肝肺綜合征形成機(jī)制研究進(jìn)展

1、肝肺綜介征形成機(jī)制研究進(jìn)展 肝肺綜介征(hopatopulmonary syndrome, hps)是指終未期 肝病發(fā)生的肺臟血管擴(kuò)張和動脈氧合作用異常引起的低氧血癥。其診斷條件包括:無原發(fā)心肺 疾患的終未期肝病、吸空氣時動脈氧分壓(pa02)<70mmhg或/和肺泡-動脈氧分壓差 (a-ad02) >2. 67kpa.二維對比增強(qiáng)超聲心動圖或多聚白蛋白肺灌注掃描其肺內(nèi)分流率 >7%。按此標(biāo)準(zhǔn),在晚肝硬化忠者屮,hps的發(fā)生率為4-20%,在肝移植受者屮其發(fā)生率為 10-20%ohps的內(nèi)科治療怵i難，遠(yuǎn)期預(yù)后不仇肝移植術(shù)可能是唯一的有效治療方法，但其

2、術(shù)后 的心肺并發(fā)癥i：升,死亡率較高。hps的形成機(jī)制h前尚不清晰,加強(qiáng)和關(guān)研究或有助于其臨 床治療效果的改善?，F(xiàn)就其形成機(jī)制作以下綜述。一 hps的病理生理hps的實質(zhì)是終未期肝病吋發(fā)生的肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動脈血氧合作用界常所致的低氧血 癥。其特征性病理及病理生變化包括以下兩方面。1肺內(nèi)血管擴(kuò)張肺血管擴(kuò)張的表現(xiàn)包括人最前毛細(xì)血管擴(kuò)張、肺基底部動-靜脈交通支形成與開放及胸膜 “蜘蛛痔”形成,其中前毛細(xì)血管擴(kuò)張是主要的病理改變。國內(nèi)顧長海教授于1997年將這些 病理改變概括為：肺腺泡內(nèi)動脈不均勻分布的擴(kuò)張；整個肺下葉可見直徑為6080 n m 的薄舉血管;鄰近肺泡氣體面前毛細(xì)血管水平的肺部血管床廣泛

3、擴(kuò)張;肺動脈細(xì)支和肺毛 細(xì)血管顯著擴(kuò)張，直徑可達(dá)160 口 mo2. 動脈性低氧目前認(rèn)為動脈性低氧血癥是由于血液流經(jīng)肺臟時血液屮的紅細(xì)胞未得到充分的氧合作用 或部分血液根本就沒有流經(jīng)肺泡進(jìn)行氧合造成的。由于hps時己排除了原發(fā)性心肺疾患，因 此紅細(xì)胞可能通過的杲常途徑有:經(jīng)過胸膜和肺門支氣管血管而未到達(dá)肺泡;在縱隔中血 流由于壓力較高的門靜脈系統(tǒng)直接流入肺靜脈，從而繞過了肺臟循環(huán);通過擴(kuò)張的肺泡毛細(xì) 血管或肺動-靜脈痿直接流入肺靜脈。其屮肺泡毛細(xì)血管擴(kuò)張可能是低氧血癥的形成的主要因 素。雖然嚴(yán)重肝硬化患者低氧血癥可由肺實質(zhì)病變，包括肺間質(zhì)疾病，阻塞性肺疾病，胸膜滲 出，和肺血管疾病引起，但在無

4、原發(fā)性肺疾病時，肝硬化和門脈高壓病人低氧血癥的主要原因 為肺動靜脈分流，門肺分流,肺內(nèi)血管崎形，氧彌散障礙，和/或通氣-灌注比例失調(diào);而肺血管 調(diào)節(jié)障礙和低氧時肺血管收縮的反應(yīng)受損,是導(dǎo)致肝映化病人低通氣-灌注比的重要原因。另 外肝硬化病人的水鈉潴留使肺間質(zhì)和氣道水刖部分肺泡通氣減少。最后，下肺亦可因腹水, 膈肌上抬而受壓，導(dǎo)致通氣不足。hps低氧的另一個機(jī)制可能為門脈高壓的作用。因為有報道在保有肝臟功能的非硬化型 門脈高壓的患者中存在hps,單門脈壓的升高就可能足以導(dǎo)致hpso在無門脈高圧的情況下是 否存在hps尚不清楚。二hps的形成機(jī)制1.腸道粘膜屏障功能的破壞與內(nèi)簿索血癥腸道的腸細(xì)胞與

