工處理。凡需特殊炮制的藥材，應說明炮制目的，提供方法依據(jù)。 (二)捉取工藝路線的設(shè)計 中藥成分復雜、藥效各異，組成復方并非藥物簡單相加，因此對復方中藥般應復方提取。在工藝設(shè)計 前應根據(jù)方劑的功能、主治，通過文獻資料的査閱，分析每味中藥的有效成分與藥理作用：結(jié)合臨床要 求與新藥類別、所含有效成分或有效部位及其理化性質(zhì)：再根據(jù)提取原理與偵試驗結(jié)果，選擇適宜的捉 取方法，設(shè)計合理的工藝路線，并應捉供設(shè)計依據(jù)

4、。 （三）扌是取工藝技術(shù)條件的研究 在提取匸藝路線初步確定后，應充分考慮可能影響捉取效果的因素，進行科學、合理的試驗設(shè)計，采用 準確、簡便、具代衣性、可量化的綜合性評價指標與方法，優(yōu)選合理的捉取工藝技術(shù)條件。在有成熟的 相同技術(shù)條件可借鑒時，也可通過捉供相關(guān)文獻資料，作為制訂合理的工藝技術(shù)條件的依據(jù)。合理的提 取工藝，應達到同類研究先進水平（提供相應文獻資料）。 三、 分離、純化、濃縮與干燥工藝研究 （）分離與純化工藝研究 分離與純化工藝包括兩個方而：是應根據(jù)粗提取物的性質(zhì)，選擇相應的分離方法與條件，以得到藥用 提取物質(zhì)。二是將無效和有害組分除去，盡量保留有效成分或有效部位，可采用各種凈化、純

5、化、精制 的方法，以為不同類別新藥和劑型捉供合格的原料或半成品。方法的選擇應根據(jù)新藥類別、劑型、給藥 途徑、處方量及與質(zhì)量有關(guān)的提取成分的理化性質(zhì)等方面的不同而異。應設(shè)計有針對性的試驗，考察純 化精制方法各步驟的合理性及所測成分的保留率，捉供純化物含雖指標及制訂依據(jù)。 對于新建立的方法, 還應進行方法的可行性、 可靠性、 安全性研究， 捉供相應的研究資料。 （二）濃縮與干燥工藝研究 濃縮與干燥應根據(jù)物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效果的因素，優(yōu)選方法與條件，使達到 淀的相對密度 或含水雖，并應以濃縮、干燥物的收率及指標成分含雖，評價本工藝過程的合理性與可行性。 四、 制劑成型性研究 制劑成型性研究應

6、在提取匸藝技術(shù)條件穩(wěn)定與半成品質(zhì)雖合格的前提下進行，包括制劑處方設(shè)計與制劑 成型工藝研究兩方面。 （）制劑處方設(shè)計 制劑處方設(shè)計是根據(jù)半成品性質(zhì)、劑型特點、臨床耍求、給藥途徑等篩選適宜的輔料及確定制劑處方的 過程。原則上，應首先研究與制劑成型性、穩(wěn)定性有關(guān)的原輔料的物理化學性質(zhì)及其影響因素，然后根 據(jù)在不同劑型中各輔料作用的特點，建立相應的評價指標與方法，有針對性 1也篩選輔料的種類與用雖。 制劑處方量應以 1000個制劑單位（片、粒、克、毫升等）計，并寫出輔料名稱及用量，明確制劑分劑量 與使用量確定的依據(jù)。最終應提供包括選擇輔料的目的、試驗方法、結(jié)果（數(shù)據(jù)與結(jié)論等在內(nèi)的研究 資料。 （二）制

7、劑成型工藝研究 制劑成型工藝是將半成品與輔料進行加工處理，制成劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。般應根據(jù)物料特性, 通過試驗選用先進的成型匸藝路線。處理好與制劑處方設(shè)計間的關(guān)系，篩選各匚序合理的物料加匸方法 與方式，應用相應的先進成型設(shè)備，選用適宜的成品內(nèi)包裝材料。提供詳細的成型工藝流程，各 L序技 術(shù)條件試驗依據(jù)等資料。 五、 中試研究 中試研究是對實驗室工藝合理性研究的驗證與完善，是保證制劑【制法】達到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。 供質(zhì)量標準、穩(wěn)定性、藥理與毒理、臨床研究用樣品應是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品。 中試規(guī)模應為制劑處方雖的 10倍以上。中試過程中應考察工藝、設(shè)備及其性能的適應性，加強制

8、備工藝 關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)考核，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備匸藝。應提供至少三批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括投料量、半 成品量、質(zhì)量指標、輔料用量、成品雖及成品率等。捉供制劑通則要求的般質(zhì)量檢査、微生物限度檢 査和含量測定結(jié)果。 六、 研究資料的整理與要求 制備工藝研究資料般應包括：制劑處方、制法、工藝流程、1：藝合理性研究、中試資料及參考文獻等 內(nèi)容。匸藝合理性研究應包括劑型選擇、扌是取、分離與純化、濃縮與干燥及成型匸藝等。 研究資料的整&必須以原始實驗結(jié)果和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。要求數(shù)據(jù)準確、圖農(nóng)淸晰、結(jié)論合理。制備匸藝流 程圖應直觀簡明地列出丄藝條件及主妥技術(shù)參數(shù)。 中藥新藥質(zhì)量標準研究的技術(shù)要求 質(zhì)量標準是

9、中藥新藥研究中重要組成部分。質(zhì)量標準中的各項內(nèi)容都應做細致的考察及試驗，各項試驗數(shù) 據(jù)要求準確可靠，以保證藥品質(zhì)量的可控性和重現(xiàn)性。 中藥材質(zhì)量標準 ）質(zhì)量標準 包船名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能 與主治、用法與用量、注意及貯藏等項。有關(guān)項目內(nèi)容的技術(shù)要求如下： 1. 名稱、漢語拼音、藥材拉丁名 按中藥命名原則要求制定。 2. 來源 來源包括原植（動、礦物的科名、中文名、拉丁學名、藥用部位、采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等，礦物藥包括礦物 的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產(chǎn)地加丄。上述的中藥材（植、動、礦等）均應固定其產(chǎn)地。 （1） 原植（

