第十一章細(xì)胞免疫

1、 第十一章第十一章 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答概述概述一、概念一、概念 細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答是從初始是從初始T T細(xì)胞接受抗原細(xì)胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)刺激到分化成效應(yīng)T T細(xì)胞并將抗原清除的過(guò)細(xì)胞并將抗原清除的過(guò)程。程。 二、應(yīng)答階段二、應(yīng)答階段 抗原識(shí)別階段抗原識(shí)別階段 T T細(xì)胞活化、增殖、分化階段細(xì)胞活化、增殖、分化階段 免疫效應(yīng)階段免疫效應(yīng)階段第一節(jié)第一節(jié) T T細(xì)胞的抗原識(shí)別細(xì)胞的抗原識(shí)別 一、一、 T T細(xì)胞的抗原識(shí)別方式及特點(diǎn)細(xì)胞的抗原識(shí)別方式及特點(diǎn) （一）識(shí)別方式（一）識(shí)別方式 初始初始 T T細(xì)胞細(xì)胞TCRTCR與與APCAPC表面提表面提呈的呈的

2、MHC-MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。肽復(fù)合物結(jié)合。 （二）識(shí)別特點(diǎn)（二）識(shí)別特點(diǎn) T T細(xì)胞識(shí)別抗原具有細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHCMHC限限制性。制性。 CD4CD4+ + T T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別APCAPC遞呈的遞呈的MHC MHC II- -肽復(fù)合物；肽復(fù)合物； CD8CD8+ + T T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別APCAPC遞呈的遞呈的MHC MHC I- -肽復(fù)合物。肽復(fù)合物。 二、二、T T細(xì)胞識(shí)別的抗原的種類(lèi)細(xì)胞識(shí)別的抗原的種類(lèi) （一）內(nèi)源性抗原（一）內(nèi)源性抗原 1.特點(diǎn)特點(diǎn) （1）由）由MHC I類(lèi)分子提呈；類(lèi)分子提呈； （2）存在）存在于胞漿（于胞漿（cytosolcytosol）內(nèi)的抗原。）內(nèi)的

3、抗原。 2.來(lái)源來(lái)源 （1 1）病毒和一些細(xì)菌感染細(xì)胞后，）病毒和一些細(xì)菌感染細(xì)胞后，于胞于胞 漿內(nèi)及胞核內(nèi)合成的抗原；漿內(nèi)及胞核內(nèi)合成的抗原； （2 2）腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原。）腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原。 （二）外源性抗原（二）外源性抗原 1.1.特點(diǎn)特點(diǎn) （1 1）由）由MHC MHC II類(lèi)分子遞呈；類(lèi)分子遞呈； （2）存在于囊泡系統(tǒng)內(nèi)的抗原。）存在于囊泡系統(tǒng)內(nèi)的抗原。 2. 來(lái)源來(lái)源 （1）巨噬細(xì)胞攝取到內(nèi)體）巨噬細(xì)胞攝取到內(nèi)體(endosome)中的顆粒中的顆粒成分成分 (如細(xì)菌、細(xì)胞等如細(xì)菌、細(xì)胞等)及細(xì)菌增殖中新合成的抗原及細(xì)菌增殖中新合成的抗原 成分。成分。 （2）APC通過(guò)吞

4、噬和吞飲作用攝取內(nèi)化的細(xì)菌通過(guò)吞噬和吞飲作用攝取內(nèi)化的細(xì)菌代謝產(chǎn)物和其它可溶性蛋白質(zhì)抗原。代謝產(chǎn)物和其它可溶性蛋白質(zhì)抗原。 三、三、T T細(xì)胞識(shí)別抗原的提呈過(guò)程細(xì)胞識(shí)別抗原的提呈過(guò)程 （一）對(duì)（一）對(duì) MHC MHC I類(lèi)分子提呈抗原的識(shí)別類(lèi)分子提呈抗原的識(shí)別 內(nèi)源性抗原的提呈過(guò)程內(nèi)源性抗原的提呈過(guò)程 指胞漿內(nèi)的抗原，經(jīng)酶降解成小的肽片段，指胞漿內(nèi)的抗原，經(jīng)酶降解成小的肽片段，與與MHC MHC I類(lèi)分子結(jié)合成復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)送到細(xì)類(lèi)分子結(jié)合成復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)送到細(xì)胞膜表面，供胞膜表面，供CD8CD8+ + T T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。 （二）（二）對(duì)對(duì)MHC MHC II類(lèi)分子提呈抗原