5、腸細(xì)胞通過復(fù)合體緊密連接,水和其他分子通過緊密連接傳送和運輸，細(xì) 菌毒素亦對通過緊密連接發(fā)揮其致病作用。正常時況下，通過腸腔保護(hù)因素，抑制細(xì)菌腸道粘 膜黏附，預(yù)防細(xì)菌侵入，和免疫清除機(jī)制等腸道屏障功能的保護(hù)，人類與腸道細(xì)菌共生。但肝硬 化時，由于門脈高壓腸粘膜微循環(huán)障礙,腸蠕動下降，口蛋口水平降低，腸黏膜的修復(fù)能力減弱, 小腸細(xì)菌過度生長利菌群失調(diào)，肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能下降,kupffer細(xì)胞清除內(nèi)毒素的功能 下降等因素,一方面使小腸黏膜細(xì)胞骨架的改變，另一方血破壞緊密連接的結(jié)構(gòu)成分,從而使 細(xì)胞間緊密連接破壞，細(xì)胞間通路増寬，腸黏膜通透性增大，破壞了腸道屏障功能。同時在肝硬 化屮,盡管單核細(xì)

6、胞被激活，但由于細(xì)胞吞噬和殺滅能力下降，先天性免疫反應(yīng)下降，特別是對 大腸桿菌，致使細(xì)菌感染的機(jī)率增加。另外,肝硬化腹水可成為良好的細(xì)菌培養(yǎng)基,只帶走大屋 機(jī)體蛋白，增加菌群易位的發(fā)生率。此外，腸道長期浸于腹水中，其通透性亦會發(fā)生相應(yīng)的改 變。腸道屏障功能的破壞進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群易位和內(nèi)腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。腸道菌群易 位,是指腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物從腸腔大量進(jìn)入腹膜淋巴結(jié)，或其他腸外器官。在肝硬化屮， 腸道菌群易位被認(rèn)為是口發(fā)性感染和循環(huán)高血流動力學(xué)的主要致病機(jī)制，是門脈高壓導(dǎo)致腹 水和肝腎綜介癥的關(guān)鍵致病因索，并導(dǎo)致肝性腦病、肝肺綜介征、腹腔感染、內(nèi)毒索血癥、膿 毒血癥等多種并發(fā)癥。有報道肝

7、硬化代償期患者內(nèi)毒素血癥發(fā)生率為23. 5%、36. 4%,失代償期 為 59. 5 %75. 9%o腸源性內(nèi)毒素血癥在肝硬化所致的hps屮起重要作用。動物實驗屮證實,人鼠肝硬化模 型中，腹腔注射小劑量內(nèi)毒索可加強(qiáng)其肺臟病理，并出現(xiàn)典型的hps的表現(xiàn)，而注射卄氨酸拮 抗內(nèi)毒素則使肺臟病理變化改善,hps不出現(xiàn)或表現(xiàn)不典型。2. toll 樣受體(toll like receptor, tlr)的作用tlr為1型跨膜受體蛋口，屬病原相關(guān)分子(pamp)受體,能識別病原相關(guān)分子，對微生物 及其組織成分的識別有明顯的選擇性。膜受體必須貝有完整的跨膜結(jié)構(gòu)才能將信號傳至細(xì)胞 內(nèi)，沒在此結(jié)構(gòu)時，需要借助其

8、它具跨膜結(jié)構(gòu)的受體。例如:cd14雖是感受炎癥信號的重要膜 受體,但由于缺乏跨膜結(jié)構(gòu)，具信號傳導(dǎo)信賴于tlr4,因此,tlr受體可能是一組信號傳遞的上 游分子，能感受生物源性及非生物源性刺激。g medzhitov r率先報道 人類tlr以來，目前已發(fā)現(xiàn)至少11個家族成員(trl1-11),其 中tlr4是人類發(fā)現(xiàn)的笫一個tlr相關(guān)蛋白，主要介導(dǎo)g-菌感染lps的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，隨后發(fā)現(xiàn)的 tlr2則主要介導(dǎo)g+菌感染的脂蛋口、脂多肽等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。tlr4表達(dá)于兒乎所有的細(xì)胞系， 其中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分布最多，而這些細(xì)胞與機(jī)體的炎癥反應(yīng)關(guān) 系十分密切。目前研究表明,tlrs信