10、動、礦）物需經(jīng)有關(guān)單位鑒定，確定原植（動）物的科名、中文名及拉丁學名；礦物的中文名及拉 丁名。 （2） 藥用部位是指植（動、礦）物經(jīng)產(chǎn)地加工后可藥用的某部分或全部。 3）采收季節(jié)和產(chǎn)觀 II工系指能保證藥材質(zhì)雖的最佳采收季節(jié)和產(chǎn)地加工方法。 3. 性狀 系指藥材的外形、顏色、農(nóng)血特征、質(zhì)地、斷面及氣味等的描述，除必須鮮用的按鮮品描述外，般以完整的 干藥材為主；易破碎的藥材還須描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要簡練，術(shù)語需規(guī)范，描述應確切。 4. 鑒別 選用方法要求專屬、靈敬。包括經(jīng)驗鑒別、顯微鑒別（組織切片、粉末或農(nóng)而制片、顯微化學）、般理化鑒 別、色譜或光譜鑒別及其它方法的鑒別。色譜鑒

11、別應設(shè)對照品或?qū)φ账幉摹?5. 檢查 包扌5雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砕鹽、農(nóng)藥殘留量、有關(guān)的毒性成分及其它必要的檢查項目。 6. 浸岀物測定 可參照中國藥典附錄浸出物測定要求，結(jié)合用藥習慣、藥材質(zhì)也及己知的化學成分類別等選定適宜的溶 劑，測定其浸出物量以控制質(zhì)量。浸出物量的限（幅）度指標應根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂，并以藥材的干品計算。 7. 含雖測定 應建立有效成分含量測定項目，操作步驟敘述應準確，術(shù)語和計量單位應規(guī)范。含雖限（幅）度指標應根據(jù)實 測數(shù)據(jù)制訂。在建立化學成分的含雖測定有困難時，可建立相應的圖譜測定或生物測定等其它方法。 &炮制 根據(jù)用藥需要進行炮制的品種，應制訂

12、合理的加丄炮制工藝，明確輔料用量和炮制品的質(zhì)雖要求。 9. 性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項，根據(jù)該藥材研究結(jié)果制訂。 10. 有關(guān)質(zhì)量標準的書寫格式，參照中國藥典（現(xiàn)行版）。 （二）起草說明 目的在于說明制訂質(zhì)量標準中各個項目的理由，規(guī)定各項目指標的依據(jù)、技術(shù)條件和注意事項等，既妥有理 論解釋，又要有實踐工作的總結(jié)及試驗數(shù)據(jù)。具體要求如下： 1. 名稱、漢語拼音、拉丁名 閘明確定該名稱的理由與依據(jù)。 2. 來源 （1） 有關(guān)該藥材的原植（動、礦物鑒定詳細資料，以及原植（動）物的形態(tài)描述、生態(tài)環(huán)境、生長特性、 產(chǎn)地及分布。弓 I種或生變家養(yǎng)的植、動物藥材，應有與原種、養(yǎng)的植、

13、動物對比的資料。 （2） 確定該藥用部位的埋由及試驗研丸資料。 （3） 確定該藥材最佳采收季節(jié)及產(chǎn)地加工方法的研究資料。 3. 性狀 說明性狀描述的依據(jù)，該藥材標本的來 i原及性狀描述中其它需要說明的問題。 4. 鑒別 應說明選用各項鑒別的依據(jù)并提供全部試驗研究資料， 包括顯微鑒別組織、 粉末易察見的特征及其墨線圖或 顯微片 （注明擴人倍數(shù)、理化鑒別的依據(jù)和試驗結(jié)果、色譜或光譜鑒別試驗可選擇的條件和圖譜（原圖復 印件）及薄層色譜的彩色照片或彩色掃描圖。試驗研究所依據(jù)的文獻資料及其他經(jīng)過試驗未選用的試驗資料和 相應的文獻資料均列入“新藥（中藥材）申報資料項目”第 6號藥學資料。色譜鑒別用的對照品

14、及對照藥材應 符合“中藥新藥質(zhì)量標準用對照品研究的技術(shù)要求”。 5. 檢查 說明各檢査項目的理由及其試驗數(shù)據(jù)，閘明確定該檢查項目限度指標的意義及依據(jù)。重金屬、砕鹽、農(nóng)藥殘 留量的考査結(jié)果及是否列入質(zhì)量標準的理由。 6. 浸岀物測定 說明溶劑選擇依據(jù)及測定方法研究的試驗資料和確定該浸出物限量指標的依據(jù)（至少應有 10批樣品 20個數(shù)據(jù)）。 7. 含雖測定 根據(jù)樣品的特點和有關(guān)化學成分的性質(zhì)，選擇和應的測定方法。應閘明含量測定方法的原理；確定該測定方 法的方法學考察資料和相關(guān)圖譜（包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性試驗及回收率試驗等）： 閘明確定該含量限（幅）度的意義及依據(jù)（至少應有

15、10扌比樣品 20個數(shù)據(jù)）。含量測定用對照品應符合“質(zhì)雖 標準用對照品研究的技術(shù)要求”。其它經(jīng)過試驗而未選用的含量測定方法也應捉供其全部試驗資料，試驗資料 及相應的文獻資料均列入“新藥（中藥材）申報資料項目”第 6號藥學資料。 &炮制 說明炮制藥味的目的及炮制工藝制訂的依據(jù)。 9. 性味與歸經(jīng)、功能與主治 應符合“新藥（中藥材申報資料項目”20號臨床資料的要求。 二、中藥制劑質(zhì)量標準 中藥制劑必須在處方固定和原料（凈藥材、飲片、提取物）質(zhì)雖、制備 11藝穩(wěn)定的前提下方可擬訂質(zhì)量標準草 案，質(zhì)量標準應確實反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量標準的內(nèi)容般包括“名稱、漢語拼音、處方、制法、性 狀、鑒

16、別、檢査、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期”等項目。 ）原料（藥材）及輔料的質(zhì)量標準 處方中的組份應符合新藥審批辦法分類與申報資料的說明與注釋第 9條的要求。 （二）制劑的質(zhì)量標準 1. 名稱、漢語拼音 按中藥命名原則的要求制訂。 2. 處方 處方應列出全部藥味和用雖：（以 g或 ml 為單位），全處方量應以制成 1000個制劑單位的成品量為準。藥味的 扌 II：列順序應根據(jù)組方原則扌 I咧，炮制品需注明。 3. 制法 中藥制劑的制法與質(zhì)量有密切的關(guān)系，必須寫明制劑工藝的過程（包扌舌輔料用量等），列出關(guān)鍵匸藝的技術(shù) 條件及要求。 4. 性狀 系指劑型及除去包裝

