成人重癥哮喘管理：ERSATS指南解讀.

1、成人重癥哮喘管理：ERS/ATS指南解讀2014-12-29 12:53 來源：丁香園 作者：maola_527 字體大小 - | + 重癥哮喘患者是哮喘管理中最棘手的人群，最近ERS/ATS針對重癥哮喘患者發(fā)表了最新的指南。來自英國倫敦帝國大學(xué)國家心肺研究所的Kian Fan Chung教授及時為我們做了指南的解讀。相關(guān)內(nèi)容發(fā)表在2015年1月的Curr Opin Pulm Med雜志上。哮喘是一種復(fù)雜的疾病，因為其誘發(fā)因素眾多，臨床表現(xiàn)各異，并且長期預(yù)后也不盡相同。造成這一局面主要是由于診斷哮喘是依據(jù)患者反復(fù)發(fā)作喘息的病史，而缺乏一種能夠幫助確診的疾病標(biāo)志物。另一個令人困惑的地方是，通過聯(lián)

2、合使用吸入激素（ICS）和一種支氣管擴張劑（通常是長效受體激動劑， LABA），大多數(shù)患者可以有效控制疾病，可仍然有一部分患者的病情無法達(dá)到有效控制。這些病人通常被冠以“嚴(yán)重哮喘”或者“難治性哮喘”，尤其是那些在聯(lián)合使用了其他的控制藥物后，哮喘依舊無法控制的患者。按照哮喘防治全球倡議（GINA）的推薦，這些患者通常都達(dá)到第4或者第5級藥物控制的要求，病情卻依然嚴(yán)重。雖然這類患者只占整個哮喘群體的5%-10%，卻消耗了大部分的醫(yī)療費用。最近一項對歐洲10個國家的持續(xù)性哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，按照GINA定義的未控制哮喘患者花費的費用，包括藥物治療的費用，看醫(yī)生、化驗和住院的費用，以及與哮喘相關(guān)的生產(chǎn)

3、損失，達(dá)到人均2281歐元，相應(yīng)的控制良好的患者平均花費只有509歐元。很明顯，嚴(yán)重哮喘意味著患者的需求沒有得到滿足。我們不僅僅要讓患者通過有效的治療獲益，而且需要對嚴(yán)重哮喘有更一步的認(rèn)識。針對重癥哮喘的ERS/ATS專家組鑒于此，歐洲呼吸病學(xué)會（ERS）/美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ATS）成立了針對成人和兒童重癥哮喘患者的專家組，希望更新既往的定義，發(fā)現(xiàn)潛在的機制/確定重癥哮喘的表型，對其概念做綱領(lǐng)性的評述，以及提供治療的指導(dǎo)。專家組成員由經(jīng)過嚴(yán)格訓(xùn)練以及在處理哮喘（尤其是重癥哮喘）方面具有豐富經(jīng)驗的專家和科學(xué)家組成。這篇指南的目標(biāo)受眾群是呼吸疾病以及過敏領(lǐng)域的專家所面對的重癥哮喘患者，包括成人和兒

4、童患者。具體采用的方法是由專家組列出一系列重要的亟待回答的問題?；谧钚碌目尚诺南到y(tǒng)性綜述和最近的隨機對照研究，采用建議的評估、開發(fā)和評價（GRADE）的方法為每一個問題收集證據(jù)，如果無法獲得某一個系統(tǒng)性綜述，則搜索與之相關(guān)的研究。需要強調(diào)的是專家組的文獻回顧工作截止于2013年9月。這一點很重要，因為可能有新的研究在這個時間點以后發(fā)表出來，同樣具有推薦的意義，卻沒有包含在指南中。目前已經(jīng)明確的是，盡管哮喘的隨機對照研究有數(shù)百個之多，然而只有很少的一部分研究是針對重癥哮喘的，而這其中的大部分都是關(guān)于重癥哮喘的臨床試驗性治療。專家組因此達(dá)成共識，指南中的建議大部分都基于以上的數(shù)據(jù)，然而在有一些情

5、況下，還要結(jié)合現(xiàn)有的數(shù)據(jù)以及目前認(rèn)為最好的觀點或者最佳的處理。還有一點需要提醒的是，因為時間限制，并非專家組確定的所有重要問題都得到了解答。專家組所帶來的成果就是第一份重癥哮喘的國際指南。重癥哮喘的定義專家組采用實踐的方法來定義重癥哮喘?；颊呷＜议T診就診時，有可能會被判斷為“難治性”哮喘，而這些患者僅僅是被認(rèn)為難以治療而已。這一問題其實是患者是否真的是哮喘，定義難治性哮喘的第一步就是推薦患者去哮喘專家那里就診，接受評估和管理超過3個月。從而，按照ERS/ATS定義的重癥哮喘患者就只包括難治性哮喘患者，同時需治療其并發(fā)癥，比如嚴(yán)重的鼻竇炎和肥胖。定義的第二歩就是這樣一個問題，究竟是什么原因使得

