血脂及脂蛋白的組成及代謝

1、血脂及脂蛋白的組成及代謝一、血脂血脂是血漿或血清中所含的脂類。它的組成復(fù)雜，包括膽固醇( cholesterol, Ch)、三酰甘油(triglyceride, TG)、磷脂(phospholipid, PL)和游離脂肪酸(free fatty acid, FFA) 等。膽固醇又分為膽固醇酯(cholesteryl ester, CE和游離膽固醇(free cholesterol, FC) 兩者相加為總膽固醇(total cholesterol, TC)。血脂的來源有兩個途徑：(1)外源性途徑： 即從食物中攝取的脂類經(jīng)消化道吸收進入血液；(2)內(nèi)源性途徑：即由肝、脂肪細胞以及其他組織合成后釋放

2、入血。血脂含量受多種因素飲食、年齡、性別、職業(yè)及代謝 等的影響。二、血漿脂蛋白的分類及組成血脂在血漿中不是以游離狀態(tài)存在，而是和血漿中的載脂蛋白(apoprotei n, apo)結(jié)合，以脂蛋白(lipoprote in, LP、的形式進行轉(zhuǎn)運和代謝。(一) 血漿脂蛋白的分類按超速離心法，可將脂蛋白可分為乳糜微粒(chylomicron, CM、極低密度脂蛋白(very low den sity lipoprote in, VLDL )、低密度脂蛋白(low den sity lipoprote in, LDL、和 高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL、四類

3、。此外還有中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein, IDL),是VLDL在血漿的代謝物，其組成及密度介于 VLDL及LDL之間。(二) 血漿脂蛋白的組成血漿脂蛋白主要由載脂蛋白、三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯組成。各類脂蛋白 都含有這四類成分，但其組成比例及含量卻差別很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，達 80%95%,蛋白質(zhì)最少，約1%; VLDL含三酰甘油約50%70%,蛋白質(zhì)含量約10%; LDL含膽固醇及膽固醇酯最多，約 40%50%; HDL含蛋白質(zhì)最多，約50%。三、載脂蛋白血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分稱載脂蛋白 (apoprotein, ape)，迄

4、今已從人血漿中分離 出18種之多。主要有 即oA、B、C、D、E等五類，其中 即oA又分為apo AI、A U、 AIV; apoB又分為B100及B48; apoC又分為CI、CH> CM。不同的脂蛋白含不同 的apo,它們主要功能是結(jié)合和轉(zhuǎn)運脂質(zhì)。此外還調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性，參和脂蛋白受體的識別等。如apo Al激活卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyl transferase, LCAT），識別HDL受體。即oAU穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu)，激活肝脂肪酶促進 HDL 的成熟及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運。apoBlOO能識別LDL受體。apoCH是脂蛋白酯酶的激活劑，

5、 促進CM和VLDL的分解。即oCM則抑制LPL的活性，并抑制肝細胞apo E受體。apo E參和LDL受體的識別。apo D促進膽固醇及TG在VLDL、LDL和HDL間的轉(zhuǎn)運。四、血漿脂蛋白的代謝（一）乳糜微粒CM主要在小腸黏膜細胞合成，其生理功能是轉(zhuǎn)運外源性三酰甘油及膽固醇酯。CM含有 即ol、A- H、A- W、和B48。apoB48是合成CM所必須的蛋白質(zhì)。新生 CM 從淋巴管移行入血液過程中，其載脂蛋白的組份迅速改變。CM從HDL獲得apoC和E, 并將部分apoAI、apoAW、apoAH轉(zhuǎn)移給HDL,形成成熟的CM。進入血中的CM 中 的apoCH激活肌肉、心及脂肪組織毛細血管內(nèi)

6、皮細胞表面的脂蛋白脂肪酶 （LPL）。LPL 使CM中的TG分解變成脂肪酸和甘油。在LPL的反復(fù)作用下，CM中的三酰甘油90% 以上被水解，釋出的脂肪酸被肌肉、脂肪組織及心肌組織貯存或利用。CM表面的磷脂 和載脂蛋白往HDL移行，CM顆粒變小，結(jié)果轉(zhuǎn)變成 CM殘粒，分別被肝臟apoE受 體識別并攝取代謝。正常人 CM在血漿中代謝迅速，半衰期僅為 515分鐘。（二）極低密度脂蛋白VLDL主要在肝細胞合成，是運輸內(nèi)源性三酰甘油的主要形式。 VLDL含有甘油 三酯，膽固醇、膽固醇酯和磷脂等脂類，其中TG占50%左右，蛋白質(zhì)部分包括apoB100, E等。肝臟合成的VLDL分泌入血后，從HDL獲得ap

