多囊卵巢綜合癥ppt課件

1、多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展1;.2前言nPCOS是一種由于內(nèi)分泌紊亂所導(dǎo)致的生育年齡婦女中以雄性激素合成增多、排卵異常為特點(diǎn)的臨床疾病n1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名為Stein-Leventhal綜合征n至此，多囊卵巢和多毛、閉經(jīng)相關(guān)聯(lián)n多年來生殖功能異常一直被認(rèn)為是PCOS的重要臨床特征和主要病理基礎(chǔ)n以往發(fā)病機(jī)理的研究主要集中在性腺軸和卵巢局部3Prevalence of PCOS in Various Populations of Women0153045607590Reproductive-age (4% to 12%) Primary generalized

2、 epilepsyCarbamazepine-treated epilepsyUntreated epilepsyValproate-treated epilepsyIdiopathic generalized epilepsyUnilateral temporolimbic epilepsyWith amenorrhea*With oligomenorrhea*Prevalence of PCOS, %*Franks s. N Engl J Med. 1995;333:853-861. Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315. Duncan

3、S. Epilepsia. 2001;42(suppl 3):60-65. Dunaif A, et al. Annu Rev Med. 2001;52:401-419. 4前言n多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)常見于育齡期婦女, 發(fā)生率約為5 10%nPCOS不僅和高雄激素血癥有關(guān)，而且胰島素抵抗、高胰島素血癥也是PCOS的主要特征n 50%的PCOS患者肥胖，60%的PCOS患者存在胰島素抵抗n發(fā)病率無種族差異性, 但在PCOS的臨床表現(xiàn)以及肥胖,胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病頻率上有顯著的種族異質(zhì)性5前言n有關(guān)對PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn),日本婦

4、女肥胖和多毛的發(fā)生率低于美國和意大利婦女，相應(yīng)地高雄激素血癥和胰島素抵抗的頻率也低nPCOS可以增加女性不孕, 2型糖尿病, 血脂異常, 心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性, 在40歲的子宮內(nèi)膜癌患者中, 1925%合并PCOSn與對照組相比，PCOS患者中卵巢上皮癌增加2.5倍。這種相關(guān)性在未使用口服避孕藥婦女中更顯著n目前認(rèn)為PCOS是神經(jīng), 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)和卵巢局部調(diào)控失衡而出現(xiàn)的疾病6PCOS的臨床表現(xiàn)n臨床表現(xiàn)多樣化，典型的表現(xiàn)為:n卵巢多囊性改變, n高雄激素血癥和黃體生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)比值增高，n不同程度的月經(jīng)異常（稀發(fā)、量少、閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血）、不排卵、

5、不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、多毛、痤瘡、禿頂、肥胖等.7Frequency of Signs and SymptomsHirsuitism 60-90%Oligomenorrhea 50-90%Infertility 55-75%Polycystic ovaries on US 50-75%Obesity 40-60%Amenorrhea 25-50%Acne 25%Dysfunctional uterine bleeding 30%Normal menstrual pattern 22%Virilization 0-28% Southern Medical Journal; Feb 2001; vol

6、 94, no 28PCOS的臨床表現(xiàn) 多毛癥及痤瘡n皮膚毛囊皮脂腺單位(PSU)的發(fā)育依賴于雄激素雄激素n雄激素刺激性毛區(qū)（乳暈周、腹中線、唇周、腮 部、軀體及四肢）出現(xiàn)終期毛囊，產(chǎn)生終期毛，其特點(diǎn)為毛長而黑硬。與體表毫毛過多有別，后者細(xì)、軟、無色而短n雄激素刺激皮脂腺囊產(chǎn)生痤瘡，反復(fù)出現(xiàn)或?yàn)槌掷m(xù)性，PSU的成熟發(fā)育既與雄激素水平有關(guān)，又決定于PSU雄激素受體對雄激素的敏感性9PCOS的臨床表現(xiàn)n多毛的評價(jià)相對帶有主觀性n只有極少數(shù)的醫(yī)生在臨床工作中使用標(biāo)準(zhǔn)化的評分體系n在內(nèi)分泌功能得以評價(jià)以前多毛已經(jīng)得到治療n在東亞地區(qū)高雄激素血癥婦女或青春期女性，多毛的發(fā)生頻率相對較少10PCOS的臨床