6、這些患者比輕度哮喘患者病情更重。主要依據(jù)患者治療所需要的控制水平，嚴(yán)重哮喘被定義為需要大劑量吸入激素（ICS）以及其他控制藥物（和/或全身使用激素）以防止患者進展為“未控制”，或者盡管采用了這些治療，病情依然處于未控制狀態(tài)。這一定義也包括那些進行了充分的試驗性治療后，卻因為沒有效果而停藥的患者。因此，這一定義就涵蓋了根據(jù)GINA指南采用第4、5級治療策略的患者。這與創(chuàng)新藥物倡議的定義類似，卻沒有包括世界衛(wèi)生組織（WHO）所規(guī)定的未治療的重癥哮喘患者，其原因往往因為缺乏有效的藥物以及無法負(fù)擔(dān)治療費用，這在許多地方都是一個嚴(yán)重的問題。ERS/ATS專家組的目標(biāo)只是針對難治性嚴(yán)重哮喘患者，以及對現(xiàn)有

7、的治療藥物，包括激素均不敏感的患者。定義重癥哮喘的第3歩是明確患者的狀態(tài)屬于“控制”還是“未控制”。以下4個標(biāo)準(zhǔn)中的任何一個都可以用來定義未控制的哮喘：癥狀控制不佳，也就是哮喘控制問卷（ACQ）總是在1.5以上或者哮喘控制測試（ACT）在20分以下（或者根據(jù)國家哮喘教育和預(yù)防項目定義的“控制不佳”，或者使用GINA指南評估患者3個月以上仍然屬于控制不佳）；頻繁的急性發(fā)作，頻繁意味著即使在全身使用激素的情況下（3天以上），1年內(nèi)出現(xiàn)兩次或者以上的發(fā)作；嚴(yán)重的急性發(fā)作，定義為在1年內(nèi)需要一次以上的住院治療、入住ICU或者需要機械通氣支持；氣流受限，撤除短效或者長效支氣管舒張劑后，患者第一秒用力呼氣

8、流量（FEV1）小于80%預(yù)計值，同時存在FEV1/FVC（用力呼吸流量）低于正常值的下限。這里需要解釋一下為什么使用大劑量藥物可以控制的哮喘依然被定義為重癥哮喘，主要是考慮到遠(yuǎn)期的風(fēng)險，包括未來急性發(fā)作的風(fēng)險和長期維持用藥帶來的副作用。難治性哮喘患者的評估在難治性成人哮喘患者的評估中，應(yīng)該強調(diào)第一步是懷疑所謂的難治性患者是否真的患有哮喘。在這一步中應(yīng)該想到臨床上有許多相似的疾病或者因素可以表現(xiàn)為哮喘。在難治性哮喘患者的評估中，應(yīng)首先詢問患者病史、癥狀以及/或者之前檢查的結(jié)果，而不是在沒有特殊指證的情況下進行HRCT（高分辨率CT）的檢查，只有當(dāng)患者表現(xiàn)不典型時才考慮進行HRCT的檢查（有條件

9、的推薦，證據(jù)質(zhì)量很低）。不典型的表現(xiàn)的包括：痰液分泌過多，肺功能下降過快，CO彌散降低以及缺乏童年時特異性反應(yīng)的病史。肺功能檢查可以做支氣管舒張實驗和彌散功能測定，只有在個別情況下，當(dāng)患者殘存的肺功能允許時，可以進行采用乙酰甲膽堿或者運動激發(fā)的支氣管激發(fā)實驗。根據(jù)一個單中心的哮喘調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，30-50%的嚴(yán)重哮喘患者可以歸類到難治性哮喘中。其次，需要明確患者的相關(guān)情況并及時處理。所有難治性哮喘患者都應(yīng)該考慮是否存在治療依從性欠佳，以及沒有正確掌握吸入藥物的技術(shù)。發(fā)現(xiàn)患者依從性差是很困難的，對每一個患者都應(yīng)該問一問這個問題。能夠加重患者哮喘嚴(yán)重程度的共存疾病包括：特異性反應(yīng)和過敏，鼻竇炎，鼻息