17、后的色澤、形態(tài)、氣味等的描述。 5. 鑒別 鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等，要求專屬性強、靈敬度高、重現(xiàn)性較好。顯微鑒 別應突出描述易察見的特征。理化、光譜、色借鑒別，敘述應準確，術(shù)語、計量單位應規(guī)范。色譜法鑒別應選 定適宜的對照品或?qū)φ账幉淖鰧φ赵囼灐?6. 檢查 參照中國藥典（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項下規(guī)定的檢査項目和必要的其他檢査項目進行檢査，并制 訂相應的限量范圍。藥典未收載的劑型可另行制訂。 對制劑中的重金屬、礎(chǔ)鹽等應予以考察，必要時應列入規(guī)定項目。 7. 浸岀物測定 根據(jù)劑型的需要，參照中國藥典（現(xiàn)行版）附錄浸出物測定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當?shù)娜軇┻M行測定。

18、&含雖測定 （1）應首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目。如有困難時則可選處方中其他藥味的 已知成份或具備能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標成分建立含量測定。如因成品測定干擾較人并確證干擾無法除而難以 測定的，可測定與其化學結(jié)構(gòu)母核相似，分/量相近，總類成份的含量或暫將浸出物測定作為質(zhì)量控制項目， 但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。 含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)雖標準或有關(guān)文獻，也可自行研究后建立，但均應作方法學考察試驗。 含量限（幅）度指標，應根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、6個數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品至少有 10批、20 個數(shù)據(jù)制訂。含量限度般規(guī)定低限，或按照其標示量制訂含量測定用的

19、百分限（幅）度。毒性成分的含量 必須規(guī)定幅度。 4）含量限度低于萬分之者，應增加另個含量測定指標或浸出物測定。 （5）在建立化學成分的含量測定有困難時，也可考慮建立生物測定等其它方法。 9. 功能與主治、用法與用量、注意及有效期等均根據(jù)該藥的研究結(jié)果制訂。 10. 規(guī)格 應制訂制劑單位的重量、裝量、含量或詼服用量。 11. 有關(guān)質(zhì)量標準的書寫格式，參照中國藥典（現(xiàn)行版）。 （三）起草說明 1. 名稱、漢語拼音 按中藥命名原則的要求制訂。如生產(chǎn)用質(zhì)量標準改名稱時，必須予以說明。 2. 處方 除牙有說明外，詳見 20號資料。有藥典未收載的炮制品，應說明炮制方法及質(zhì)雖要求。 3. 制法 生產(chǎn)用質(zhì)量標

20、準制法應與已批準臨床用質(zhì)量標準的制法保持致，如有更改，應詳細說明或捉供試驗依據(jù)。 4. 性狀 敘述在性狀中需要說明的問題。所描述性狀的樣品至少必須是中試產(chǎn)品。色澤的描寫應明確，片劑及丸劑如 系包衣者，應就片芯及丸芯的性狀進行描述：膠囊劑應就其內(nèi)容物的性狀進行描述。 5. 鑒別 可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應的鑒別項目,原則上處方各藥味均應進行試驗研究，根據(jù)試驗情 況，選擇列入標準中。首選君藥、貴重藥、毒性藥。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應予 說明，再選其他藥材鑒別。重現(xiàn)性好確能反映組方藥味特征的特征色譜或指紋圖譜鑒別也可選用。 說明鑒別方法的依據(jù)及試驗條件的選定（如薄層

21、色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等）。理化鑒別和色 譜鑒別需列陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗結(jié)果，以證明其重復性。藥典 未收載的試液，應注明配制方法及依據(jù)。要求隨資料附有關(guān)的圖譜。加顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片（注 明擴人倍數(shù)），薄層色譜照片。色譜法的色譜圖（包描陰性 Xi照圖譜原圖復印件）。色譜圖及照片均要求淸晰、 真實。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認其可重現(xiàn)性。色譜鑒別所用對照品及對照藥材， 應符合“中藥新藥質(zhì)量標準用對照品研究的技術(shù)耍求”。 6. 檢查 藥典附錄通則規(guī)定以外的檢査項目應說明所列檢査項目的制訂理由，列出實測數(shù)據(jù)及確定各檢

22、查限度的依 據(jù)。重金屬、礎(chǔ)鹽等考查結(jié)果及列入質(zhì)量標準的依據(jù)。 7. 浸出物測定 說明規(guī)定該項目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制訂浸 出物雖限（幅）度的依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)。 &含量測定 說明含量測定對象和測定成分選擇的依據(jù)。根據(jù)處方工藝和劑型的特點，選擇相應的測定方法，闡明含量測 定方法的原理，確定該測定方法的方法學參考資料和相關(guān)圖譜，包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性和 穩(wěn)定性試驗及回收率試驗等：回收率的重現(xiàn)性應有 5份以上的數(shù)據(jù)，變異系數(shù)般 3%以下。閘明確定該含量限 （幅）度的意義及依據(jù)（至少應有 10批樣品 20個數(shù)據(jù)）。對照品應符合

23、“中藥新藥質(zhì)量標準用對照品研究技 術(shù)要求”-對于研究過程中的全部檢測方法和結(jié)果，應詳盡地噠于起草說明中，以便審査。 9.功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏及有效期等。根據(jù)該藥的研究資料，敘述其需要說明的問題。 中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求 1. 藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價指標之，是確宦新藥有效期的主要依據(jù)，新藥在申請臨床試驗時 需報送初步穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料，在申請生產(chǎn)時需報送穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料。 2. 初步穩(wěn)定性試驗應以臨床試驗用包裝條件，于室溫下進行考察，除當月考察詼外，要求每月考核- 次，不得少于三個月（也可于 3710 C和相對濕度 75%保存，每月考核-次，連

24、續(xù)三個月），如穩(wěn)定， 可以進入臨床研究。最終須以室溫穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)為準?？己隧椖浚筛鶕?jù)該藥品的質(zhì)量標準（草案）， 結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”中各對應劑型的穩(wěn)定性考核項目擬定。 3. 穩(wěn)定性試驗應將藥品在模擬市售包裝條件下，置室溫中，繼初步穩(wěn)定性考核后，即放置三個月再考核 -次，然后每半年一次。按各種劑型的不同考核時間進行考核。 4. 新藥穩(wěn)定性試驗，至少應對三批以上的樣品進行考察，試驗要求見“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”。若 用新的包裝材料，應注意觀察直接與藥物接觸的包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響。 5. 穩(wěn)定性試驗報送的資料，應包括試驗方法、條件、內(nèi)容、結(jié)果（數(shù)據(jù)）、結(jié)論、文獻資料及相應的圖