7、表現(xiàn)月經(jīng)失調(diào) PCOS患者可呈閉經(jīng)、少經(jīng)、經(jīng)期不規(guī)則且無排卵的周期，呈嚴(yán)重月經(jīng)失調(diào)現(xiàn)象。 肥胖婦女在體重減輕后月經(jīng)可恢復(fù)正常。偶有排卵或黃體功能不足，雖有妊娠可能，但容易發(fā)生流產(chǎn)。 肥胖及黑棘皮征 圍青春期PCOS多伴有肥胖, 始自學(xué)齡期, 青春期加重。 黑棘皮以分布于頸、腋、腹股溝部位為顯著，早期呈淡棕色毛絨樣感覺，是局部皮膚角質(zhì)化及色素沉著之故11PCOS的實(shí)驗(yàn)室檢查n血雄激素水平升高包括脫氫表雄酮(DHEA)、脫氫表雄酮硫化物(DHEA-S) 、雄烯二酮(4-A)或T 單憑一次性血T化驗(yàn)正常不能排除高雄激素血癥 1.血循環(huán)中性激素結(jié)合球蛋白SHBG如降低,即使總血T不升高, 游離T比例增

8、多,仍可導(dǎo)致雄性化 2.T有時(shí)呈周期性分泌 PCOS雄激素水平升高并非源自腎上腺,而主要來自卵巢4-A和/或T的合成增多,腎上腺DHEA常無上升12PCOS的實(shí)驗(yàn)室檢查n血LH水平升高 常伴血LH及LH/FSH比值升高(可23:1) 經(jīng)促黃體素釋放激素(LHRH)激發(fā)后LH應(yīng)答增強(qiáng)n高胰島素血癥和胰島素抵抗n多囊卵巢 PCOS患者B超顯示卵巢容積增大(1.5 3 倍),卵巢基質(zhì)增厚, 至少有810個(gè)卵泡直徑在28mm,于包囊下呈串珠狀排列13病理n雙側(cè)卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡n早期卵泡呈多囊性變化n中期囊性卵泡出現(xiàn)硬化n晚期卵巢中囊性卵泡萎縮，間質(zhì)纖維化，卵巢縮小變硬n子宮內(nèi)膜

9、表現(xiàn)多樣化，增生期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增生過長、或?yàn)橄倭鰻钌踔羶?nèi)膜癌1415PCOS的診斷滿足下列三條中的兩條方可診斷：排卵異常（不規(guī)律排卵或無排卵）高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥每側(cè)增大的卵巢各含有個(gè)囊狀卵泡（每側(cè)卵巢各有直徑在2-9mm，數(shù)量在12個(gè)以上的囊狀卵泡，和/或卵巢容量大于10ml） 同時(shí)排除下列疾患諸如:先天性腎上腺增生, 高泌乳素血癥或柯興綜合征及卵巢/腎上腺分泌雄激素腫瘤 16PCOS的診斷n月經(jīng)周期規(guī)則的婦女可于卵泡期早期（經(jīng)期3-5天）行B超檢查。n閉經(jīng)和/或月經(jīng)稀少的婦女可以在其他時(shí)間或黃體酮誘導(dǎo)撤藥性出血后的3-5天行B超檢查n卵巢容量的計(jì)算= (0.5xlengt

10、h xwidthxthickness) 17PCOS的診斷n目前認(rèn)為月經(jīng)周期規(guī)則，伴有高雄性激素血癥和/或具有多囊卵巢的婦女也可能是此綜合征的一個(gè)部分。 n也有一部分多囊卵巢綜合征的患者可以存在多囊卵巢，但臨床沒有雄性激素過度分泌的證據(jù)，而有排卵異常。n卵巢功能正常和無高雄激素血癥的多囊卵巢不應(yīng)考慮的診斷。 18PCO occur in about 17% to 22% of the general female populationFew women with PCO have fully developed PCOSAs many as 25% of women with a radiog

11、raphic finding of PCO have no endocrine or menstrual irregularitiesAn isolated finding of PCO may be a normal variation and does not necessarily imply altered fertilityErnst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:(suppl 4):42-55.Genton P, et al. Epilepsia. 2001;42:295-304.多囊卵巢多囊卵巢19PCOS的家系分析和核型分析n由于臨