9、號通路在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。tlrs通過多種識別 分子與其配體結(jié)合,經(jīng)多種銜接分子將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)，激活nf-kb或mapk等，從而誘導(dǎo)免 疫相關(guān)基因的表達(dá)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種tlrs識別分子以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必須的銜接分子:脂多糖結(jié) 合蛋白(lbp)、cd14和md2是識別tlr4、tlr2的重要分子,而髓分化因子88(myd88)、 mai (myd88-adapter like)、trif (tir-containing adeptor-inducing ifnp)> 白介素t 受體相關(guān)激酶(irak)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6 (traf6)等是必須的銜接分子。tlr在介導(dǎo)機(jī)體固有性

10、免疫應(yīng)答，促使機(jī)體免疫系統(tǒng)在抵御病原體入侵的早期就開始啟 動，并且在誘牛多種促炎癥細(xì)胞因子的同時，也使免疫細(xì)胞表達(dá)出多種膜表面分子，特別是使 單核巨噬細(xì)胞表達(dá)出cd80/cd86,樹突狀細(xì)胞表達(dá)b7/cd28等，以利于這些免疫細(xì)胞冇效地處 理和提呈抗原，從而介導(dǎo)對入侵病原體的獲得性免疫應(yīng)答,而成為在天然免疫應(yīng)答和獲得性免 疫應(yīng)答之間的橋梁。由于終末期肝病肝肺綜合征常伴有腸粘膜屏障功能障礙，腸道菌群易位和內(nèi)毒素血 癥,tlr在先天性免疫和獲得性免疫中的作用可能是hps形成的重要機(jī)制。3. -氧化氮(no)/內(nèi)皮素(et-1)系統(tǒng)目前的文獻(xiàn)結(jié)果認(rèn)為：血管內(nèi)皮產(chǎn)生的局部活性介質(zhì)是hps病人形成肺血管

11、擴(kuò)張的主要 原因。血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)失衡是肝硬化時血竹張力變化的重要原因，而血管壁局部活性因了產(chǎn)生或 /和活性失衡被認(rèn)為是血管內(nèi)皮調(diào)疔失衡的基礎(chǔ),并引致血管張力改變。通過大量硏究，h前認(rèn) 為一氧化氮(nitric oxide, no)和內(nèi)皮素-1 (endothel in, et-1)系統(tǒng)是肺血管擴(kuò)張密切的平衡 系統(tǒng)。(1) et-let-1是山血管內(nèi)皮分泌的，在肺內(nèi)含量高，是強(qiáng)力的肺毛細(xì)血管收縮物質(zhì)。內(nèi)皮素受體有 三種亞型:et-1. et-2及et-3受體,主要分布于肺、腎、心、肝及門靜脈。內(nèi)皮素的血管活 性作用包括血管收縮和血管舒張,存在于血管平滑肌細(xì)胞上的et-1介導(dǎo)血管收縮，而存在于 血管

12、內(nèi)皮細(xì)胞上的et-2受體被激活后使內(nèi)皮細(xì)胞釋放no導(dǎo)致血管舒張。肝硬化時，一方血門脈血液回流受阻，腸粘膜淤血水腫,腸蠕動減弱以及膽汁分泌減少等, 導(dǎo)致腸道細(xì)菌過度生長,特別是革蘭氏陰性細(xì)菌從生，內(nèi)毒素產(chǎn)生增多；另一方面，粘膜屏障功 能降低，肝細(xì)胞和枯否細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙以及門-體分流的形成致使腸道細(xì)菌易位及內(nèi)毒素入 血形成菌血癥和腸源性內(nèi)毒素血癥(1etm) o內(nèi)壽素本身乂可損傷腸粘膜上丿支細(xì)胞線粒體和溶 齣體，導(dǎo)致細(xì)胞門港由此形成ietm和腸粘膜通透性z間的惡性循環(huán)。ietm直接和/或通過枯 否細(xì)胞釋放的tnf- a 口j引起肝臟和肺臟產(chǎn)生大量的ett,加上肝臟滅活功能減退的側(cè)支循 壞開放使門