7、oC，其中的apoCH激活肝外組 織毛細血管內(nèi)皮細胞表面的 LPL0 VLDL的三酰甘油在LPL作用下逐步水解。而VLDL 中余下的磷脂、ApoE、C轉(zhuǎn)移給HDL, HDL中的膽固醇酯又轉(zhuǎn)移到 VLDL。VLDL顆 粒逐漸變小，其密度逐漸增加，轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL，肝細胞膜apoE受體可和IDL結(jié)合，因此 部分IDL為肝細胞攝取代謝。小部分IDL則轉(zhuǎn)變成LDL繼續(xù)進行代謝。（三）低密度脂蛋白人血漿中的LDL是由VLDL轉(zhuǎn)變而來，是轉(zhuǎn)運肝合成的內(nèi)源性膽固醇的主要形式。LDL中主要脂 類是膽固醇及其酯，載脂蛋白為apoB100。肝是降解LDL的主要 器官，約50%的LDL在肝降解。肝細胞表面有特異能結(jié)合

8、LDL的LDL受體。LDL受 體廣泛分布于肝、動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表面，特異識別和結(jié)合含 apoE或apoBlOO的脂蛋白，LDL在血中可被肝及肝外組織細胞表面存在的apoBioo受體 識別，通過此受體介導(dǎo)，吞入細胞內(nèi)，和溶酶體融合，膽固醇酯水解為游離 膽固醇及脂肪酸。游離膽固醇對細胞內(nèi)膽固醇的代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用：通過抑制HMG-CoA 還原酶(HMG CoA reductase)活性，減少細胞內(nèi)膽固 醇的合成；激活脂酰 CoA 膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(acyl CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT)使膽固醇生成膽固醇酯而貯存；抑制LDL受體蛋白 基

9、因的轉(zhuǎn)錄，減少LDL受體蛋白的合成，降低細胞對LDL的攝取。除LDL受體代謝途徑外，體內(nèi)單核吞噬細胞系統(tǒng)的吞噬細胞也可攝取LDL(多為經(jīng)過化學(xué)修飾的LDL)。(四) 高密度脂蛋白HDL主要由肝合成，小腸亦可合成。有逆向轉(zhuǎn)運膽固醇的作用，可將膽固醇從肝 外組織轉(zhuǎn)運到肝臟進行代謝。HDL中的載脂蛋白含量很多，包括 apoA、apoC、apoD 和apoE等，脂類以磷脂為主。HDL按密度大小可分為HDL1、HDL2及HDL3。HDL分泌入血后，新生的HDL為HDL3, 方面可作為載脂蛋白供體將 apoC和 apoE等轉(zhuǎn)移到新生的CM和VLDL 上,同時在CM和VLDL代謝過程中再將載脂蛋白 運回到H

10、DL上，不斷和CM和VLDL進行載脂蛋白的變換。另一方面 HDL可攝取血 中肝外細胞釋放的游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT)催化，生成膽固醇酯。此酶在肝臟中合成，分泌入血后發(fā)揮活性，可被 HDL中apoAI激活，生成的膽固 醇酯一部分可轉(zhuǎn)移到 VLDL。通過上述過程，HDL密度降低轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL2。HDL2最終 被肝臟攝取而降解。由此可見，HDL的主要功能是將肝外細胞釋放的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟，這樣可以防 止膽固醇在血中聚積，防止動脈粥樣硬化，血中HDL2的濃度和冠狀動脈粥樣硬化呈負 相關(guān)。五、血漿脂蛋白代謝異常血脂水平升咼達一定程度時即為咼脂血癥或咼脂蛋白血癥。按血漿脂蛋白異常，&g