12、床表現(xiàn)的異質(zhì)性以及目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此判斷此征的遺傳方式非常困難（一般為常染色體顯性遺傳）n可能是一種多基因病，環(huán)境因素也參與其中n女性以多囊卵巢(PCO),男性PCOS以早禿為表型,其一級女性親屬受累率為51%n大部分PCOS為46XX,也有45XO嵌合型20PCOS的候選基因n與高雄激素相關(guān)基因n膽固醇側(cè)鏈裂解酶（CYP11）基因 PCOS的主要遺傳易感位點(diǎn)之一，CYP11基因微衛(wèi)星多態(tài)性與PCOS的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，女性PCOS216等位基因比PCOS216基因型（至少1個(gè)拷貝）血清T水平更高n17羥化酶和17、20裂解酶（CYP17）基因 n芳香化酶（CYP19）基因 21PCOS

13、的候選基因nGenes involved in secretion and action of insulin insulin receptor insulin gene VNTR insulin receptor substrate1 insulin-like growth factor-1 insulin-like growth factor-1 receptor insulin-like growth factor binding protein1+3 PPAR22胰島素基因卵巢組織上存在胰島素受體，胰島素刺激顆粒細(xì)胞分泌孕酮使黃素化并誘導(dǎo)LH受體合成，同時(shí)改變腎上腺細(xì)胞對ACTH的敏感

14、性。胰島素基因5端有呈雙峰分布的可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)（VNTR）小衛(wèi)星，23PCOS的候選基因nOther genes Androgen receptor leptin leptin receptor Activin receptor FSH receptor LH -subunit/LH receptor, Follistatin 24Theories of PCOS DevelopmentPCOS may be caused by interactions betweenGenetic factors (eg, autosomal dominant transmission)Endocrine

15、 factors (eg, increased LH/FSH ratio, increased insulin and androgen concentrations)Metabolic factors (eg, increased insulin resistance, decreased SHBG)Neurologic factors (eg, epileptic discharges)Environmental factors (eg, anabolic steroids) Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315.Duncan S. Ep

16、ilepsia. 2001; 42(suppl 3):60-65.Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 4):42-55.25PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制 n下丘腦垂體功能障礙 PCOS患者LH值高，F(xiàn)SH值正?；蚱停蔐H/FSH比值大于2-3，LH對合成的促黃體生成激素釋放激素（LHRH）的反應(yīng)增加，因而導(dǎo)致卵巢合成甾體激素的異常，造成慢性無排卵。 LH水平升高可能與少兒時(shí)期腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)生成弱雄激素過多，經(jīng)外周組織芳香化酶轉(zhuǎn)化成過多的雌激素(雌酮E1)持續(xù)干擾下丘腦垂體功能，引起LH與卵巢雄激素分泌過多。 26PCOS的病因

17、和發(fā)病機(jī)制n卵巢局部自分泌旁分泌調(diào)控機(jī)制異常 有學(xué)者認(rèn)為PCOS患者卵泡內(nèi)存在某些物質(zhì)，如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子及抑制素等，抑制了顆粒細(xì)胞對FSH的敏感性，提高了自身FSH閾值，阻礙了優(yōu)勢卵泡的選擇和進(jìn)一步發(fā)育。27PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制n腎上腺皮質(zhì)功能異常 因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)P450C17酶的復(fù)合物調(diào)節(jié)失常，部分PCOS患者腎上腺分泌雄激素升高。n遺傳因素 有研究者認(rèn)為PCOS是遺傳性疾病，可能是伴性顯性遺傳。n高泌乳素 PCOS中有20-30%患者伴有高泌乳素血癥。研究者認(rèn)為PRL能刺激腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素。28胰島素抵抗與胰島素抵抗與PCOSPCOS29PCOS的胰島素抵抗nIR及

18、高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達(dá)30%以上nPCOS的肥胖患者占50%75%，使PCOS患者的糖耐量低減總發(fā)生率達(dá)20%40%30PCOS患者IR的臨床特點(diǎn)(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇IR(2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但I(xiàn)R卻是共同特點(diǎn)(3)患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。 月經(jīng)稀發(fā)及無排卵患者IR嚴(yán)重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者； 肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者31PCOS的胰島素抵抗n(4)青春期患者常先表現(xiàn)為