5、的識(shí)別類(lèi)分子提呈抗原的識(shí)別 外源性抗原的提呈過(guò)程外源性抗原的提呈過(guò)程 指抗原在囊泡系統(tǒng)內(nèi)被酶降解成小肽片指抗原在囊泡系統(tǒng)內(nèi)被酶降解成小肽片段，與段，與MHC II類(lèi)分子結(jié)合，運(yùn)送到細(xì)胞表面，類(lèi)分子結(jié)合，運(yùn)送到細(xì)胞表面，供供CD4 T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。 第二節(jié)第二節(jié) T T細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化 是一個(gè)包括接受信號(hào)刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)、細(xì)胞是一個(gè)包括接受信號(hào)刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)、細(xì)胞內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)及細(xì)胞擴(kuò)增等在內(nèi)的復(fù)內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)及細(xì)胞擴(kuò)增等在內(nèi)的復(fù)雜過(guò)程。雜過(guò)程。一、一、T T細(xì)胞活化的信號(hào)刺激細(xì)胞活化的信號(hào)刺激 （一）（一）T T細(xì)胞活化的雙信號(hào)刺激細(xì)胞活化的雙信號(hào)刺激信信

6、號(hào)號(hào)T細(xì)胞細(xì)胞APC第一信號(hào)第一信號(hào)TCR和和CD4或或CD8 MHC-肽復(fù)合物肽復(fù)合物第二信號(hào)第二信號(hào)CD28B7(B7.1、B7.2)（二）（二） T T細(xì)胞活化中細(xì)胞的黏附分子及其輔助作用細(xì)胞活化中細(xì)胞的黏附分子及其輔助作用 1.1.黏附分子黏附分子 T細(xì)胞細(xì)胞 APC（1） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL（2） CD40L(活化活化) CD40(活化活化) 2.2.輔助作用輔助作用（1 1）維持抗原特異）維持抗原特異T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC的結(jié)合時(shí)間，有益于的結(jié)合時(shí)間，有益于

7、T T細(xì)細(xì) 胞活化、增殖、分化成效應(yīng)胞活化、增殖、分化成效應(yīng)T T細(xì)胞。細(xì)胞。（2 2）傳送活化信號(hào)給）傳送活化信號(hào)給T T細(xì)胞，進(jìn)一步刺激細(xì)胞，進(jìn)一步刺激T T細(xì)胞克隆增細(xì)胞克隆增 殖?；罨闹?。活化的APCAPC表達(dá)表達(dá)B7B7分子增加。分子增加。 （三）（三）T T細(xì)胞活化中細(xì)胞活化中IL-2IL-2的作用的作用 1.1.作用作用 促進(jìn)促進(jìn)T T細(xì)胞增殖，分化。細(xì)胞增殖，分化。 2.2.機(jī)制機(jī)制 T T細(xì)胞（啟動(dòng)后進(jìn)入細(xì)胞（啟動(dòng)后進(jìn)入G1G1期）期）分泌分泌IL-2IL-2，表達(dá)，表達(dá)IL-2R IL-2R 自分泌作用自分泌作用 細(xì)胞增殖周期繼續(xù)進(jìn)行，細(xì)胞增殖周期繼續(xù)進(jìn)行，促進(jìn)促進(jìn)T T

8、細(xì)胞分化。細(xì)胞分化。 3.3.特點(diǎn)特點(diǎn) CD8CD8+ +T T細(xì)胞的活化較細(xì)胞的活化較CD4CD4+ +T T細(xì)胞需要更強(qiáng)的協(xié)同細(xì)胞需要更強(qiáng)的協(xié)同刺激信號(hào)，刺激信號(hào)，IL-2 IL-2 對(duì)此起重要作用。對(duì)此起重要作用。靜止靜止T細(xì)胞細(xì)胞活化活化T細(xì)胞細(xì)胞T細(xì)胞增殖、分化細(xì)胞增殖、分化 二、二、T T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)及基因表達(dá)細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)及基因表達(dá) 信號(hào)傳導(dǎo)（信號(hào)傳導(dǎo)（signal transduction）：）： 將細(xì)將細(xì)胞膜表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)通胞膜表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)通過(guò)受體蛋白或其它跨膜分子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)至細(xì)過(guò)受體蛋白或其它跨膜分子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成