10、肉，胃食道反流，肥胖、吸煙，存在焦慮或者抑郁。應(yīng)特別注意對霉菌的特異性反應(yīng)，尤其是煙曲霉菌，在加重患者哮喘程度中的作用。另外，藥物的副作用，尤其是皮質(zhì)激素，也應(yīng)該加以考慮。評估的第三歩是區(qū)分患者的不同表型。這是一個新的評估哮喘的方法，主要是基于對嚴(yán)重哮喘患者病情不均一性的認(rèn)識日漸增加，即并非所有的患者都有一樣的臨床過程，以及對目前的治療有相似的反應(yīng)。盡管對某些特定哮喘表型的定義還沒有被廣泛的接受，確定某些共同的特征依然可以幫助我們采取更有效的針對性治療和預(yù)測患者不同的自然病程。在進行有針對性的治療時，需考慮以下的特征或者表型：嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，Th2參與的過敏過程，對激素治療不敏感以及肥胖。1

11、) 使用痰嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)來指導(dǎo)嚴(yán)重哮喘患者的治療在應(yīng)用痰嗜酸細(xì)胞計數(shù)經(jīng)驗豐富的中心里，指南推薦聯(lián)合使用這一技術(shù)和臨床標(biāo)準(zhǔn)（而非僅僅根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)），來指導(dǎo)重癥哮喘患者的治療。在特定的患者中，這一調(diào)整可能獲益更大，可以避免不適當(dāng)?shù)闹委熒?，以及浪費過多的資源。這一推薦的用處是可以確定哪些嚴(yán)重的哮喘患者適用于TH2靶向治療。然而，這一條建議沒有考慮到血中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)的價值，也沒有納入最近剛剛發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)標(biāo)志物，痰骨膜蛋白，一種TH2激活的生物學(xué)標(biāo)志物。目前還不確定痰嗜酸性細(xì)胞計數(shù)作為標(biāo)記物來判斷抗IgE治療（如奧馬珠單抗）是否起效的價值，而血中嗜酸性細(xì)胞計數(shù)能夠作為一個良好的標(biāo)志物來確定哪些患

12、者會對這一治療起效。2) 使用呼出氣NO水平來指導(dǎo)嚴(yán)重哮喘患者的治療指南中提到臨床醫(yī)生很少使用呼出氣NO水平（FeNO）來指導(dǎo)成人或者兒童嚴(yán)重哮喘的治療。應(yīng)用FeNO較高的價值在于可以避免使用不必要的資源，較低的價值是應(yīng)用FeNO監(jiān)測病情變化的獲益不明確。這一條建議是基于嚴(yán)重哮喘患者數(shù)量有限的數(shù)據(jù)得來的。最近的關(guān)于IL-13抗體和抗IgE治療有效性的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO作為預(yù)測對這一治療是否起效的標(biāo)志物是合適的。重癥哮喘的治療：目前可用的藥物專家組回顧了目前可以用來治療嚴(yán)重哮喘的方案。1) 吸入和口服糖皮質(zhì)激素哮喘患者使用吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）的好處人盡皆知，包括可以提高哮喘的控制水平，改善肺

13、功能和減少急性發(fā)作，也就是減少急性發(fā)作的次數(shù)。但是，大家往往忽略了這樣的事實，即哮喘患者對ICS的反應(yīng)是變化多端的。目前已經(jīng)明確的是血中嗜酸粒細(xì)胞水平可以作為預(yù)測ICS治療反應(yīng)的標(biāo)記物，最近的研究還發(fā)現(xiàn)，在輕至中度的哮喘患者中，那些中等量ICS治療就能夠明顯改善FEV1的患者，具有氣道上皮刷檢標(biāo)本高表達(dá)Th2這一生物標(biāo)記物的特征，而那些Th2低表達(dá)的患者則對治療反應(yīng)不佳。有一些嚴(yán)重哮喘患者可能生來就對激素治療不敏感。盡管對于輕至中度的哮喘患者的藥物治療已經(jīng)有了很多的研究，但是哪些治療可以使嚴(yán)重哮喘患者獲益的數(shù)據(jù)卻很少。以激素治療為例，與病情較輕的非嚴(yán)重患者相比，嚴(yán)重哮喘患者對激素的反應(yīng)較差。成

14、人患者與激素不敏感相關(guān)的并發(fā)癥主要有：肥胖，吸煙，低VitD水平，以及非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘（低TH2水平）。成人非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘這一表型包含有一大類不同亞組的患者，輕至中度患者的數(shù)據(jù)顯示他們普遍對激素不敏感。一些免疫抑制藥物。如甲氨蝶呤、環(huán)孢素A和金制劑，都有相應(yīng)的研究以期減少激素的用量。然而，專家組推薦臨床醫(yī)生在治療成人或者兒童的嚴(yán)重哮喘患者時，不要使用甲氨蝶呤以減少激素的用量，這主要是考慮到甲氨蝶呤較有嚴(yán)重的副作用，并且獲益相對較低（表1）。診斷為嚴(yán)重哮喘的患者大約有1/3規(guī)律使用口服激素（OCS），而這其中約有一半的患者在過去的一年中需要3次以上的沖擊治療。關(guān)于開始OCS治療的最佳時機目