19、IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過多及無排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時(shí)間上存在先后次序。 近20年來，大量研究證實(shí)PCOS的IR為中等程度IR，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的效能下降35%40%32IR的發(fā)生機(jī)制nPCOS患者IR機(jī)理十分復(fù)雜，可能涉及胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖合成、運(yùn)輸、利用、貯存及降解等代謝過程的多個(gè)器官，如胰腺、肝臟、肌肉及脂肪等。n目前認(rèn)為PCOSIR的主要原因是胰島素受體后信號傳導(dǎo)障礙 33胰島細(xì)胞功能失調(diào)n主要表現(xiàn)在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量后胰島素反應(yīng)濃度均明顯高于相應(yīng)的對照組。n在與NGT伴胰島素抵抗的婦女比較靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，急性胰島素分泌反應(yīng)(AIRg

20、)明顯低于相應(yīng)正常婦女， 即PCOS患者糖耐量后的高胰島素血癥水平并未達(dá)到外周胰島素抵抗引起代償性增加的應(yīng)有高度，其細(xì)胞產(chǎn)生胰島素反應(yīng)也遲鈍。34肝臟IRn表現(xiàn)為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與PCOS患者是否肥胖有關(guān)，不肥胖患者無此異常。nHGP增加可加快機(jī)體IR狀態(tài)下對血糖調(diào)節(jié)的失代償，導(dǎo)致高血糖發(fā)生及2型糖尿病。n肝臟對胰島素代謝清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰島素血癥機(jī)理之一35外周組織IRn主要與肌肉、 脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異常，使胰島素信號傳遞途徑缺陷有關(guān)。n磷酰胺酸分析發(fā)現(xiàn)，約50%PCOS患者皮膚的脂肪細(xì)胞上胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用增加，而胰島素介導(dǎo)

21、的受體進(jìn)一步磷酸化作用減弱。前者與受體上絲氨酸殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關(guān)，而后者與受體上胰島素介導(dǎo)的酪氨酸殘基的可磷酸化數(shù)量減少有關(guān)。3637外周組織IRn實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳遞的終止信息。 約30%PCOS的IR患者胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用及胰島素介導(dǎo)受體的進(jìn)一步磷酸化作用均正常，這些患者的IR可能與隨后的信號傳遞缺陷有關(guān) nPCOS患者脂肪細(xì)胞膜上GLUT4數(shù)量下降， 這是一種原發(fā)因素，還是繼發(fā)于受體后信號傳遞障礙尚不清楚 38外周組織IRn胰島素受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周組織IR的主要特征 n胰島素與IGF1的受體有同

22、源性,高濃度的胰島素可占有IGF1受體,作用于卵泡膜細(xì)胞,產(chǎn)生IGF1相應(yīng)的效應(yīng),促進(jìn)雄烯二酮和睪酮合成n垂體鄰進(jìn)部位有胰島素受體,或者同時(shí)存在的高IGF-1血癥可促進(jìn)LH刺激的卵泡膜細(xì)胞增生,導(dǎo)致雄激素過多和卵泡過早閉鎖39雄激素作用 n雄激素對IR影響主要表現(xiàn)在肝臟對胰島素清除及外周組織降解有抑制作用，還表現(xiàn)在人為使用雄激素使胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取下降1/3，藥物及手術(shù)治療PCOS的雄激素過多，可改善高胰島素血癥及IR。n有關(guān)PCOS的IR與雄激素過多之間的關(guān)系尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關(guān)系。不過，雄激素誘導(dǎo)的IR較為輕微 40IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響 n(一)高胰島素

23、血癥引起雄激素過多 n1. 直接作用：指高胰島素血癥通過胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞，引起功能性雄激素過多。這可能是卵泡膜內(nèi)多糖肌醇介導(dǎo)的細(xì)胞色素P450C17酶活性增加，加速細(xì)胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17羥孕酮及17羥孕酮進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮的過程，細(xì)胞色素P450 C17活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用有關(guān)。n高胰島素血癥對正常卵巢雄激素合成并無上述類似作用，這表明PCOS卵巢內(nèi)細(xì)胞色素P450C17酶失調(diào)是PCOS患者固有缺陷。 41IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響n2.間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌，間接參與卵巢雄激素過多的形成。nPCOS患者垂體