25、衣。試驗結(jié)果應有文字描述，不宜僅用簡單的“ + ”、“ ”號或“符合規(guī)定”農(nóng)示。 6. 申報生產(chǎn)時，應繼續(xù)穩(wěn)定性考察。標準轉(zhuǎn)正時，據(jù)此確定有效期。 中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求 除另有規(guī)宦外按下列要求進行穩(wěn)定性試驗 劑型 穩(wěn)定性考核項目 室溫考核時 間 1.藥材 性狀、鑒別、浸岀物、含量測定、霉變、蟲蛀 2 年 2.注射劑 性狀、鑒別、澄明度、PH值、無菌、熱原、溶血、刺激性、含量測定 1 年半 3.合劑（含 口服液） 性狀、鑒別、澄淸度、相對密度、PH值、含量測定、微生物限度檢查 1 年半 4.糖漿劑 性狀、鑒別、相對密度、PH值、含量測定、微生物限度檢查 年半 5.酒劑、酊 劑 性狀、鑒別、乙醇

26、量、總固體、含量測定、微生物限度檢査 1 年半 6.丸劑 性狀、鑒別、溶散時限、水份、含量測定、微生物限度檢査 年半 7.散劑 性狀、鑒別、均勻度、水份、粉末細度、含量測定、微生物限度檢査 1 年半 8.煎膏劑（膏 滋） 性狀（反砂、分層）、鑒別、相對密度、溶化性檢査、PH值、含量測定、 微生物限度檢查 1 樣 9.膠囊、滴 丸劑（含膠 性狀、鑒別、水份（膠丸不考核）、溶散時限、含雖測定、微生物限度 檢査 1 年半 丸） 10.片劑 性狀、鑒別、硬度、刷解時限、含雖測定、微生物限度檢査 2 年 11.流浸膏 性狀、鑒別、PH值、乙醇量、總固體、含量測定、微生物限度檢查 年半 12.浸膏 性狀、

27、鑒別、倉量測定、微生物限度檢査 年半 13.乳劑 性狀（乳析、破乳、分散相粒度）、鑒別、含量測定、微生物限度檢查 1 年 14顆粒劑 性狀（吸潮、軟化）、鑒別、水份、粒度檢查、含雖測定、微生物限度 檢査 1 年 15.混懸劑 性狀（微粒人小、沉降速度、沉降容積比、鑒別、含量測定、微生物 限度檢查 1 年 16.軟膏劑 性狀（酸敗、異臭、變色、分層、徐展性、鑒別、含量測定、微生物 限度檢查、皮膚朿驗性試驗 1 年 17.膏藥 性狀、鑒別、軟化點、含量測定、皮膚刺激性試驗 1 年 1&橡膠膏劑 性狀、鑒別、拉力、含音量、皮膚刺激性試驗、耐寒、耐熱性試驗 1 年 19.膠劑 性狀、水份、鑒別

28、、含雖測定、微生物限度檢査 2 年 20.栓劑、錠 劑 性狀、鑒別、融變時限、PH值、含量測定、微生物限度檢查 1 年半 |211霧劑 性狀（沉淀物、分層）、鑒別、噴射效能、異臭、刺激性、含量測定、 微生物限度檢查 1 年 22.膜劑 性狀、融溶時間、刺激性、PH值、含雖測定、微生物限度檢査 1 年 注：無菌、衛(wèi)生學檢査和安全性試驗般可于零月、三月和考察終止時進行三次. 研究中藥新藥質(zhì)量標準用對照品的技術(shù)要求 質(zhì)量標準中所需對照品，如為現(xiàn)行國家藥品標準收載并由中國藥品生物制品檢定所提供者，可直接按類別 釆用。但應注明所用化學對照品的扌比號、類別等。其它來源的品種則應按以下妥求提供資料。 、化學

29、對照品 1. 對照品的來源 由植、動物提取的需要說明原料的科名、拉丁學名和藥用部位及有關(guān)具體的捉取.分離工藝、方法：化學合成 品注明供應來源及其工藝方法。 2. 確證 驗證已知結(jié)構(gòu)的化合物需捉供必要的參數(shù)及圖譜，并應與文獻值或圖譜致，如文獻無記載，則按未知物要 求扌是供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。如元素分析、熔點、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜等。 3. 純度 化學對照品應進行度檢査。純度檢査可依所用的色譜類型，如為薄層色譜法，點樣雖應為所適用檢驗方法 點樣量的 10倍量，選擇三個以上溶劑系統(tǒng)展開，并提供彩色照片。色譜中應不顯雜質(zhì)斑點。 4. 含量 含量測定用對照品，含量（純度）應在 98%以

30、上，供鑒別用的化學對照品含雖（純度應在 95%以上，并提供 含雖測宦的方法和測試數(shù)據(jù)及有關(guān)圖譜。 5. 穩(wěn)定性 依法定期檢查，申報生產(chǎn)時，捉供彳辺力期及其確定依據(jù)。 6. 包裝與貯藏 置密閉容器內(nèi)，避光、低溫、干燥處貯藏。 二對照藥材 1 .品種鑒定 經(jīng)過準確鑒定并注明藥材來源，多品種來源的對照藥材，須有共性的鑒別特征。 2. 質(zhì)量 選定符合國家藥品標準規(guī)定要求的優(yōu)質(zhì)藥材。 3. 均勻性 必須粉碎過篩，取均勻的粉末分裝應用。 4. 穩(wěn)定性 應考察穩(wěn)定性，提供使用期及其確定依據(jù)。 5. 包裝與貯藏 置密閉容器內(nèi)，避光、低溫、干燥處貯藏。 三、對照品使用說明 化學對照品應注明中英文名稱、分 f式、

31、批號、使用期及適用于何種檢測方法，含量測定用化學對照品應注 明含量。對照藥材應注明中文名、拉丁學名、扌比號、使用期及貯存條件。 中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求 中藥新藥的藥理毒理研究包括主要藥效學、一般藥理學、藥代動力學及毒理學研究等。 中藥新藥的藥效研究，以中醫(yī)藥理論為指導，運用現(xiàn)代科學方法，制定具有中醫(yī)藥特 點的試驗方案，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立相應的動物模型和試驗方法，其目 的是對新藥的有效性評價提供科學依據(jù)。 中藥新藥的毒理研究包括急性毒性、長期毒性和特殊毒性試驗等，其目的是對新藥的 安全性評價提供科學依據(jù)。 、基本要求 （-）試驗主要負責人應具有藥理毒理專業(yè)高級技術(shù)職稱和有較高