13、靜脈血直接流入體循壞，使外周血et - 1人量增加。et-1再通過某種方式介導(dǎo)no 產(chǎn)生,從而在hps的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。正常情況下,et-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞生成調(diào)節(jié)血管彈性的調(diào)節(jié)因子。但在膽總管結(jié)扎形成 的hps小鼠模型中,et-1對肺微循環(huán)的作用完全不同于正常情況下肺局部產(chǎn)牛的et-1的作 用。原因有三:首先,et-1在肝臟受損時釋放入肺循壞，對肺循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的etb受體更 有親和力;肺部通過etb受體成為清除循環(huán)中et-1的主要器官。其次，膽總管結(jié)扎后循環(huán)中的 et-1雖然4倍于正常水平，但呈梯度降低。分離的血管其內(nèi)皮木身對循環(huán)中低水平的et-1冇 擴(kuò)張效應(yīng),使組織腔內(nèi)的et-1進(jìn)入

14、血管壁。最后,最近研究顯示肺內(nèi)皮etb受體在門脈高壓, 膽汁型和非膽汁型肝硬化中山于高血流動力，和血管剪切壓升高，其表達(dá)明顯增加，使肺血管 對et-1介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用更為放感。(2) no1991年,vai lance就根據(jù)no的舒張血管效應(yīng)預(yù)言,no在肝鎖化的高動力循環(huán)狀態(tài)中 起重耍作用。這一預(yù)言得到了廣泛關(guān)注。no是rf!l2精氨酸在一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase, nos)作用下介成的，具冇擴(kuò)張血管作用和抑制缺氧性肺血管收縮作用。no合成酶 共有三種異構(gòu)體:神經(jīng)型(nnos或nos-1),誘導(dǎo)型(1nos或nos-2)和內(nèi)皮型(enos或nos-3)。 en

15、os和nnos主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元上產(chǎn)牛:小量no,作為細(xì)胞信號分子。inos則存在 于免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，由細(xì)胞內(nèi)抗原、某些腫瘤細(xì)胞、微生物產(chǎn)物如lps和細(xì) 胞因了 ifn- y誘導(dǎo)產(chǎn)生人罐noono的過渡生成會導(dǎo)致整個肺循環(huán)的廣泛擴(kuò)張，其血管擴(kuò)張的作用機(jī)理町能細(xì)胞膜上鉀 -鈣離子通道有關(guān)。而且,no可誘導(dǎo)血紅蛋白氧化酶-1的生成，導(dǎo)致一氧化碳(co)牛成，并擴(kuò) 張血管。臨床研究發(fā)現(xiàn)i1ps患者呼出氣體屮no較正常人和肝硬化不伴有低氧血癥患者高， 且與肺泡-動脈血氧分圧差(a-ad02)相關(guān);hps忠者應(yīng)用no抑制劑-亞甲藍(lán),患者的低氧血 癥可得到迅速糾正。肝移植后呼出氣體

16、中no濃度下降至正常,低氧血癥改善，.肺內(nèi)血管擴(kuò)張 和分流血管消失，進(jìn)一步說明了 no在hps中的作用。schroeder及ililario等研究發(fā)現(xiàn)iips肺紐織和肺血管inos活性增強(qiáng)，并認(rèn)為inos活 性增強(qiáng)可能在門脈高壓的形成和hps中發(fā)揮重要作用oet-1貝9通過肺內(nèi)皮etb受體激活enos, 并通過inos的表達(dá)，促使肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集，激活no介導(dǎo)的肺循環(huán)血竹擴(kuò)張。微循環(huán)的 擴(kuò)張使v/q比例失衡，引起解剖和功能上的分流，導(dǎo)致低氧血癥。(3) et-1 與 no由上可見:et-1與no的關(guān)系|分密切，對血管系統(tǒng)具冇相反的作用。1992年perrella與 同事首次提出et誘導(dǎo)產(chǎn)生的no可能是hps的直接原因。kourembabas和杜可軍等報道:no 能抑制慢性缺氧大鼠肺泡動脈et-lmrnar的表達(dá)，并減輕et-1所引起的肺血管收縮。而倪醍 z等亦發(fā)現(xiàn),hps大鼠肺