24、功能失調(diào)的重要特征，是黃體生成素(LH)脈沖水平升高。而對于脈沖頻率的變化尚無一致認(rèn)識。n臨床上促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)垂體LH釋放后，高胰島素血癥仍然存在，但可治療卵巢的雄激素過多，這表明LH對于PCOS患者胰島素介導(dǎo)卵巢雄激素過多仍起決定性作用。 42IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響n3.生物利用度升高：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，導(dǎo)致游離性激素水平升高，使機(jī)體對性激素的生物利用度升高。n目前認(rèn)為，外周血中SHBG的水平高低是反映人體高胰島素血癥及IR程度的生化標(biāo)志43IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響n4.腎上腺因素：n約50% PC

25、OS患者的硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)濃度升高，提示腎上腺也與PCOS的雄激素過多有關(guān)。PCOS患者DHEA-S升高機(jī)理是：n(1)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)其雄激素合成細(xì)胞色素P450C17活性，如同該酶在卵巢組織內(nèi)，在高胰島素血癥作用下升高44IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響n(2)GnRH-a治療PCOS的卵巢雄激素過多，DHEA-S也下降；由女變男的換性手術(shù)患者接受雄激素治療后，DHEA-S水平升高；反之，由男變女的換性手術(shù)患者接受雌激素治療后，DHEA-S水平下降。這提示，卵巢雄激素過多可誘導(dǎo)腎上腺雄激素過多，即卵巢-腎上腺相互作用。n總之，PCOS的雄激素過多主要是胰島素協(xié)同LH作用于

26、卵巢內(nèi)卵泡膜細(xì)胞的結(jié)果。 45高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系 n卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特征。n正常人卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集、選擇、優(yōu)勢化及排卵等一系列生理過程。nPCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、卵泡選擇及優(yōu)勢化受阻、卵泡發(fā)育停滯及無排卵發(fā)生。 46高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系n卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞功能的影響有關(guān) n(1)PCOS患者無排卵的機(jī)理不在于垂體或卵巢本身，而主要與卵巢內(nèi)相應(yīng)單個(gè)卵泡對促性腺激素的敏感性過高有關(guān)。 (2)異常發(fā)育的卵泡命運(yùn)似在其竇前的非促性腺激素敏感階段即已注定。 (3)促性腺激素敏感性

27、過高的卵泡，可能使顆粒細(xì)胞合成過多雌二醇(E2)47高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系n因卵泡期垂體促卵泡激素（FSH）分泌處于E2嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)節(jié)之中，而LH則不如此。n過多的E2使FSH水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵泡發(fā)育，即異常卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢卵泡選擇受阻。 48高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系nPCOS患者體外培養(yǎng)卵巢組織的研究表明：n(1)單個(gè)顆粒細(xì)胞的E2合成量大于正常相應(yīng)細(xì)胞，其中無排卵患者FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞E2合成量是正常細(xì)胞的610倍；n(2)顆粒細(xì)胞經(jīng)胰島素培養(yǎng)后，其LH誘導(dǎo)其性激素合成的反應(yīng)性大大增強(qiáng)；n(3)體外培養(yǎng)卵泡經(jīng)胰島素處理后顆粒細(xì)胞獲得LH反應(yīng)性的時(shí)

28、相明顯提前，即相對于正常相應(yīng)階段卵泡，PCOS的卵泡已是“老齡卵泡”49高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系n如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成：n(1)青春期婦女IR及高胰島素血癥形成后，卵巢呈多囊性改變是一種常見超聲征象；n(2)胰島素可協(xié)同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無排卵及多囊性卵巢動(dòng)物模型；n(3)卵巢呈多濾泡性改變的婦女也有高胰島素血癥，并與卵巢體積增大呈正相關(guān)。nPCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰島素協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細(xì)胞的結(jié)果。從功能角度，高胰島素血癥對PCOS的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用。50IR對PCOS患者代謝異常的影響 n(1)高胰島素血癥及糖耐量低減 n患者