32、的理論水平、工作 經(jīng)驗與資歷。確保試驗設(shè)計合理，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可信，結(jié)論判斷準確。試驗報告應 有試驗負責人簽字及單位蓋章。 （二） 受試藥物應處方固定、制備工藝及質(zhì)量基本穩(wěn)定. （三） 從事新藥安全性研究的實驗室應符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品非臨床研究質(zhì) 量管理規(guī)范（GLP ）的要求，藥理研究也可參照實行。 二、主要藥效研究 （）試驗方法的選擇 1 .試驗設(shè)計應考慮中醫(yī)藥特點，根據(jù)新藥的主治，參照其功能，選擇相應試驗方法， 進行主要藥效試驗。由于 中藥常具有多方面的藥效或通過多種方式發(fā)揮作用等特點，應選擇相應的方法證實其 藥效。 2. 藥效試驗應以體內(nèi)試驗為主，必要時配合體外試驗，從不同層次證實

33、其藥效。 （二） 觀測指標 應選用特異性強、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀。定量或半定量的指標進行觀測。 （三） 實驗動物 根據(jù)各種試驗的具體要求，合理選擇動物，對其種屬、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)、 飼養(yǎng)條件、動物來源及合 格證號等，應有詳細記錄。 （四） 給藥劑量及途徑 1 .各種試驗至少應設(shè)3個劑量組，劑量選擇應合理，盡量反映量效和/或時效關(guān)系， 大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當減少劑量組。 2.給藥途徑應與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進行試驗，但應說明 原因。 （五） 對照組 主要藥效研究應設(shè)對照組，包括正常動物空白對照組、模型動物對照組、陽性藥物對 照組（必要時增

34、設(shè)溶媒或賦形劑對照組）。陽性對照藥應選用正式批準生產(chǎn)的藥品， 根據(jù)需要應設(shè)一個或多個劑量組。 （六） 中藥注射劑需與其口服給藥途徑比較作用強度和時效關(guān)系等。 三、 一般藥理研究 設(shè)23個劑量，低劑量應相當于藥效學的有效劑量給藥途徑應與主要藥效試驗相同， 至少應觀察以下三個方面： （-）神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動物的活動情況、行為變化及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。 （二） 心血管系統(tǒng)：觀察給藥后對動物心電圖及血壓等的影響。 （三） 呼吸系統(tǒng)：觀察給藥后對動物呼吸頻率、節(jié)律及幅度的影響。 根據(jù)藥物作用特點，應再選擇其他相關(guān)檢測指標。 四、 藥代動力學研究 有效成分明確的一類新藥，可參照化學藥品的藥代動力學研

35、究方法，研究其在動物體 內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄，并計算各項參數(shù)。 五、 毒理研究 （-）急性毒性試驗 主要觀察給藥后，動物毒性反應出現(xiàn)的情況。根據(jù)藥物毒性特點，可選擇以下方法進 行急性毒性試驗: 1 .最大給藥量試驗:如因受試藥物的濃度或體積限制，無法測出半數(shù)致死量（LD50 ） 時，可做最大給藥量試驗。試驗應選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，以動物能耐受的 最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內(nèi)23次給予動物（如用小白鼠，動物數(shù)不得 少于20只，雌雄各半），連續(xù)觀察7天，詳細記錄動物反應情況，計算出總給藥量（折 合生藥量g / kg ） o 2 . LD50測定： 選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑

36、， 觀察一次給藥后動物的毒性反應并 測定其LD50o水溶性好的一、二類新藥應測定二種給藥途徑的LD50o給藥后至少觀 察7天，記錄動物毒性反應情況、體重變化及動物死亡時間分布。對死亡動物應及時 進行肉眼尸檢，當尸檢發(fā)現(xiàn)病變時應對該組織進行鏡檢。 3. 其它急性毒性試驗方法：如近似致死量試驗，固定劑量法試驗等。 （二）長期毒性試驗 長期毒性試驗是觀察動物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應及其嚴重程度，以及停藥后的 發(fā)展和恢復情況，為臨床研究提供依據(jù)。 1 .動物：應用兩種動物（嚙齒類和非嚙齒類），雌雄各半，嚙齒類常用大白鼠，每組 2040只（視試驗周期長短而定）；非嚙齒類常用狗或猴等，每組至少6只。 2

37、.劑量:般應設(shè)三個劑量組。原則上，低劑量應略高于主要藥效研究的有效劑量， 此劑量下動物應不出現(xiàn)毒性反應，高劑量力求部分動物出現(xiàn)明顯毒性反應。 3 .給藥途徑與方法：給藥途徑應與推薦臨床試驗的途徑相一致?？诜帒捎霉辔阜?。 非嚙齒類動物也可用摻食法。應每天定時給藥，如試驗周期在90天以上者，可每周給 藥6天。 4. 試驗周期：三、四類中藥制劑，如處方中各味藥材均符合法定標準，無毒性藥材， 無十八反、十九畏等配伍禁忌，又未經(jīng)化學處理（水、乙醇粗提除外），難以測出LD50 而給藥劑量大于20g生藥/kg ,臨床用藥期為一周以內(nèi)者可免做長期毒性試驗;給藥 期1周以上者應為臨床試驗用藥期的兩倍以上。對

38、需長期反復應用的藥物，應按最長 試驗周期要求執(zhí)行。上述制劑可選用大白鼠進行長期毒性試驗。一、二類藥及含有毒 藥材、非法定標準藥材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四類中藥，應做兩種動 物（嚙齒類和非嚙齒類）的長期毒性試驗，試驗周期應為臨床療程的34倍。嚙齒類 般最長不超過6個月，非嚙齒類不超過9個月。此種情況也可先提交3個月的長 期毒性試驗報告，申請臨床研究，在臨床研究期間繼續(xù)完成試驗的全過程。 （三） 三、 四類外用藥治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有毒成分的， 一般可不做 長期毒性試驗。但需做局部刺激試驗、過敏試驗，必要時需做光敏試驗。 （四） 可能影響胎兒或子代發(fā)育的藥物，除按一般毒理學

39、要求進行試驗外，還應増做 相應的生殖毒性試驗。 中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求 中藥新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗，臨床試驗分為 I、1【、【II、IV期，臨床研究須符 合我國藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）的有關(guān)規(guī)定。 二、臨床試驗 （）I期臨床試驗 1. 目的 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度，在具有技術(shù)可行性時需進行 藥物代謝動力學研究，為制定給藥方案提供依據(jù)。 2. 適應范圍 對于、二類及新藥審批辦法規(guī)定的某些三、四、五類新藥，應進行 I期臨床試驗。 3. 試驗設(shè)計 試驗方案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗的合格的醫(yī)師及相關(guān)學科的專業(yè)技術(shù)人員

