惡性實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1、抗癌藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的再考量 劉小軍蘭大一院蘭大一院腫瘤內(nèi)科腫瘤內(nèi)科19801981-WHO 標(biāo)準(zhǔn)1990200020101994-RECICL2000-EASL 標(biāo)準(zhǔn)2004-RECICL revised 2008-AASLD/JNCI 標(biāo)準(zhǔn)2009-modified RECIST 2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choi 標(biāo)準(zhǔn) (GIST)2009-RECIST 1.1實(shí)體瘤近期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的演變實(shí)體瘤指實(shí)體瘤指南南肝癌肝癌指南指南10個(gè)AASLD:美國(guó)肝病協(xié)會(huì)EASL: 歐洲肝病研究會(huì)RECICL: 肝癌療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)惡性腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)-回顧14個(gè)

2、 1960年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)，首次提出了癌癥化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的概念和方法 20世紀(jì)70年代，通過(guò)影像檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法，以測(cè)得的客觀(guān)緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市1 1980年，WHO評(píng)估化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2 2000年， NCI 實(shí)體瘤療效評(píng)估小組制定，用腫瘤大小評(píng)估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)31. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al.Cancer. 1981

3、Jan 1;47(1):207-14.3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.傳統(tǒng)療效評(píng)估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1979年）年） 以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn) 二維（雙徑）測(cè)量 以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積 a ab babWHO 標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)療效不足主要以腫瘤體積縮小為目的（最大長(zhǎng)徑與最大垂直徑的乘積）CR：可見(jiàn)病變完全消失， 1月PR ：縮小50%，4周SD ：縮小50%增50%，新病灶1.對(duì)需測(cè)量的病灶及需評(píng)價(jià)

4、 的病灶未作統(tǒng)一規(guī)定2. 是評(píng)價(jià)單個(gè)病灶還是全部 腫瘤不明確3. 對(duì)已廣泛應(yīng)用的檢查方法 如CT、MRI并未提及CR: complete response 完全完全緩解緩解PR: partial response 部分緩解部分緩解NC/SD: stable disease 穩(wěn)定穩(wěn)定PD: progressive disease 進(jìn)展進(jìn)展基線(xiàn)基線(xiàn)8 周周WHO bi-linear measurementBaseline：92.2100.3=92008 Weeks：72.273.7=5250縮小不足縮小不足50%，SDWHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不足可評(píng)價(jià)的和可測(cè)量大小病灶的改變混為一體，導(dǎo)致療效判斷在各

5、研究組間各不相同對(duì)最小病灶的大小及病灶的數(shù)量亦無(wú)明確的規(guī)定PD的定義在涉及單個(gè)病灶還是全部腫瘤 ( 可測(cè)量腫瘤病灶的總和 )不明確新的診斷病變范圍的影像學(xué)方法，如CT和MRI己被廣泛的應(yīng)用，但未明確規(guī)定療效評(píng)價(jià)存在差異而難以比較，往往導(dǎo)致不正確的結(jié)論 2000年美國(guó)NCI等正式發(fā)表RECIST標(biāo)準(zhǔn)：采用單徑測(cè)量代替雙徑測(cè)量保留WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO標(biāo)準(zhǔn)，更精確、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好，同時(shí)增加了治療機(jī)會(huì)，進(jìn)行全面評(píng)估，并引進(jìn)了影像學(xué)新概念。RECIST 標(biāo)準(zhǔn)：以腫瘤單徑變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)療效不足測(cè)量腫瘤最大長(zhǎng)徑CR: 所有目標(biāo)病灶消失PR :基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮 小3

6、0%SD: 縮小未達(dá)PR或增加未 到PDPD: 病灶長(zhǎng)徑總和增加 20%或出現(xiàn)新病灶1. 當(dāng)腫瘤形態(tài)不規(guī)則或瘤體在治療后發(fā)生不均勻性退縮時(shí),是否還適用未知2. 以穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞為主要目的的分子靶向藥物及介入治療，RECIST并不完全適用（雙徑乘積增大25%，相當(dāng)于體積增大43%），過(guò)高評(píng)定PD（假性進(jìn)展），使得一些病人過(guò)早地失去了治療機(jī)會(huì)RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid TumorsRECIST 標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)： 單徑測(cè)量法，以腫瘤單徑測(cè)量法，以腫瘤最大徑最大徑的變化來(lái)代表的變化來(lái)代表體積體積的變化的變化a c a b 最長(zhǎng)徑之和: b+c