9、生物化學(xué)形式。胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學(xué)形式。 第三節(jié)第三節(jié) T T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T T細(xì)胞細(xì)胞Th1Th1細(xì)胞細(xì)胞CTLCTL細(xì)胞細(xì)胞 一、一、CTLCTL介介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 殺傷表達(dá)同殺傷表達(dá)同MHC I類(lèi)分子結(jié)合的特異性抗類(lèi)分子結(jié)合的特異性抗原的靶細(xì)胞。原的靶細(xì)胞。 （一）特異性細(xì)胞毒效應(yīng)（一）特異性細(xì)胞毒效應(yīng) 1.靶細(xì)胞特點(diǎn)靶細(xì)胞特點(diǎn) (1)(1) 病原體在感染細(xì)胞內(nèi)增殖；病原體在感染細(xì)胞內(nèi)增殖； 1 1）不被所感染的細(xì)胞破壞；）不被所感染的細(xì)胞破壞； 2 2）不能接觸細(xì)胞外的抗體。）不能接觸細(xì)

10、胞外的抗體。 (2) MHC (2) MHC I類(lèi)分子類(lèi)分子表達(dá)下降。表達(dá)下降。 2.CTL2.CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制（兩種）殺傷靶細(xì)胞機(jī)制（兩種） (1)(1)穿孔素依賴(lài)性機(jī)制：破壞細(xì)胞膜。穿孔素依賴(lài)性機(jī)制：破壞細(xì)胞膜。 1 1）CD8CD8CTLCTL特異識(shí)別特異識(shí)別MHC MHC I- -肽復(fù)合物肽復(fù)合物( (靶細(xì)胞靶細(xì)胞 表面表面) )釋放活性溶解顆粒釋放活性溶解顆粒 毒性蛋白質(zhì)（穿孔毒性蛋白質(zhì)（穿孔 素）素）形成膜孔道形成膜孔道 細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡。 2）顆粒酶顆粒酶( (顆粒酶顆粒酶B)B)進(jìn)入靶細(xì)胞進(jìn)入靶細(xì)胞( (通過(guò)膜孔通過(guò)膜孔 道道) )胱門(mén)蛋白酶胱門(mén)蛋白酶（caspases,

11、 CPP- 32）活化活化 CAD CAD活化活化 降解降解DNADNA。 注：注：CAD - caspase activatable deoxy- ribonuclease (2)(2) 穿孔素非依賴(lài)性機(jī)制穿孔素非依賴(lài)性機(jī)制 FasL(CTL)FasL(CTL)與與FasFas( (靶細(xì)胞靶細(xì)胞) )結(jié)合結(jié)合 FasFas的死亡功能區(qū)與效應(yīng)器蛋白的死亡功能區(qū)與效應(yīng)器蛋白FADDFADD結(jié)合結(jié)合caspasescaspases（caspase 8caspase 8，caspasescaspases 3 3）的）的級(jí)聯(lián)反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng) 核酸酶核酸酶 CADCAD活化活化( (去除去除I-CADI-C

12、AD的抑制的抑制) ) 降解降解DNA DNA 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 注注:I-CAD :I-CAD CAD CAD抑制蛋白，同抑制蛋白，同CADCAD結(jié)合，結(jié)合，抑制其活性。抑制其活性。 （二）分泌細(xì)胞因子的效應(yīng)（二）分泌細(xì)胞因子的效應(yīng) 1. IFN- （1）直接抑制病毒復(fù)制；直接抑制病毒復(fù)制； （2）誘導(dǎo)誘導(dǎo)MHC I類(lèi)分子表達(dá)；類(lèi)分子表達(dá)； （3）活化巨噬細(xì)胞等?；罨奘杉?xì)胞等。 2. TNF- 和和TNF- （1）協(xié)同協(xié)同IFN- 活化巨噬細(xì)胞；活化巨噬細(xì)胞； （2）與其受體與其受體TNFR-1結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞。結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞。 二、二、Th1Th1細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)細(xì)

13、胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 主要免疫效應(yīng)功能主要免疫效應(yīng)功能 活化巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞 介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng) 誘導(dǎo)活化誘導(dǎo)活化B B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體 （一）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化的作用（一）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化的作用 1.1.活化的兩個(gè)信號(hào)活化的兩個(gè)信號(hào) 2.Th1Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位 （1 1） 分泌分泌IL-3IL-3和和GM-CSF GM-CSF ：刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)胞的產(chǎn)生；胞的產(chǎn)生； （2 2） 分泌分泌TNF-TNF- 和和TNF-TNF- ：擴(kuò)張血管和：擴(kuò)張血管和改變血改變血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子管內(nèi)皮細(xì)胞