40、根據(jù)中醫(yī) 藥理論，結(jié)合臨床實際進行設(shè)計。 （1） 臨床研究單位 國家藥品監(jiān)替管理局確定的具有 I期臨床試驗條件的藥品臨床研究基地。 （2） 受試對象 選擇健康，也愿者，特殊病證可選擇志愿輕型患者。 年齡： 般以 18-50歲為宜。 性別：般男女例數(shù)最好相等。 健康狀況：必須經(jīng)過健康檢査，除般體格檢查外，并經(jīng)血、尿、糞便常規(guī)化驗和心、肝、腎功能檢查, 均屬正常者。并注意排除有藥物、食物過敏史者。妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期，及嗜煙、嗜酒者亦應除外。 注盤排除可能影響試驗結(jié)果和試驗對象健康的隱性傳染病等。 受試例數(shù)：20-30例。 （3）給藥方案 劑量確定應當慎重，以保證受試者安全為原則。 應當充分考慮

41、中醫(yī)藥特點將臨床常用劑量或習慣用量作 為主要依據(jù)。亦可參考動物試驗劑量，制定出預測劑量。然后用其 1/5量作為初試劑雖：對動物有毒性 反應的藥物或注射劑的劑雖，可取預測量的 1 / 101 / 5量作為初試劑量。試驗應事先規(guī)定最人劑雖， 可參照臨床應用該類藥物單次最人劑雖設(shè)定。從初雌始量至最大量之間視藥物的安全范用人小，應根 據(jù)需要確定幾個劑量級別，試驗從低劑量至高劑量逐個劑量依次進行。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了不良 反應，雖未達到規(guī)定的最人劑量，亦應終上試驗。在達到最人劑量時，雖無不良反應亦應終止試驗。- 個受試者只能接受個劑量的試驗。首先進行單次給藥安全性考察，是否需耍多次給藥及給藥次數(shù)應依

42、 據(jù)該藥特性和療程等因素確定。 4. 不良反應的判斷與處理 確定不良事件與藥物是否存在因果關(guān)系，可從以下幾方面進行分析。用藥與出現(xiàn)不良事件的時間關(guān)系及 是否具有量效關(guān)系：停藥后不良事件是否有所緩解；或在嚴密觀察并確保安全的情況下，重復給藥時不 良事件是否再次出現(xiàn)等。 對于試驗中出現(xiàn)的不良事件應認真分析，仔細鑒別。必要時做相應的保護處理。在試驗中出現(xiàn)的任何異 常癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果、或其他特殊檢査結(jié)果都應隨訪。 5. 觀察和記錄 按照試驗方案，制訂周密的病例報告農(nóng)，逐項詳細記錄。對于自覺癥狀的描述應當客觀，切勿誘導或暗 示。對于所規(guī)定的客觀指標，應當按方案規(guī)定的時點和方法進行檢查，若有異常

43、應當重復檢測再予確定。 6. 試驗總結(jié) 根據(jù)試驗結(jié)果客觀而詳細地進行總結(jié)，對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，確定臨床給藥的安全范用，提出 I 期臨床試驗給藥方案的建議，并作出正式書面報告。 （二）II期臨床試驗 1. 目的 對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床用藥劑量。 2. 適應范圍 第一、二、三、四、五類新藥。 3. 基本要求 遵循隨機廳法對照原則，進行臨床試驗設(shè)計。試驗組與對照組例數(shù)均等。試驗組例數(shù)不少于 100例, 主要病證不少于 60例。 采取多中心臨床試驗，每個中心所觀察的例數(shù)不少于 20例。 對罕見或特殊病種可說明具體情況，申請減少試驗例數(shù)。避孕藥妥求不少于 100對，每例觀察時間

44、 不少于 6個月經(jīng)周期。保胎藥與可能影響胎兒及玻育的藥，應對嬰兒進行全面觀察與隨訪，包括體 格和智力發(fā)育等。 對受試者要嚴格控制可變因素，保證不附加治療方案范圉以外的任何治療憫素。應對受試者進行依 從性監(jiān)督。 （4）觀察的療程應根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認標準者，均按其規(guī)定執(zhí)行。若無統(tǒng)規(guī)定， 應根據(jù)具體情況制定。對于某些病還應進行停藥后的隨訪觀察。 四類新藥原則上按原劑型的功能主治進行臨床試驗，主治范圍不得隨意擴人或縮小。如有特殊情況 確需調(diào)整功能主治，應在申報臨床時捉出申請，說明理由，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準實行。 4. 肉僉設(shè)計 臨床力案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗的合格

45、的醫(yī)師及相關(guān)學科的專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī) 藥理論，結(jié)合臨床實際進行設(shè)計。 （1） 臨床研究單位 臨床試驗必須在國家藥品監(jiān)替管理局確定的藥品臨床研究基地中選擇臨床研丸負資和承擔單位，并經(jīng)國 家藥品監(jiān)替管理局核準。如需增加承擔單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機構(gòu)進行臨床 研究，須按程序另行申請并獲得扌冏仁 （2） 病例選擇 臨床研究以中醫(yī)病證、征候為硏究對象時，應明確相應的西醫(yī)疾病診斷：以西醫(yī)病名為研究對象時，應 明確相應的中醫(yī)病證診斷。根據(jù)新藥的功能制定嚴格的病名診斷、征候診斷標準，要突出中醫(yī)辨證特色。 伽名診斷、征候診斷標準：應遵照現(xiàn)行公認標準執(zhí)行，若無公認標準應當參照國內(nèi)外文獻制訂

46、。 納入標準： 必須符合病名診斷和征候診斷標準，辨病與辨證相結(jié)合。 受試者年齡范圍般為 18歲65歲，丿 LB或老年病用藥另定。 根據(jù)試驗目的，可考慮病型、病期、病情程度、病程等因素具體制定。 III：除標準：根據(jù)試驗目的，可考慮以下因素具體制定，如：年齡、合并癥、婦女特殊生埋期、病因、 病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敬史、生活史、治療史、鑒別診斷等方而的要求。 例的剔除和脫落： 納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準的病例，需予剔除。 受試者依從性差、發(fā)生嚴重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗、廳法試驗中被 破廳的個別病例、自行退出者等均為脫落病例，統(tǒng)計分析時應結(jié)合實際情況處理，