7、最長(zhǎng)徑: aRECIST和和WHO測(cè)量方法比較測(cè)量方法比較Suzuki C et al. Radiographics 2008;28:329-3442008 by Radiological Society of North America療效 RECIST評(píng)價(jià)指標(biāo)腫瘤最大徑用常規(guī)方法測(cè)量 20mm；螺旋CT測(cè)量 10mmCR所有靶病變完全消失PR靶病變最大徑之和縮小 30%SD變化處于部分緩解和進(jìn)展之間PD靶病變最大徑之和增大 20%或出現(xiàn)新病灶http:/RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量病灶的數(shù)目每個(gè)器官最多5個(gè)，總數(shù)不超過(guò)10個(gè)每個(gè)器官最多2個(gè)靶病灶，總數(shù)不超過(guò)5個(gè)淋巴

8、結(jié)未指定靶病灶短徑15mm，良性病灶10mm病灶緩解定義CR 淋巴未指定PD 長(zhǎng)徑的總和增大20%；出現(xiàn)新病灶CR 淋巴結(jié)短徑必須2 cm病灶，只需1項(xiàng)影像學(xué)技術(shù)證實(shí).The AASLD practice guideline for the clinical management of HCC目標(biāo)病灶1 cm，無(wú)法確定是否為新病灶 目標(biāo)病灶增大至1 cm 以上，并具有典型強(qiáng)化特征 總評(píng)估，綜合靶病灶，非靶病灶和新病灶mRECIST 評(píng)估HCC (A)使用傳統(tǒng)RECIST評(píng)估最大單徑； (B) 使用mRECIST 評(píng)估活性病灶的最大單徑mRECIST：CRPD治療前治療中治療后治療前治療后REC

9、IST = SD mRECIST = CRRECIST = PD mRECIST = CR治療前治療后RECIST = SD mRECIST = PR治療前治療后介入后肝內(nèi)靶病灶測(cè)量平掃期 動(dòng)脈期Despite Lipidol retention from prior chemoembolization, a clear-cut hypervascular mass that can be accurately measured on arterial-phase scansRECIST = SD; mRECIST = PD治療前治療后貝伐珠單抗貝伐珠單抗mCRCmCRC治療不同療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患

10、者實(shí)例治療不同療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對(duì)較少 RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例mRECIST標(biāo)準(zhǔn) 小 結(jié) 病理和影像的結(jié)合非常重要 抗血管生成藥物改變腫瘤血流，對(duì)腫瘤評(píng)估具有重要影響 計(jì)算機(jī)直接容積測(cè)量強(qiáng)化病灶，確定PR和PD應(yīng)在未來(lái)臨床試驗(yàn)中予以?xún)?yōu)先考慮 腫瘤強(qiáng)化病灶不規(guī)則，混雜強(qiáng)化，不易測(cè)量 人工測(cè)量的誤差CHOICHOI標(biāo)準(zhǔn)：來(lái)源及療效評(píng)價(jià)方法標(biāo)準(zhǔn)：來(lái)源及療效評(píng)價(jià)方法2004年，Ch

11、oi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評(píng)估伊馬替尼的療效Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628.伊馬替尼治療前：HU=87（CT值），F(xiàn)DG-PET高代謝伊馬替尼治療后：HU=29，F(xiàn)DG-PET無(wú)代謝療效 CHOI評(píng)價(jià)指標(biāo)CT評(píng)價(jià)Hu值(腫瘤密度)的變化 CR所有可測(cè)量病灶和不可測(cè)量病灶全部消失，無(wú)新病灶 PR腫瘤最長(zhǎng)徑之和縮小10%，或腫瘤密度下降(Hu)15%，無(wú)新病灶 SD非CR/PR/PD ，腫瘤相關(guān)癥狀無(wú)加重 PD腫瘤最長(zhǎng)徑之和增加10%，或腫瘤密度

12、 (Hu)改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或原瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)體積增加伊馬替尼評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：伊馬替尼評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CHOICHOI vs. vs. RECISTRECIST伊馬替尼治療GIST后，CHOI標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)與OS有良好相關(guān)性，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)則未體現(xiàn)這種相關(guān)性 CHOI標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625 達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到PR（部分緩解）的患者生存期基本相同，獲

13、得SD與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似MASSMASS標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)：晚期腎癌中的抗血管生成療效評(píng)價(jià)晚期腎癌中的抗血管生成療效評(píng)價(jià)MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure療效 MASS標(biāo)準(zhǔn)良好緩解未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任何一項(xiàng)：1. 腫瘤大小縮小20%2. 一個(gè)或多個(gè)實(shí)質(zhì)性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或密度降低 40%中等緩解不符合良好緩解或緩解不良的標(biāo)準(zhǔn)緩解不良符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：1. 腫瘤大小增大 20%，且不伴有腫瘤中心壞死或密度降低2. 新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤中心變實(shí)a，或治療前密度較低無(wú)增強(qiáng)的病灶出現(xiàn)密度升高中心變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫

14、瘤中心完全或接近完全密度升高(增強(qiáng)CT)Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無(wú)差異IrRcImmune-Related Response Criteria免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)免疫免疫檢查點(diǎn)作用機(jī)制檢查點(diǎn)作用機(jī)制（-）（+）（+）惡性腫瘤與PD-L1u 表達(dá)于實(shí)體瘤和血液腫瘤細(xì)胞膜表面，表達(dá)率不一u PD-L1信號(hào)通路的激活抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)u 在臨床試驗(yàn)中，獲得2050%緩解率u PD-1 抑制劑具有廣泛的抗腫瘤效應(yīng)為什么臨為什么臨床試驗(yàn)只床試驗(yàn)只檢測(cè)檢測(cè)PD-L1表達(dá)？表達(dá)？早期 / 快速緩解緩慢/延遲緩解進(jìn)展

15、后緩解新發(fā)病灶，再次治療后緩解再次治療后，出現(xiàn)混合型緩解免疫阻滯劑的療效緩解方式A 早期/ 快速 緩解類(lèi)似化療藥物B 緩慢/延遲反應(yīng)模式類(lèi)似于一般分子靶向藥物C 進(jìn)展后緩解D 新發(fā)病灶，再次治療后緩解基 線(xiàn)2008/2/10開(kāi)始治療12 周2010/11/17停藥24 周2011/2/15進(jìn)展42 周再次治療前新基線(xiàn)56 周再次治療后CRE 再次治療后，出現(xiàn)混合型緩解治療前：右側(cè)下肢，惡黑轉(zhuǎn)移灶治療3周，病灶增大，數(shù)目增多治療1年，病灶逐漸縮小，直至消失Change in Target Lesions From Baseline After Nivolumab Therapy免疫治療腫瘤反應(yīng)模

16、式免疫治療腫瘤反應(yīng)模式Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.起始腫瘤體積增大后發(fā)生緩解起始腫瘤體積增大后發(fā)生緩解 出現(xiàn)新的病灶后，腫瘤體積縮小出現(xiàn)新的病灶后，腫瘤體積縮小25-100-50時(shí)間時(shí)間 ( (天天) )時(shí)間時(shí)間( (天天) )腫瘤體積自基線(xiàn)的變化腫瘤體積自基線(xiàn)的變化(%)(%)腫瘤體積自基線(xiàn)的變化腫瘤體積自基線(xiàn)的變化(%)(%)治療開(kāi)始治療開(kāi)始治療開(kāi)始治療開(kāi)始500-25-75-125-632110

17、5189273357441525-125-63-212163105 147189 231273315 357-100-75-50-2502550虛線(xiàn)為進(jìn)展性疾病虛線(xiàn)為進(jìn)展性疾病的療效閾值的療效閾值 (RECIST)時(shí)間時(shí)間( (天天) )腫瘤體積自基線(xiàn)的變化腫瘤體積自基線(xiàn)的變化(%)(%)治療開(kāi)始治療開(kāi)始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105 147189 231273315 357時(shí)間時(shí)間( (天天) )腫瘤體積自基線(xiàn)的變化腫瘤體積自基線(xiàn)的變化(%)(%)治療開(kāi)始治療開(kāi)始總體總體基線(xiàn)基線(xiàn)新病灶新病灶-63-212163105 147189 2312

18、73315 357-125-100-75-50-2502550基線(xiàn)病灶的反應(yīng)基線(xiàn)病灶的反應(yīng)疾病穩(wěn)定伴腫瘤體積緩慢下降疾病穩(wěn)定伴腫瘤體積緩慢下降免疫治療藥物免疫治療藥物Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的治療晚期黑色素瘤的4 4種不同的與延長(zhǎng)總生存相關(guān)的反應(yīng)模式種不同的與延長(zhǎng)總生存相關(guān)的反應(yīng)模式IrRc Tumor Burden = SPD （索引病灶）（index lesions）+ SPD （新發(fā)可測(cè)量病灶）SPD：腫瘤最大長(zhǎng)徑乘以與之垂直的最長(zhǎng)徑Nivolumab免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的更新免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的更新Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 20

19、09;15(23):741220.評(píng)價(jià)WHOImmune-related Response Criteria (irRC)新可測(cè)量病灶(5 5 mm)PD算入腫瘤負(fù)荷新不可測(cè)量病灶(5 5 mm)PD非PD，但不能納入irCRCR連續(xù)兩次觀(guān)察（間隔4周）所有病灶消失連續(xù)兩次觀(guān)察（間隔4周）所有病灶消失PR連續(xù)兩次觀(guān)察（間隔4周）所有病灶直徑減少50%連續(xù)兩次觀(guān)察（間隔4周）腫瘤負(fù)荷減少50% SD病灶直徑較基線(xiàn)下降不足50% ，或增大不足25% 腫瘤負(fù)荷較基線(xiàn)下降不足50%，或增大不足25% PD病灶直徑較基線(xiàn)增加至少25%，和( 或) 出現(xiàn)新發(fā)病灶連續(xù)兩次觀(guān)察（間隔4周）腫瘤負(fù)荷較基線(xiàn)增加至少25%在Ipilimumab的CA184-0