15、前還沒有明確。嚴(yán)重哮喘患者肌肉注射曲安奈德可以改善嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，氣流阻塞癥狀以及預(yù)防急性發(fā)作，但是相關(guān)嚴(yán)重副作用的風(fēng)險也提高了，包括骨折、白內(nèi)障、腎上腺抑制和生長發(fā)育遲緩。2) 長效激動劑(LABA)激動劑用量的增加會導(dǎo)致哮喘控制惡化，吸入激動劑和哮喘患者死亡率上升之間的關(guān)聯(lián)主要是激動劑過量使用引起的。在臨床實踐中，無論對于成人還是兒童的嚴(yán)重哮喘患者，激動劑的用量常常是大幅超過專家指南推薦的水平，要確定一個能夠“良好耐受”的用量上限是很困難的。如果要超越推薦劑量使用的話應(yīng)該謹(jǐn)慎。3) 白三烯通路調(diào)節(jié)劑對于中至重度的成人哮喘患者，在不使用LABA的情況下，使用白三烯受體拮抗劑或者合成的抑制劑

16、聯(lián)合ICS治療，顯示出對改善肺功能有一定療效。4) 長效膽堿能受體拮抗劑對中至重度的哮喘患者非對照研究顯示，噻托溴銨聯(lián)合中至大量ICS，無論使用LABA與否，都可以提高患者的肺功能和改善癥狀，并且減少嚴(yán)重急性發(fā)作的風(fēng)險。最近引入臨床的治療方法本文所評價的治療方法包括：抗IgE治療，使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，抗真菌治療的作用，以及較新穎的治療手段，支氣管熱成型術(shù)，這些方法都已經(jīng)進入臨床并可以用來治療嚴(yán)重哮喘患者。以上這些推薦是基于2013年9月前所能獲得的分析，現(xiàn)總結(jié)如下，更多相關(guān)評價可參見表1。1) 抗IgE治療一項奧馬珠單抗治療成人和兒童患者的實驗表明，嚴(yán)重過敏的哮喘患者推薦使用奧馬珠單抗可以臨床

17、獲益，然而對于那些需要更多資源治療的患者其價值較低。2) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不推薦臨床醫(yī)生使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療嚴(yán)重哮喘患者，主要是基于防止出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥，并且臨床獲益不確定，推薦的價值相對較低。3) 抗真菌藥物推薦反復(fù)急性發(fā)作并且發(fā)展到嚴(yán)重哮喘的ABPA（變態(tài)反應(yīng)性肺曲霉?。┗颊呤褂每拐婢幬镏委?，但對于不伴有ABPA的嚴(yán)重哮喘患者則不應(yīng)該使用抗真菌藥物，不考慮相關(guān)的藥物敏感性（例如：皮膚點刺試驗陽性或者檢測血清中真菌特異性IgE抗體）。4) 支氣管熱成形術(shù)使用支氣管熱塑成形術(shù)治療成人嚴(yán)重哮喘患者，只能夠在獨立的系統(tǒng)性注冊機構(gòu)經(jīng)機構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)后進行，或者用于臨床研究。這一建議主

18、要是基于避免相應(yīng)的副作用和防止醫(yī)療資源過度使用，由于目前哪些患者可以從中獲益，對于改善患者的癥狀和生活質(zhì)量方面的作用也不明確，在這一點上其價值較低。重癥哮喘的最新治療新的治療方法也許可以使嚴(yán)重哮喘患者獲益，包括：抗TH2的靶向治療：抗IL-5抗體，例如美泊利單抗；抗IL-5R抗體，例如benrazilumab；抗IL-13抗體，如lebrikuzimab；抗IL-4R抗體，如dupilumab。這些治療可能是針對嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)升高的患者，以及某些Th2標(biāo)記物（痰骨膜蛋白）高表達(dá)的患者。對于沒有TH2高表達(dá)的患者而言其作用尚不明確。非常需要找到針對非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者有效的標(biāo)記物，并且確定其治療的靶點。結(jié)論專家組給重癥哮喘下了定義，并且在治療上做了5項推薦。這不僅確實可以幫助臨床醫(yī)生評估患者，而且特別強調(diào)首診時區(qū)分嚴(yán)重哮喘患者不同表型和明確其特征的重要性，以利于對不同的