47、如發(fā)生不良反應者應 計入不良反應的統(tǒng)計；I対無效而自行脫落者應計入療效分析；不能完成整個療程者，是否判為脫落，應 按試驗力案中的規(guī)定處理。 （3） 給藥方案 臨床試驗的給藥劑量、次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥等可根據(jù)藥效試驗及臨床實際情況，或 I期臨床試驗 結(jié)果，在保證安全的前捉下，予以確定。若需要 2個或 2個以上給藥方案時，臨床試驗例數(shù)須符合統(tǒng)計 學要求。 （4） 試驗方法 臨床試驗設(shè)計應遵循對照、隨機和疔法的原則。 對照原則：為了觀察藥效，避免或減少由于干擾因素所造成的誤差，必須采取對照的方法。 對照方法根據(jù)試驗目的，選用適宜的對照方法。如隨機平行組對照試驗等。 對照用藥用已知有效藥物為對照藥

48、，對照藥物可按國家標準所收載的同類病證藥擇優(yōu)選用。若用西醫(yī) 病名時，可選用己知有效中藥或化學藥對照。必耍時可釆用安慰劑對照。四類新藥應以原劑型藥為對照 藥，五類新藥應以同類有效藥為對照藥。 隨機原則：試驗組與對照組的分配，應采用隨機化分組的方法。隨機的方法可采用分層隨機、區(qū)組隨 機、完全隨機等。 右法原則：在疔法試驗時應規(guī)定設(shè)廳的方法、破疔的條件、時間和程序等具體內(nèi)容?！綢期臨床試驗原 則上實行雙右，若無法實行應陳訴理由。 （5） 療效判斷 應按現(xiàn)行公認標準執(zhí)行。若無公認標準，應制定合理的療效標準，綜合療效評定般分為：臨床痊愈、 顯效、進步、無效四級。注重顯效以上的統(tǒng)計。若為特殊病種可根據(jù)不同

49、病種分別制定相應的療效等級。 若無臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進步、無效四級?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩 解、部分緩解、穩(wěn)定、進展四級，以完全緩解、部分緩解為有效。 療效評定標準項重視規(guī)定療效評定指標參數(shù)。療效評定應包括中醫(yī)征候、客觀檢測指標等內(nèi)容。 對于受試的每個病例，都應嚴格地按照療效標準，分別加以判定。在任何情況下都不能任意降低或捉 咼標準。 （6） 不良反應觀察 應結(jié)合藥物成分特點，設(shè)計嚴密的不良反應觀察方案（包括客觀安全性指標）；試驗中須密切觀察和記 錄各種不良反應包括癥狀、體征、實驗室檢査），分析原因，作出判斷。統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。對不 良反應須認真處理并詳細記錄處

50、理經(jīng)過及結(jié)果。臨床研究期間若發(fā)生嚴重不良事件，承擔臨床研究的單 位須立即采取必要措施保護受試者安全，并在 24小時內(nèi)向當?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)替管理部門和國家藥品監(jiān)替管 理局報告。 5. 觀察和記錄 按照試驗方案，制訂周密的病例報告農(nóng)，逐項詳細記錄。對于自覺癥狀的描述應當客觀，切勿誘導或暗 示，對于所規(guī)定的客觀指標，應當按方案規(guī)定的時點和方法等進行檢査。 （三）【II期臨床試驗 1. 目的 擴人的臨床試驗。進步評價新藥的有效性、安全性。 2. 適應范圍 第、二、三類新藥均需進行 II【期臨床試驗。 3. 基本要求 臨床研究應進行多中心臨床試驗，臨床試驗所需病例數(shù)要符合統(tǒng)計學要求，試驗組般不少于 300

51、例。主要病證不少于 100例。臨床試驗應合理設(shè)置對照組，對照組例數(shù)不少于治療組例數(shù)的 1/3。每個 中心的病例數(shù)不得少于 20例。 罕見或待殊病種可說明具體情況，申情減少試驗例數(shù)。避孕藥要求不少于 1000例，每例觀察時間 不少于 12個月經(jīng)周期。保胎藥與可能影響胎兒及/代發(fā)育的藥，應對嬰丿射行全而觀察與隨訪，包括體 格和智力發(fā)育等。 對受試者要嚴格控制可變因素，保證不附加治療方案范圉以外的任何治療因素。應注總加強對受試 者進行依從性監(jiān)督。 4）觀察的療程應根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認標準者，均按其規(guī)定執(zhí)行。若無統(tǒng)規(guī)定， 應根據(jù)具體情況制定。對于某些病證應進行停藥后的隨訪觀察。 4.

52、試驗設(shè)計 （1） 臨床研究單位 臨床試驗必須在國家藥品監(jiān)替管理局確定的藥品臨床研究基地中選擇臨床研究負責和承擔單位，并經(jīng)國 家藥品監(jiān)替管理局核準。如需增加承擔單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機構(gòu)進行臨床 研究，須按程序另行申請并獲得扌冏仁 （2） 病例選擇 參照 I【期臨床試驗設(shè)計，在原診斷標準的基礎(chǔ)上根據(jù)本期試驗目的，視具體情況適當擴人受試對象（如 年齡、病期、合并癥、合并用藥等）范亂擴人受試對象觀察，應設(shè)計合理的力絡試驗例數(shù)應符合統(tǒng) 計學要求。 （3） 給藥方案 探索在不同人群中的給藥力案，試驗方案可設(shè)計不同的用藥劑量、次數(shù)和療程。臨床試驗的用藥劑量可 根據(jù)藥效試驗及臨床實際情

53、況，依據(jù) 1【期臨床試驗結(jié)果，在保證安全的前捉下，予以確定。 （4） 試驗方法 依據(jù) I【期臨床試驗結(jié)果，設(shè)計 III 期臨床試驗力探。臨床試驗應遵循對照、隨機的原則，視需妥可采取疔 法或開放試驗。 （5） 療效判斷 應按現(xiàn)行公認標準執(zhí)行。若無公認標準，應制定合理的療效標準，綜合療效評定般分為：臨床痊愈、 顯效、進步、無效四級。注重顯效以上的統(tǒng)計。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應的療效等級。 若無臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進步、無效四級?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩 解、部分緩解、穩(wěn)定、進展四級，以完全緩解、部分緩解為有效。 療效評宦標準須重視規(guī)定療效評定指標參數(shù)。療效評