11、t;可將高脂血癥分為以TC升高為主、TG升高為主和混合型。按病因可分為原發(fā)性和繼 發(fā)性兩大類。原發(fā)性者為遺傳性脂代謝紊亂疾病，按脂蛋白升高的類型不同分為6型,見表27-1。繼發(fā)性者是繼發(fā)于其他疾病如糖尿病、酒精中毒、腎病、甲狀腺功能減退、 肝臟疾病和藥物因素如使用噻嗪類利尿藥等。表27-1高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化ICM fTCf TGfffn aLDLfTCffn bVLDL、LDL fTCff TGff出IDL fTCff TGffIVVLDLfTGffVCM、VLDLfTCf TGfff第二節(jié)動脈粥樣硬化發(fā)生的病理過程動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS是心

12、腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬 化主要發(fā)生在大及中動脈，特別是冠狀動脈、腦動脈和主動脈。近年來隨著分子生物 學(xué)的發(fā)展，對動脈粥樣硬化的病因和病理過程又有了較深的認識，越來越多的資料證 明動脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應(yīng)。它是多種遺傳基因和環(huán)境危險因子相互關(guān)聯(lián)的 結(jié)果。血管內(nèi)皮細胞受損是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動機制，依次招致單核細胞為主的 白細胞沿血管壁滾動、黏附于血管內(nèi)皮、移向內(nèi)皮下間隙，進而轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，巨 噬細胞無限制地攝取脂質(zhì)，特別是攝取修飾的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），成為泡沫細胞；同時在受損內(nèi)皮細胞釋放某些活性因子的影響下，導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖和 向內(nèi)皮遷移，亦攝取ox-

13、LDL成為泡沫細胞。泡沫細胞的脂質(zhì)內(nèi)涵逐漸累積形成脂質(zhì)條 紋。這種反應(yīng)持續(xù)發(fā)生或反復(fù)發(fā)作終成 AS斑塊。如果斑塊破裂和血栓形成，則呈現(xiàn)急 性臨床事件。第三節(jié)動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素動脈粥樣硬化是一種多危險因素所致的慢性、進展性疾病。目前已知和AS發(fā)生和 發(fā)展密切相關(guān)的主要危險因素有吸煙、高血壓、糖尿病和高血脂癥等（見表27-2）。數(shù)十年前，人們已經(jīng)認識到脂質(zhì)代謝異常在動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素中居 首要地位，因而防治脂質(zhì)代謝障礙成為預(yù)防動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。飲食 對高血脂和動脈粥樣硬化有重要影響，因此動脈粥樣硬化患者應(yīng)食用低熱量、低脂肪、 低膽固醇類食品，同時配合使用調(diào)血脂

14、藥物。表27-2冠心?。▌用}粥樣硬化）的危險因素主要次要新近提出體力活動減少氧化低密度脂蛋白年齡（腦力活動緊張）（高血壓促進之）性別肥胖和超重血管內(nèi)膜損傷咼脂血癥A型性格飲食中缺少抗氧化劑高血壓遺傳胰島素抵抗吸煙微量兀素鐵貯存增多缺氧血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因的多態(tài)糖尿病性和過度表達抗原-抗體作用左心室肥厚維生素纖維蛋白原增多某些酶活性降低同型半胱氨酸增咼感染（病毒、衣原體、細菌）近年來研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸（homocysteine, Hey）水平升高能夠促進AS的 形成和發(fā)展。Hey是一種含巰基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個重 要的中間產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。越來越多的

15、研究表明由Hey代謝異常導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥是 AS的獨立危險因素。在體內(nèi)，蛋氨酸經(jīng)脫甲基等一系列反應(yīng)生成 Hey，生成的Hey約有50%在蛋氨酸 合成酶的作用下，以VB12為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化， 重新合成蛋氨酸。而這一反應(yīng)中的甲基供體是由5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR ）催化5, 10-亞甲基四氫葉酸而產(chǎn)生。另外約 50%的Hey則在胱硫醚-3合 成酶（CBS）催化下，和絲氨酸縮合形成胱硫醚，這一反應(yīng)中 VB6以5-磷酸-吡哆醇的 形式參和胱硫醚-3合成酶的活化。血漿Hey的水平取決于遺傳和環(huán)境兩方面因素。MTHFR和CBS基因突變可導(dǎo)致酶活