14、粘附分子( (如如ICAM-1)ICAM-1)的表達(dá)的表達(dá), ,分分泌泌MCP-1 MCP-1 吸引聚集巨噬細(xì)胞。吸引聚集巨噬細(xì)胞。IFN IFN RCD40LCD40ThTh細(xì)胞細(xì)胞活化活化 CD40 CD40分子和分子和TNFTNF受體表達(dá)增加，受體表達(dá)增加，TNF-TNF- 分泌分泌 協(xié)同協(xié)同IFN-IFN- 增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用。增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用。 B7B7分子和分子和MHC IIMHC II分子的表達(dá)增加。分子的表達(dá)增加。M M （二）導(dǎo)致炎癥反應(yīng)（二）導(dǎo)致炎癥反應(yīng) 介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)( (即即IVIV型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng)) ) 1. 1.遲發(fā)型

15、超敏反應(yīng)概念遲發(fā)型超敏反應(yīng)概念 效應(yīng)效應(yīng)T T細(xì)胞同特異性抗原作用后，引起的以單細(xì)胞同特異性抗原作用后，引起的以單 個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。 2.特點(diǎn)特點(diǎn) （1 1）參與的效應(yīng)）參與的效應(yīng)T T細(xì)胞：細(xì)胞：CD4Th1CD4Th1（主要）和（主要）和CTLCTL細(xì)細(xì)胞；胞； （2 2）以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主要的炎癥反應(yīng)；）以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主要的炎癥反應(yīng)； （3 3）發(fā)生較慢，常需）發(fā)生較慢，常需24247272小時(shí)；小時(shí)； （4 4）無(wú)抗體和補(bǔ)體參與。）無(wú)抗體和補(bǔ)體參與。 3.發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 兩個(gè)階段兩個(gè)階段 （1 1）第一階段

16、：局部抗原提呈細(xì)胞攝取、加工處）第一階段：局部抗原提呈細(xì)胞攝取、加工處理和提呈抗原給理和提呈抗原給T T細(xì)胞；細(xì)胞； （2 2）第二階段：效應(yīng)）第二階段：效應(yīng)Th1Th1細(xì)胞識(shí)別抗原，釋放多細(xì)胞識(shí)別抗原，釋放多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。種細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。作用機(jī)制作用機(jī)制發(fā)揮效應(yīng)發(fā)揮效應(yīng)TNFTNF 和和TNFTNF 毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)和血管的通透性表達(dá)和血管的通透性增加增加吞噬細(xì)胞（以巨噬吞噬細(xì)胞（以巨噬細(xì)胞為主）募集和細(xì)胞為主）募集和增加血漿滲出增加血漿滲出MCP-1MCP-1單核細(xì)胞到達(dá)抗原單核細(xì)胞到達(dá)抗原部位部位IFN-I

17、FN- 和和TNFTNF 巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞活化釋放細(xì)胞因子釋放細(xì)胞因子 加重加重炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大免炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大免疫應(yīng)答效應(yīng)；疫應(yīng)答效應(yīng)；FasLFasL與靶細(xì)胞與靶細(xì)胞FasFas結(jié)合結(jié)合誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡IL-3IL-3和和GM-GSFGM-GSF單核細(xì)胞的新生，單核細(xì)胞的新生，巨噬細(xì)胞數(shù)量增加巨噬細(xì)胞數(shù)量增加分泌的細(xì)胞因子及誘導(dǎo)炎癥作用分泌的細(xì)胞因子及誘導(dǎo)炎癥作用 5.5.臨床常見(jiàn)遲發(fā)型超敏反應(yīng)疾病臨床常見(jiàn)遲發(fā)型超敏反應(yīng)疾病 （1 1）傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)性疾病：如結(jié)）傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)性疾?。喝缃Y(jié)核、麻風(fēng)及某些原蟲(chóng)感染等。核、麻風(fēng)及某些原蟲(chóng)感染等。 結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌 侵入巨噬細(xì)胞侵入巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞活化 細(xì)菌被殺死細(xì)菌被殺死 細(xì)菌抵抗殺傷細(xì)菌抵抗殺傷 形成肉芽腫形成肉芽腫 （2 2）接觸性皮炎）接觸性皮炎 半抗原（小分子）半抗原（小分子）+ + 蛋白質(zhì)（體內(nèi)）蛋白質(zhì)（體內(nèi)）朗朗格漢斯細(xì)胞攝取、處理、遞呈格漢斯細(xì)胞攝取、處理、遞呈Th1Th1細(xì)胞細(xì)胞 炎炎癥反應(yīng)。癥反應(yīng)。 （三）輔助（三）輔助B B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體 CD4CD4Th1Th1細(xì)胞細(xì)胞 IFN-IFN- 和和IL-2I