54、定應包括中醫(yī)征候、客觀檢測指標等內(nèi)容。 對于受試的每個病例，都應嚴格地按照療效標準，分別加以判定。在任何情況下都不能任意降低或捉 高標準。 （6） 不良反應觀察 應結(jié)合藥物成分特點，設(shè)計嚴密的不良反應觀察方案（包括客觀安全性指標）；試驗中須密切觀察和記 錄各種不良反應（包括癥狀、體征、實驗室檢査），分析原因，作出判斷。統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。對不 良反應須認真處理并詳細記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。臨床研究期間若發(fā)生嚴重不良事件，承擔臨床研究的單 位須立即采取必要措施保護受試者安全，并在 24小時內(nèi)向當?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門科屆家藥品監(jiān)督管 理局報告。 5. 觀察和記錄 按照試驗方案，制訂周密的病例報告農(nóng)，

55、逐項詳細記錄。對于自覺癥狀的描述應當客觀，切勿誘導或暗 示，對于所規(guī)定的客觀指標，應當按方案規(guī)定的時點和方法進行檢査。 （四）【V期臨床試驗 1. 目的 新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應（注恿罕見不良反應）。 2. 適應范圍 對于、二類藥和新藥審批辦法規(guī)定的某些三、四類新藥應進行【V期臨床試驗。 3. 肉僉設(shè)計 （1） 本期的病例選擇、療效標準、臨床總結(jié)等與 1【1期臨床試驗的要求基本相同。般可不設(shè)對照組。 （2） 對于療效的觀察，應包扌舌考察新藥遠期療效。 對于不良反應、禁忌、注意等考察，應詳細記錄不良反應的農(nóng)現(xiàn)（包括癥狀、體征、實驗室檢查等） 并統(tǒng)計發(fā)生率。 （4）觀察例

56、數(shù)：新藥試生產(chǎn)期間的臨床試驗單位不少于 30個，病例數(shù)不少于 2000例。罕見或特殊病種, 可說明具體情況，申請減少試驗例數(shù)。 二、總結(jié)與評價 （一）臨床試驗總結(jié) 臨床試驗結(jié)束后，各臨床試驗中心都應寫出分總結(jié)報告，由臨床負資單位寫出總結(jié)報朮 臨床試驗總結(jié)必須突出中醫(yī)藥特色，客觀、全而、準確地反映全部試驗過程和結(jié)果。論據(jù)要充分，論證 要有邏輯性，需經(jīng)統(tǒng)計學分析，文字要簡練，結(jié)論要準確。 總結(jié)報告的主要內(nèi)容應包括：題目，摘要，目的，病例選擇，試驗方法，療效判斷，般資料，試驗結(jié) 果，典型病例，對剔除、脫落或發(fā)生嚴重不 良事件病例的分析和說明，討論，療效和安全性結(jié)論。最后列出試驗設(shè)計者、臨床總結(jié)者、各

57、臨床負貴 人員的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。 （二）綜時價 在總結(jié)報告的討論中應當根據(jù)本次試驗結(jié)果，對新藥的功能主治、適應范圍、給藥方案、療程、療效、 安全性、不良反應（包括處理方法）、禁忌、注意等作出結(jié)論。并根據(jù)其臨床恿義及數(shù)理統(tǒng)計結(jié)果，對 新藥的特點作出客觀評價。 附： 具體病證的臨床研究的技術(shù)要求參照中藥新藥臨床研究指導原則。 中藥新藥生物等效性試驗的技術(shù)要求，參照化學藥品的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。 臨床試驗方案中，如有需要說明和解釋的問題，可在試驗方案后作充分說明。 中藥注射劑研究的技術(shù)要求 為了捉高中藥注射劑的研制水平，加 1強研制的指導和管理，使其達到安

58、全、有效、可控、穩(wěn)定的要求， 促使研制工作進步規(guī)范化、科學化和標準化，除執(zhí)行中國藥典現(xiàn)行版制劑通則注射劑項下有關(guān)規(guī) 定及新藥審批辦法（1999 年）（以下簡稱辦法中有關(guān)規(guī)定外，針對中藥注射劑的特點，特制 定本技術(shù)要求。 、中藥注射劑的研制應根據(jù)臨床急、重癥等用藥需要及療效明顯優(yōu)于其它給藥途徑者為原則。 二、 中藥注射劑在新藥審批管理中，屬于中藥新藥第或第二類范圍，因此其申報資料項目、相關(guān)的技 術(shù)要求和管理規(guī)定等均按相應類別妥求進行。注射劑的小水外、粉針劑、人輸液互相改變，而不改變給 藥途徑的屬四類新藥。原劑型上市前未按二類新藥技術(shù)妥求作過臨床研究的，該新藥臨床試驗要求同二 類新藥。原劑型上市前

59、、曾按二類新藥技術(shù)要求作過臨床研究的，新藥臨床試驗先按四類新藥要求進行 II 期臨床試驗，然后申請試生產(chǎn)，試生產(chǎn)期間需進行“期臨床試驗。 三、 研制中藥注射劑的單位必須具備相應的技術(shù)力量和設(shè)備條件。 四、 處方 ）處方應體現(xiàn)源于中醫(yī)藥，發(fā)展中醫(yī)藥的原則。， （二）應以中醫(yī)藥理論、文獻古籍、臨床經(jīng)驗或現(xiàn)代有關(guān)研究成果等資料來閘述選題目的與處方依據(jù)。 處方藥味宜少而精。 （三）中藥注射劑的組份可以是有效成分、有效部位、單方或復方。除復方中的藥材可以是省、自治區(qū)、 直轄市藥品標準外，其它組份必須符合國家藥品標準。省、自治區(qū)、直轄市藥品標準收載的藥材，應按 辦法中新藥（中藥材）申報資料項目耍求附第 2

60、、10、11項資料及省藥品監(jiān)督管理部門的批準 件（復印件）；如組份未制訂標準，則須按相應類別報送有關(guān)資料，并隨制劑起上報審定。 五、 制備工藝 ）制備工藝的研究應按中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求進行，結(jié)合注射給藥的特點和耍求， 通過不同方法的研究比較，選 IB合理、先進的制備匚藝。 （二） 以有效成分或有效部位為組份的注液，須詳細寫明該有效成分或有效部位的制備匚藝全過程， 列出與質(zhì)量有關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)條件和試驗數(shù)據(jù)，說明確定該工藝的理由，或捉供國家藥品標準：以凈藥材 為組份的復方注射液，應該用半成品配制，并制定其內(nèi)控質(zhì)量標準，符合要求方可投料。 供配制注射液用的原料（有效成分、有效部位）或半成品，在捉取、純化過程中可能引入有害有機溶劑 者，