16、性下降，使血漿Hey水平升高。B族維生素（VB6，VB12，葉酸）是Hey代謝中 必要的輔助因子，特別是葉酸水平和血漿 Hey水平呈負相關(guān)；此外，Hey還和年齡、 吸煙、腎功能不全等因素有關(guān)。Hey致AS的作用機制尚不十分清楚，有以下學(xué)說：1.內(nèi)皮功能障礙 動物（狒狒）靜注Hey的在體實驗和細胞培養(yǎng)的離體實驗表明， Hey可引起血管內(nèi)皮損傷，刺激平滑肌增生。 Hey氧化所產(chǎn)生的過氧化氫對內(nèi)皮細胞 有明顯的損傷作用。2對血小板和凝血過程的影響Hey能加強LDL自身氧化，氧化LDL影響NO合成和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，Hey還可使血小板受損，導(dǎo)致血小板存活時間縮短， 黏附性和聚集性增加。由于 Hey

17、對血小板的作用和破壞機體凝血和纖溶的平衡，影響 脂質(zhì)代謝，使機體處于血栓前狀態(tài)或形成血栓，從而增加了心腦血管疾病的危險。由于高同型半胱氨酸血癥可作為冠心病和動脈粥樣硬化的獨立危險因素，控制血中Hey水平成為防治動脈粥樣硬化的一個新途徑，如采用葉酸、VB12、VB6等藥物治療。在Hey下降的同時，內(nèi)皮功能也有所改善。第四節(jié)抗動脈粥樣硬化藥的新趨向由于對AS危險因素的認識不斷地擴大，對發(fā)病機制的探討不斷地深入，為探索和 發(fā)展抗AS藥提供了許多新思路和新線索，出現(xiàn)了眾多有希望的新苗頭。一、再狹窄的藥物防治經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA ）是治療冠心病的重要手段之一，可是術(shù)后 36 個月內(nèi)約有30%

18、50%發(fā)生再狹窄。雖然冠狀動脈內(nèi)支架能有效的使 PTCA后的再狹窄 率降低，但是再狹窄發(fā)生率仍有 30%左右，所以使用藥物防治再狹窄，是有效的途徑 之一。近年來試驗研究發(fā)現(xiàn)調(diào)血脂藥、抗氧化藥、NO及其供體、n-3型PUFAs、抗血小板藥、鈣拮抗劑、抗凝血及抗血栓藥、ACEI及血管緊張素U受體拮抗劑等有一定的 作用，但是尚不夠理想。二、降同型半胱氨酸性抗 AS藥越來越多的流行病學(xué)調(diào)查、基礎(chǔ)研究和臨床試驗表明高同型半胱氨酸（Hey）血癥是AS的一個獨立危險因素。過高的 Hey能促進氧自由基和過氧化氫的生成，影響脂 代謝、損傷血管內(nèi)皮、促進血管平滑肌細胞增殖、激活血小板黏附和聚集等，導(dǎo)致AS和血栓形

19、成。目前已證明使用B族維生素如葉酸、VBi2、VB6等可降低血中Hey水平。 但是對AS的最終療效如何，有待臨床研究。三、作用于 RAS的抗AS藥許多資料證明血管緊張素u不僅能收縮血管升高血壓，還參和血管平滑肌細胞的 增殖和遷移。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）卡托普利等既能阻止血管緊張素U產(chǎn) 生和血管平滑肌細胞增殖遷移，又能抑制激肽酶U保護緩激肽，發(fā)揮保護血管內(nèi)皮和 擴張血管的作用。最近發(fā)展的血管緊張素U受體1 （AT1）拮抗劑氯沙坦、纈沙坦等，對心、腦、腎等多種靶器官有保護作用，對用于PTCA后的再狹窄，國際性大規(guī)模臨床試驗評價正在進行中。四、抗AS鈣拮抗劑鈣參和AS的病理過程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣拮抗劑可干擾這些過程，發(fā)揮抗AS作用：減少鈣內(nèi)流，減輕鈣超載所致的動脈壁損害；無明顯的調(diào) 脂作用，但能加速細胞內(nèi)膽固醇酯的分解，減少病變部位膽固醇酯沉淀；抑制脂質(zhì) 過氧化，阻止OX-LDL的形成，保護內(nèi)皮細胞；抑制血小板的黏附、聚集和釋放， 阻止血栓形成；抑制血管平滑肌細胞的