29、的耐糖量低減發(fā)生率為一般生育期婦女的4倍，肥胖加劇了患者的糖代謝異常。nPCOS患者高胰島素血癥是IR狀態(tài)下機(jī)體對血糖調(diào)節(jié)的代償階段，而肥胖使該階段縮短，使PCOS患者的糖尿病發(fā)生率升高達(dá)正常人群的7倍，其發(fā)病時(shí)間也提前近30年 51IR對PCOS患者代謝異常的影響(2).血脂異常 n主要表現(xiàn)為外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。n載脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有異常。n肥胖使血脂異常更加明顯。52IR對PCOS患者代謝異常的影響(3).心血管系統(tǒng)異常n1.收縮壓升高，主要見于肥胖患者，與高胰島素血癥水平呈正相關(guān)；n2.動(dòng)脈管壁的粥樣斑塊形成，與高胰島素血癥直接

30、有關(guān)；n3.血纖溶酶原激活抑制因子-1濃度升高，此為冠心病(CHD)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；n4.主動(dòng)脈瓣區(qū)血流速度下降。53IR對PCOS患者代謝異常的影響nPCOS患者以上心血管系統(tǒng)改變與正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變類似n從循環(huán)角度而言，生育年齡的PCOS患者已提前衰老。正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變與雌激素缺乏有關(guān)。長期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的糖尿病及高血壓病發(fā)生率有升高，但CHD發(fā)生率未上升，這與PCOS患者過多雌激素的保護(hù)作用有關(guān)nIR狀態(tài)下，PCOS患者表現(xiàn)的上述代謝異常，實(shí)際反映了胰島素調(diào)節(jié)機(jī)體血糖、蛋白質(zhì)及脂肪功能由代償逐漸變成失代償?shù)倪^程 54PCOS患者IR的治療 nP

31、COS的近期治療目的是治療代謝綜合征、改善生殖功能；n遠(yuǎn)期目的是防治代謝并發(fā)癥，治療手段是改善IR、降低代償性高胰島素血癥。 55PCOS患者IR的治療n1.節(jié)食、運(yùn)動(dòng)及減肥 這是治療PCOS患者IR的基本措施 患者體重下降7%15%，即可改善IR并使糖耐量低減好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng)，甚至有30患者排卵受孕。部分節(jié)食困難的患者可考慮食欲抑制劑。56PCOS患者IR的治療n二甲雙胍的作用機(jī)理：n抑制小腸吸收葡萄糖降低HGP合成n增加肌肉等外周組織對胰島素敏感性n增加外周組織對葡萄糖非氧化代謝（包括糖原儲存以及轉(zhuǎn)化為乳酸和TG），抑制脂肪細(xì)胞釋放FFAn增加小鼠脂肪細(xì)胞GLUT4的表達(dá)和活性

32、n對胰腺B細(xì)胞分泌胰島素?zé)o直接影響 57Metformin, PCOS, OvulationNestler, et al. 1998nFirst R, P-C trial of metformin in PCOSn61obese PCO randomized to met or placebon35 days, add CC 50 mg x 5 daysnFirst month - 40 % vs 4 % ovulatednOverall-89 % vs 12 % ovulated58PCOS ManagementnMetformin increases the ovulatory rate

33、and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, et al. Fertil Steril 200159Metformin and Ovulatory Rates56 obese PCOS women refractory to CCMetformin 1,700 mg day or placebo x 2 m

34、oAdd CC 100 mg x 5 d second monthMet + CC ovulation rate 77.7 %Placebo + CC ovulation rate 14.3 %Pregnancy rate 14 % vs 0 % Kocak et al, Fertil Steril 77:200260Percent changes after 8 weeks on Metformin therapyMetabolism, vol 43, no 5; 199461PCOS患者IR的治療n噻唑烷二酮類藥物(TZD)n高濃度的胰島素和IGF1共同刺激卵泡細(xì)胞和顆粒細(xì)胞,促進(jìn)其增生和合成雄激素,TZD類藥物通過直接作用于卵巢或間接作用于垂體的胰島素受體,使LH的分泌下降,雄激素的合成也減少62PCOS患者IR的治療降低空腹胰島素濃度及糖耐量后的胰島反應(yīng)濃